专利名称：一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，本发明还涉及到该中药组 合物的制备方法。
背景技术：
心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、脑梗塞是人类疾病和死亡的主要原因，也 是导致发病率、致残率和死亡率最高的疾病。每12秒钟就有一人因中风或心梗 而倒下。随着人民生活水平的提高，不合理膳食，缺乏运动，吸烟、肥胖及超重 等行为将导致心脑血管疾病的危险更高。
丹参具有活血补淤，安神宁心作用。其主要成分为丹参酮和丹酚酸，临床单 用或配伍对冠心病等防治具有良好的功能调节改善心脑缺血作用。现代药理研究 表明丹参有抗心肌缺血、抗心肌损伤、改善冠脉供血，降低心肌耗氧量均有明显 作用。
人参是一种补元气的良药，主要含人参皂苷，中医用于治疗和挽救危重病人， 现代药理研究表明人参可增进细胞代谢，增强人体免疫功能。
川芎主要用于活血行气、祛风止痛。主要含川芎嗪、藁本内酯及丁基苯酞等 成分。现代药理研究表明川芎具有强心作用，能扩张动脉血管，改善心肌缺血情 况，对中枢神经有镇静作用，并有明显的镇痛作用。
冰片又名龙脑，其主要成分也是龙脑，具有明显镇静、镇痛及抗炎作用。中 医认为冰片主入心经，为开窍要药。
发明内容
本发明的目的是提供一种疗效确切，使用便捷的治疗心脑血管疾病的中药组 合物。
本发明的另一目的是提供上述心脑血管疾病的中药组合物的制备方法。 本发明提供的治疗心脑血管疾病的中药组合物是以丹参、人参、川芎、冰片
为主要原料制备而成的，所述主要原料的重量百分数含量为丹参40.0%~70.0%，
人参9.0%~20.0%，川考20.0%~36.0%，冰片1.0%~4.0%。
5组成本发明的中药组合物的主要原料的优选重量百分数含量为丹参 45.0%~65.0%，人参11.0% 19.0%，川芎22.5%~33.0%,冰片1.5%~3.0%。
组成本发明的中药组合物的主要原料的更优选重量百分数含量为丹参 50.0%~60.0%，人参12.0% 17.0%，川芎26.5%~30.5%，冰片1.5%~2.5%。
本发明提供的治疗心脑血管疾病的中药组合物，可通过下述方法制备获得
方法一取川芎药材，粉碎，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油或用C02超临界萃取 挥发油，得川芎挥发油，备用；提取挥发油后的川芎和丹参、人参加水煮提1 3 次，提取液中加入乙醇，使乙醇重量浓度为50%~卯％，静置，离心或滤过，上 清液或滤液浓缩得提取物，备用；取上述提取物、川芎挥发油和冰片，混合均匀， 即得；
或将上述川芎挥发油用饱和的羟丙基-e环糊精溶液进行包合，再将上述提
取物、川芎挥发油包合物与冰片混匀，即得；
或将上述川芎挥发油和冰片分别用饱和的羟丙基-e环糊精溶液进行包合，
再将两包合物与川芎、人参、丹参的提取物混匀，即得。
方法二取丹参、川芎药材，粉碎，用水蒸汽蒸馏或用C02超临界萃取，
得挥发油，备用；提取挥发油后的丹参、川芎和人参加水煮提1~3次，提取液中 加入乙醇，使乙醇重量浓度为50%~90%，静置，离心或滤过，上清液或滤液浓 縮得提取物，备用；取上述提取物、挥发油和冰片一起混匀，即得；
或将上述挥发油用饱和的羟丙基-e环糊精溶液进行包合，再与上述提取物、
冰片一起混匀，即得；
或将上述挥发油与冰片分别用羟丙基-P环糊精溶液进行包合，再将上述提 取物、挥发油包合物和冰片包合物一起混匀，即得。
方法三取丹参、川芎药材，粉碎，用水蒸汽蒸馏或用002超临界萃取， 得丹参、川芎挥发油，备用；提取挥发油后的丹参、川芎加水煮提1 3次，上清 液加入乙醇，使乙醇重量浓度为50%~卯％，静置，离心或滤过，上清液或滤液 浓縮得丹参、川芎提取物，备用；人参粉碎后加入乙醇回流提取，回流液过大孔 树脂，回收乙醇，得人参提取物，将人参提取物与上述丹参、川芎挥发油，丹参、 川芎提取物及冰片混匀，即得；
或将上述丹参、川芎挥发油用饱和的羟丙基-e环糊精溶液进行包合，然后将包合物与人参提取物，丹参、川芎提取物及冰片混匀，即得；
或将上述丹参、川芎挥发油和冰片分别用饱和的羟丙基-e环糊精溶液进行
包合，将丹参、川芎包合物，冰片包合物，人参提取物及丹参、川芎提取物混匀， 即得。
方法四取丹参、川芎药材，粉碎，用C02超临界萃取，得丹参、川芎提 取物，备用；取人参用乙醇回流提取，得提取物，过大孔树脂，回收乙醇，得人 参提取物，备用；将丹参、川芎提取物，人参提取物与冰片混匀，即得；
或将冰片用饱和的羟丙基-e环糊精溶液进行包合后与丹参、川芎提取物及
人参提取物混匀，即得。
方法五取川芎、丹参、人参，加水提取1~3次，上清液中加入乙醇，使乙 醇重量浓度为50~90%，静置，离心或滤过，取上清液或滤液浓缩得提取物，静 置，将提取物与冰片混匀，即得；
或将冰片用饱和的羟丙基-P环糊精溶液进行包合，包合物与上述提取物混 匀，即得。
上述方法一、二、三、四中的C02超临界萃取压力为10 35/mpa,温度为 30~55°C。
上述方法四中C02超临界萃取时夹带剂为乙醇，乙醇重量浓度为5%~95%。 上述中药组合物作为药物活性成分，加入药物可接受的载体后，可以制成任 意可药用的制剂，这些剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、注射 剂、栓剂、滴丸剂、贴剂、缓控释制剂等，其优选的制剂为滴丸剂、软胶囊剂和 注射剂。
本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性加入适合的药物可接受的载 体，这些可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生 素C、 EDTA二钠、碳酸氢钠、碳酸氢钙、硫酸钙、氯化钠、乳酸钠、木糖醇、 麦芽糖、果糖、右旋糖苷、硫酸亚铁、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硅衍生物、纤 维素及其衍生物，羧甲基淀粉钠、明胶、琼脂、聚乙烯吡咯垸酮、甘油、石蜡、 吐温-80、聚乙二醇、可压性淀粉、表面活性剂、环糊精及衍生物、滑石粉、硬 脂酸镁等中的一种或几种。
下面通过药理实验说明本发明药物的有益效果。一、对心肌缺血的保护作用
本发明药物川粤、丹参的挥发油羟丙基-环糊精包合物、冰片的羟丙基-环 糊精包合物及丹参、人参、川芎的提取物，混合均匀加水溶解而成。
阳性对照药硝酸异山梨酯。
经心电筛选合格的健康Wistar大鼠50只雌雄各半，体重180 220 g，随 机分为5组对照组(Control)、阳性药((灌服硝酸异山梨酯5 mg/kg)组及八味沉香 散大、小剂量给药组(灌服本发明药物分别为400mg/kg,100mg/kg)连续给药7 d, 1 次/d。除正常组大鼠外,其余组均于第5\6\7天灌服给药后30 min，自舌下静脉注射 Nh (以生理盐水稀释)l U ，kg ,于10 s内注射完毕，描记20min内的心电图变 化。测量给予Nh30s内ST段及T波变化。
卯只W istar大鼠随机分为6组，即假手术组(Sham)，心肌梗死对照组 (Model),阳性药(灌服硝酸异山梨酯5 mg/kg)组及本发明药物大、小剂量给药组 (灌服本发明药物分别为400mg/kg,100mg/kg)连续给药7 d, 1次/d。除正常组大鼠 外，其余组均于第567天灌服给药后30 min，大鼠测定正常心电图后，按文献方法 制作急性心肌梗死模型。在乙醚麻醉下，将大鼠仰位固定于手术台上，自左侧 3 4肋间开胸暴露心脏，于肺动脉圆锥及左心房间找出冠脉左前降支，用0 号线立即结扎，将心脏送回胸腔，并挤出胸腔内血液和气体，迅速关闭胸腔，整 个开胸时间不超过30 s。假手术组只置手术线而不结扎。各组动物于手术后即刻、 11 、 23h腹腔注射给药各1次，并分别测定术后6、 12、 24h心电图(ECG)。
结果表明本发明药物对Nh诱发急性心肌缺血大鼠心电图有明显改善作用。 对照组舌下静脉注射Nh后，可见大鼠心电图ST段及T波均明显抬高，表明 Nh能诱发大鼠心电图急性心肌缺血性改变。本发明药物100mg/kg,400mg/kg组 对Nh诱发的急性心肌缺血性大鼠心电图有明显的改善作用，提示其可缓解冠状 动脉痉挛所致的急性心肌缺血(P〈0.05),作用强度与硝酸异山梨酯组无明显差
异(PX).05),见表1。
在急性心肌梗死6、 12、 24 h时，分别观察大鼠肢体导联及胸导联V!心电 图变化，结果与假手术组比较，心肌梗死对照组各导联心电图T波及ST段均明 显抬高(PO.Ol， P< 0.001),提示大鼠急性心肌梗死时伴有明显的缺血性心电图变 化。本发明药物对急性心肌梗死6、 12、 24h大鼠心电图T波及ST段抬高均
8有明显改善作用(P<0. 05)。本发明药物组的起效时间及作用强度与硝酸异山梨 酯组比较均无明显差异(PX).05),见表2。
表l本发明药物对Nb诱发急性心肌缺血大鼠心电图的影响(n=10， x±S)
组 另U 剂量 ST段(V/mV) T波(V/mV)
对照组 ^ 0.19±0.05 0.26 ±0.07
硝酸异山梨酯组 5mg/kg 0.08±0.04** 0.14±0.05**
本发明药物 20g/L 0.12±0.03** 0.20±0.06*
40g/L 0,10±0.04** 0.14±0.03**
注与对照组比较，*P<0.05， **P<0.01
表2急性心肌缺血大鼠的心电图ST段改变(5±x， mV)
冠状动脉结扎后(h) ""
组别 剂量
_0 6_12_24
对照组 隱 0.24±0.09 0.25±0.09** 0.25±0.09*** 0.25±0.07***
硝酸异山梨酯组 5mg/kg 0.25±0.10 0.26±0.08** 0.26±0.07*** 0.26±0.05***
本发明药物 20g/L0.25±0.100.27±0.11*0.28±0.10** 0.27±0.08**
40g/L 0.24±0.100.26±0.10** 0.28±0.12** 0.26±0.09**
注与模型组比较，*P<0.05， **P<0.01， ***P<0.001，
二、对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用
本发明药物川芎、丹参挥发油羟丙基-环糊精包合物、冰片的羟丙基-e环
糊精溶液的包合物和川芎、丹参、人参提取物，混匀后加注射用水制成的注射液。 (100mg/ml)。
阳性对照药丹红注射液(1000ml含丹参750g，红花250g即lg/ml)。 采用栓线法制备大鼠脑缺血再灌注损伤模型，取Sprague-Dawley大鼠40只， 分4组，每组10只。4组分别为假手术组，生理盐水组，本发明药物组，阳性 对照药组。剂量为本发明药物200mg/kg，阳性药物18g/kg。
试验方法将大鼠用10%水合氯醛3ml/kg腹腔注射麻醉，颈正中切口，分 离、结扎右侧总动脉近心端，颈外动脉及其分支动脉。分离右侧颈内动脉，沿颈 内动脉向下分离翼鄂动脉，根部结扎该分枝。在颈外动脉近端备线路、颈内动脉 远端及颈总动脉放置动脉夹，颈总动脉分叉处靠颈外动脉侧切口，插入4-O尼龙
9线，其深度为17-20mm，栓线进入颈内动脉，入颅至大脑前动脉，阻断大脑中动
脉所有血流来源。撤掉动脉夹，扎紧备线，外留lcm长线头，缝合皮肤。缺血后
1小时后尾静脉静注给药或尾静脉静注给生理盐水。继续缺血1小时后再灌注，
勿需再次麻醉和切开皮肤，轻轻提拉所留线头至有阻力时提示尼龙线头端已至颈
外动脉切口处，血流再通。假手术组除不插线外，其余歩骤同上。存活鼠再灌注
24h后，断头取鼠大脑，切下厚约2mm冠状脑片，立刻置于2%TTC溶液中，37°C
孵育30分钟。梗塞区呈现白色，非梗塞区呈现红色。测出脑片总体积及梗塞区
体积，并计算梗塞区占整个脑组织的百分比(％)。假手术组脑组织无梗塞，生
理盐水组缺血侧脑组织有梗塞现象，梗塞区占整个脑组织的百分比为
30. 5±4.40%，本发明药物组和阳性对照药物注射液组均可显著缩小缺血侧脑组
织梗塞体积，与生理盐水组相比有非常显著差异(P 〈0.01)，分别降低了39.3%，
57.5%70.3%及59.7%。实验结果见表3。
表3药物对大鼠脑缺血再灌注的脑梗塞体积的影响(；士SD)
Sj 动物数(n) 梗塞体积占整个脑组织百分比^
假手术组 10 0
生理盐水组 10 30.5±4.40%
药物注射液18g生药/kg 10 30.5±4.40%
注与生理盐水组(模型组)比较，**P 〈0.01 结果表明本发明药物对大鼠脑缺血再灌注损伤引起的脑梗塞有显著保护作用。
具体实施例方式
以下实施例仅用于阐述本发明，而本发明的保护范围并非仅仅局限于以下实 施例。所述技术领域的普通技术人员依据以上本发明公开的内容和各参数所取范 围，均可实现本发明的目的。 实施例1
丹参319g、人参89.9g、川芎156.6g、冰片14.5g。
取川芎药材，粉碎，用二氧化碳超临界萃取挥发油，萃取压力18npa，温度
36°c，挥发油再用饱和的羟丙基-e环糊精溶液进行包合，得川芎挥发油包合物，备用。川芎残渣与人参、丹参用水加热提取2次，加水量分别为药材量的10倍， 8倍，每次2小时，合并提取液，提取液浓縮至比重1.08，再加入95°/。乙醇使提 取液乙醇浓度达到75%，静置24小时，离心，上清液浓缩至比重1.15，得提取
物，备用。
取川芎挥发油包合物，药材提取物和冰片，加入300g淀粉和300g蔗糖粉， 加1%羟丙甲基、纤维素溶液， 一步制粒机制粒，干燥，加入羟丙甲基，纤维素 钠5g，硬脂酸10g，混匀，压片，即得。 实施例2
丹参300g、人参70g、川芎160g、冰片20g。
取丹参、川芎药材粉碎，用二氧化碳超临界萃取，萃取压力25叩a,温度40
°c，萃取8小时，萃取得到的挥发油用饱和的羟丙基-e环糊精溶液进行包合，
得挥发油包合物，备用。萃取后的药渣和人参一起加水煎煮2次，加水量分别为 药材量的8倍、6倍、每次2小时，合并煎液，煎液浓縮至比重1.08，再加入95% 乙醇，使提取液乙醇浓度达到70%，静置24小时，离心，上清液浓縮至相对密 度的提取物浸膏，备用。
取丹参、川芎挥发油包合物，提取物浸膏和冰片，与100gPEG-4000, 150g PEG-6000,混合均匀，熔融，滴入液体石蜡中，选丸，除液体石蜡，即得。 实施例3
丹参313.5g、人参74.1g、川芎171g、冰片11.4g。
取丹参、川芎药材粉碎，用二氧化碳超临界萃取，萃取压力30npa，温度38 'C，萃取6小时，萃取得到的挥发油用饱和的羟丙基-P环糊精溶液进行包合， 得挥发油包合物，备用。
超临界萃取后的药渣加水蒸煮2次，加水量分别为药材量的10倍、8倍， 每次2小时。取提取液，提取液浓縮至药材量的2倍，再加入95%乙醇使乙醇浓 缩达到60%，静置24小时，离心，上清液浓缩至相对密度1.20，得川芎、丹参 提取物备用。
取人参粉碎加6倍量7(W乙醇回流，乙醇用量为8倍药材量。回流液过大孔 树脂后，回收乙醇，相对密度为1.20，得人参提取物。
取丹参、川芎挥发油包合物，川芎、丹参提取物，人参提取物与冰片混匀，加PEG-600 100g熔出，制成药液备用。
制软板，将干明胶100g溶于水中，加入甘油200g，加热制成软板，将上述 药液置入两块软板之间，用自动旋转扎囊机轧成胶囊，在液体石蜡中冷却，用乙 醇洗去石蜡即得。 实施例4
丹参320g，人参80g，川芎140g，冰片20g。
取丹参、川芎药材粉碎，用二氯化碳超临界萃取，用乙醇做夹带剂。萃取压 力20mpa,温度40。C，乙醇浓度为20%,萃取8小时，得提取物，备用。
人参粉碎用75%乙醇回流，乙醇量为6倍药材量，回流，滤过大孔树脂，回
收乙醇，得人参提取物。冰片用羟丙基-e环糊精包合。将丹参、川芎萃取物与
人参提取物、冰片包合物混匀，加甘露醇600g，注射用水适量，加热溶解后， 调PH至6.5-7.0g，继续加水至5000ml，搅拌，冷至室温。无菌滤过，滤液灌装 于西林瓶中，冷冻干燥，即得。 实施例5
丹参320g,人参70g，川芎160g，冰片20g。
取丹参、人参、川芎药材粉碎，加水煎煮2次，加水量为药材量8倍-6倍， 合并上清液，浓縮至相对密度1.10，浸膏加95%乙醇，使乙醇浓度为65%，静 置24小时，离心，取滤液浓縮，干燥粉碎，备用。
将上述提取物干粉与冰片混匀，加淀粉300g，乳糖200g，用3%糊精溶液制 成软材，过18目筛制成颗粒，500-60(TC干燥，时间30分钟。加入滑石粉20g， 装入胶囊，即得。
权利要求
1、一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于它是以丹参、人参、川芎、冰片为主要原料制备而成的，所述主要原料的重量百分数含量为丹参40.0％～70.0％，人参9.0％～20.0％，川芎20.0％～36.0％，冰片1.0％～4.0％。
2、 根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于-所述主要原料的重量百分数含量为丹参45.0%~65.0%，人参11.0%~19.0%，川芎 22.5%~33.0%，冰片1.5%~3.0%。
3、 根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于 所述主要原料的重量百分数含量为丹参50.0%~60.0%，人参12.0%~17.0%，川芎 26.5%~30.5%，冰片1.5%~2.5%。
4、 一种权利要求l所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物的制备方法，其 特征在于取川芎药材，粉碎，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油或用C02超临界萃取挥发 油，得川芎挥发油，备用；提取挥发油后的川芎和丹参、人参加水煮提1 3次， 提取液中加入乙醇，使乙醇重量浓度为50%~90%，静置，离心或滤过，上清液 或滤液浓縮得提取物，备用；取上述提取物、川芎挥发油和冰片，混合均匀，即 得；或将上述川芎挥发油用饱和的羟丙基-e环糊精溶液进行包合，再将上述提 取物、川芎挥发油包合物与冰片混匀，即得；或将上述川芎挥发油和冰片分别用饱和的羟丙基-e环糊精溶液进行包合，再将两包合物与川芎、人参、丹参的提取物混匀，即得。
5、 一种权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物制备方法，其特 征在于取丹参、川芎药材，粉碎，用水蒸汽蒸馏或用C02超临界萃取，得挥发油， 备用；提取挥发油后的丹参、川芎和人参加水煮提1 3次，提取液中加入乙醇， 使乙醇重量浓度为50%~90%，静置，离心或滤过，上清液或滤液浓縮得提取物， 备用；取上述提取物、挥发油和冰片一起混匀，即得；或将上述挥发油用饱和的羟丙基-P环糊精溶液进行包合，再与上述提取物、 冰片一起混匀，即得；或将上述挥发油与冰片分别用羟丙基-e环糊精溶液进行包合，再将上述提取物、挥发油包合物和冰片包合物一起混匀，即得。
6、 一种权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物制备方法，其特 征在于取丹参、川芎药材，粉碎，用水蒸汽蒸馏或用C02超临界萃取，得丹参、 川芎挥发油，备用；提取挥发油后的丹参、川穹加水煮提1 3次，上清液加入乙 醇，使乙醇重量浓度为50%~90%，静置，离心或滤过，上清液或滤液浓縮得丹 参、川芎提取物，备用；人参粉碎后加入乙醇回流提取，回流液过大孔树脂，回 收乙醇，得人参提取物，将人参提取物与上述丹参、川芎挥发油，丹参、川芎提 取物及冰片混匀，即得；或将上述丹参、川芎挥发油用饱和的羟丙基-e环糊精溶液进行包合，然后将包合物与人参提取物，丹参、川弯提取物及冰片混匀，即得；或将上述丹参、川芎挥发油和冰片分别用饱和的羟丙基-P环糊精溶液进行 包合，将丹参、川芎包合物，冰片包合物，人参提取物及丹参、川芎提取物混匀， 即得。
7、 一种权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物制备方法，其特 征在于取丹参、川芎药材，粉碎，用C02超临界萃取，得丹参、川萼提取物，备 用；取人参用乙醇回流提取，得提取物，过大孔树脂，回收乙醇，得人参提取物， 备用；将丹参、川芎提取物，人参提取物与冰片混匀，即得；或将冰片用饱和的羟丙基-e环糊精溶液进行包合后与丹参、川芎提取物及人参提取物混匀，即得。
8、 一种权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物制备方法，其特 征在于取川芎、丹参、人参，加水提取1~3次，上清液中加入乙醇，使乙醇重量浓 度为50 90%，静置，离心或滤过，取上清液或滤液浓缩得提取物，静置，将提 取物与冰片混匀，即得；或将冰片用饱和的羟丙基-0环糊精溶液进行包合，包合物与上述提取物混 匀，即得。
9、 根据权利要求4、 5、 6或7所述的治疗心脑血管的中药组合物的制备方法，其特征在于所述C02超临界萃取的压力为10~35/mpa，温度为30 55'C。
10、根据权利要求7所述的治疗心脑血管的中药组合物的制备方法，其特征 在于所述C02超临界萃取时夹带剂为乙醇，其重量浓度为5~95%。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，它是以丹参、人参、川芎、冰片为主要原料制备而成的，各主要原料的重量百分数含量为丹参40.0％～70.0％，人参9.0％～20.0％，川芎20.0％～36.0％，冰片1.0％～4.0％。本发明还公开了该中药组合物的制备方法。经药理实验证明，本发明的中药组合物对心脑血管疾病具有显著疗效。
文档编号A61K36/185GK101628032SQ20091004192
公开日2010年1月20日 申请日期2009年8月18日 优先权日2009年8月18日
发明者张恩德, 聪 陈, 黄景华 申请人:广东八加一医药有限公司