专利名称：：一种白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于生物药物领域，具体地说，涉及一种白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液的制备方法。
背景技术：
：白藜芦醇(化学名为疾三酚)是含有芪类结构的非黄酮多酚类化合物，是植物在受到应激时自身合成的一种抗毒素。白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，可降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，保持血液畅通，可预防癌症的发生及发展，具有抗动脉粥样硬化和冠心病，缺血性心脏病，高血脂的防治作用。抑制肿瘤的作用还具有雌激素样作用，可用于治疗乳腺癌等疾病，因此白藜芦醇在医药、食品工业上的应用越来越广，市场价值极高。由于白藜芦醇属于水不溶、脂不溶的难溶化合物，导致体内生物利用度非常低，从而降低其药效，限制其广泛应用。磷脂复合物(Phytosome)是药物和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的化合物或络合物。磷脂复合物作为一种新型的药物制剂，能显著地改善药物的脂溶性，增强药物吸收，提高药物生物利用度，减少药物不良反应等。磷脂复合物虽然能改善药物的脂溶性，但是其在水分散效果不佳，尤其是浓度高时形成混悬液。美国专利US2004116386A1公开了一种白藜芦醇磷脂复合物及制备方法，中国专利CN101095664公开了一种白藜芦醇类化合物的磷脂复合物及其制备方法和应用，这两专利所报道的白藜芦醇复合物虽然改变了白藜芦醇的脂溶性，使白藜芦醇由难溶物转变为亲脂性物质，但是由于其水分散性质比较差，而且其水分散液白藜卢醇容易结晶沉淀出来，大大限制了白藜芦醇磷脂复合物制剂的开发与应用，例如，注射剂、口服液或皮肤护理喷剂等剂型。
发明内容本发明的一个目的是提供一种稳定性好、水溶性高的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液。本发明的另一个目的是提供一种白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液的制备方法。本发明还一个目的是所述白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液在制备化妆品、药品及保健品中的应用。本发明所采用的技术方案为-一种白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液，包括1重量份的白藜芦醇、230重量份的磷脂及30490重量份的多元醇水溶液，所述多元醇水溶液的质量百分比浓度'为3099%;.所述白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液能够与水以任意比互溶，并且白藜芦醇磷脂复合物的粒径小于200nm。优选地，所述白藜芦醇为顺式白藜芦醇或反式白藜芦醇；所述磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂；所述多元醇为丙三醇、丙二醇、1,3-丁二醇或聚乙二醇200800。优选地，所述白藜芦醇磷脂复合物的粒径小于等于lOOrnn。更优选地，小于等于50nm。所述磷脂优选为525重量份，更优选为1020重量份。优选地，所述多元醇水溶液为50-400重量份；所述多元醇水溶液的质量百分比浓度为5099%。前述白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液的制备方法，包括如下步骤1)将l重量份的白藜芦醇、230重量份的磷脂及0.55重量份的低沸点溶剂在2060'C搅拌溶解均匀至透明油状液体，所述低沸点溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇或乙醚；2)将步骤l)所得到的透明状油状液体在2050'C减压蒸馏去除低沸点溶剂，形成白藜芦醇磷脂复合物；3)将步骤2)所得到的白藜芦醇磷脂复合物在206(TC条件下搅拌，同时加入30490重量份的多元醇水溶液，形成白藜芦醇磷脂复合物粗分散液；4)将步骤3)所得到的白藜戸醇磷脂复合物粗分散液在2001500bar压力条件下通过高压均质机或微射流均质机循环均质210次，得到白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液。优选地，所述均质压力为5001500bar;所述循环均质为3~8次。所述白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液在制备化妆品、药品及保健品中的应用。本发明所提供的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液具有以下优点-①.产品外观呈透明、粘稠状液体，具有显著的耐热寒稳定性；②.产品具有很好的水溶性，可以与水任意比例稀释，且无白藜芦醇结晶析出；(D..白藜芦醇磷脂复合物的粒径小于200mn，优化条件下粒径小于50mn，能够显著提高了白藜戶醇的生物利用率。具体实施例方式本发明提供的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液，包括1重量份的白藜芦醇、230重量份的磷脂及30490重量份的多元醇水溶液，所述多元醇水溶液的质量百分比浓度为3099%;所述白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液能够与水以任意比互溶，并且白藜芦醇磷脂复合物的粒径小于200nm。优选地，所述白藜芦醇为顺式白藜产醇或反式白藜卢醇；所述磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂；所述多元醇为丙三醇、丙二醇、1，3-丁二醇或聚乙二醇200800。优选地，所述白藜产醇磷脂复合物的粒径小于等于lOOrnn。更优选地，小于等于50nm。所述磷脂优选为525重量份，更优选为1020重量份。优选地，所述多元醇水溶液为50-400重量份；所述多元醇水溶液的质量百分比浓度为5099%。本发明提供的一种制备前述白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液的方法，该包括如下步骤1)将1重量份的白藜芦醇、230重量份的磷脂及0.55重量份的低沸点溶剂在206(TC搅拌溶解均匀至透明油状液体，所述低沸点溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇或乙醚；2)将步骤l)所得到的透明状油状液体在205(TC减压蒸馏去除低沸点溶剂，形成白藜芦醇磷脂复合物；3)将步骤2)所得到的白藜戸醇磷脂复合物在206(TC条件下搅拌，同时加入30490重量份的多元醇水溶液，形成白藜芦醇磷脂复合物粗分散液；4)将步骤3)所得到的白藜芦醇磷脂复合物粗分散液在2001500bar压力条件下通过高压均质机或微射流均质机循环均质210次，得到白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液。下面将通过实施例对本发明进行详细描述，但是，下列实施例仅用于说明本发明而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。实施例1称取lg白藜戸醇(南京替斯艾么中药研究所)、2g大豆卵磷脂(CargillTexturizingSolutionsDeutschlandGm跳Co.KG)及0.5g无7jC乙醇放入烧杯中，在60'C条件下搅拌溶解2h，将所得到的白藜芦醇溶液在40'C条件下减压蒸馏4h去除乙醇，形成白藜芦醇磷脂复合物；然后将该白藜芦醇磷脂复合物在20'C条件下搅拌加入至30g甘油水溶液(质量百分比浓度为60%)中，形成白藜芦醇磷脂复合物粗乳液；最后将该白藜芦醇磷脂复合物粗乳液在压力500bar压力条件下通过高压均质机(NiroSoaviS.p.A.)循环均质5次，得到白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液。实施例2称取lg白藜芦醇、30g大豆卵磷脂及5g乙醚放入烧杯中，在3(TC条件下搅拌溶解2h，并将所得到的白藜芦醇溶液在20'C条件下减压蒸馏4h去除乙醚，形成白藜芦醇磷脂复合物；然后将该白藜芦醇磷脂复合物在35'C条件下搅拌加入至490g甘油水溶液(质量百分比浓度为99%)中，形成白藜芦醇磷脂复合物粗乳液；最后将该白藜芦醇磷脂复合物粗乳液在压力1500bar压力条件下通过高压均质机循环均质2次，得到白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液。实施例3称取lg白藜芦醇、15g蛋黄卵磷脂(CargillTexturizingSolutionsDeutschlandGmb服Co.KG)及2.5g乙醇乙酯放入烧杯中，在25'C条件下搅拌溶解2h，并将所得到的白藜芦醇溶液在45'C条件下减压蒸馏5h去除乙酸乙酯，形成白藜芦醇磷脂复合物；然后将该白藜芦醇磷脂复合物在6(TC条件下搅拌加入至200g丙二醇水溶液(质量百分比浓度为30%)中，形成白藜芦醇磷脂复合物粗乳液；最后将该白藜芦醇磷脂复合物粗乳液在压力1000bar压力条件下通过高压均质机循环均质5次，得到白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液。实施例4称取lg白藜芦醇、5g脑磷脂及0.5g丙酮放入烧杯中，在5(TC条件下搅拌溶解2h，并将所得到的白藜芦醇溶液在4(TC条件下减压蒸馏4h去除丙酮，形成白藜芦醇磷脂复合物；然后将该白藜芦醇磷脂复合物在50'C条件下搅拌加入至50g丙二醇水溶液(质量百分比浓度为60%)中，形成白藜芦醇磷脂复合物粗乳液；最后将该白藜芦醇磷脂复合物粗乳液在压力500bar压力条件下通过高压均质机循环均质5次，得到白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液。实施例5称取lg白藜芦醇、10g鞘磷脂及lg无水甲醇放入烧杯中，在35'C条件下搅拌溶解2h，并将所得到的白藜芦醇溶液在4(TC条件下减压蒸馏4h去除甲醇，形成白藜芦醇磷脂复合物；然后将该白藜芦醇磷脂复合物在45'C条件下搅拌加入至100g1,3-丁二醇水溶液(质量百分比浓度为80%)中，形成白藜芦醇磷脂复合物粗乳液；最后将该白藜芦醇磷脂复合物粗乳液在压力800bar压力条件下通过高压均质机循环均质5次，得到白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液。实施例6称取lg白藜芦醇、25g大豆卵磷脂及1.5g无水乙醇放入烧杯中，在25'C条件下搅拌溶解2h，并将所得到的白藜芦醇溶液在35'C条件下减压蒸馏5h去除乙醇，形成白藜卢醇磷脂复合物；然后将该白藜芦醇磷脂复合物在4(TC条件下搅拌加入至400gPEG200水溶液(质量百分比浓度为40%)中，形成白藜芦醇磷脂复合物粗乳液；最后将该白藜芦醇磷脂复合物粗乳液在压力800bar压力条件下通过高压均质机循环均质4次，得到白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液。实施例7称取lg白藜芦醇、8g心磷脂及2g无水乙醇放入烧杯中，在40'C条件下搅拌溶解2h，并将所得到的白藜芦醇溶液在40。C条件下减压蒸馏4h去除乙醇，形成白藜芦醇磷脂复合物；然后将该白藜芦醇磷脂复合物在35'C条件下搅拌加入至100gPEG400水溶液(质量百分比浓度为50%)中，形成白藜芦醇磷脂复合物粗乳液；最后将该白藜芦醇磷脂复合物粗乳液在压力1000bar压力条件下通过高压均质机循环均质3次，得到白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液。实施例8称取lg白藜芦醇、20g肌醇磷脂及L5g无水乙醇放入烧杯中，在5(TC条件下搅拌溶解2h，并将所得到的白藜芦醇溶液在40'C条件下减压蒸馏4h去除乙醇，形成白藜芦醇磷脂复合物；然后将该白藜芦醇磷脂复合物在45'C条件下搅拌加入至180gPEG800水溶液(质量百分比浓度为30%)中，形成白藜芦醇磷脂复合物粗乳液；最后将该白藜芦醇磷脂复合物粗乳液在压力1200bar压力条件下通过微射流均质机(美国MFIC公司)循环均质6次，得到白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液。实施例9分别取实施例广8所制备的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液5ml，用去离子水稀释5倍、10倍、50倍、100倍，然后在室温条件下将白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液稀释液分别在离心机上4000rpm转速下离心30min,最后判断白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液水稀释液有无有肉眼可见的沉淀物，其结果如表1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例10用激光粒度仪(Zetasize3000，马尔文公司)测得实施例广8制得的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液中的白藜芦醇磷脂复合物的粒径(即未冻融情况下的粒径)，结果如表2所示。另外，分别取实施例广8所制备的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液样品10ml于玻璃试管中并密封；然后将纳米乳液样品置于-20'C条件下恒温24h后，再置于4(TC条件下恒温24h，如此反复循环冻融3次；最后分别取未冻融与冻融后的纳米乳液0.5ml，水稀释50倍，用激光粒度仪(Zetasize3000，马尔文公司)测试其粒径，结果如表2所示。表2白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液冻融前后粒径变化情况<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本发明不受上述具体文字描述的限制，本发明可在权利要求书所概括的范围内做各种改变。这些改变均在本发明的范围之内。权利要求1.一种白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液，其特征在于该复合物纳米乳液含有下列组分白藜芦醇1重量份磷脂2~30重量份多元醇水溶液30~490重量份，所述多元醇水溶液的质量百分比浓度为30～99％；所述白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液能够与水以任意比互溶，并且白藜芦醇磷脂复合物的粒径小于200nm。2.如权利要求l所述的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液，其特征在于所述白藜芦醇为顺式白藜芦醇或反式白藜芦醇；所述磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂；所述多元醇为丙三醇、丙二醇、1，3-丁二醇或聚乙二醇200800。3.如权利要求l所述的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液，其特征在于所述白藜芦醇磷脂复合物的粒径小于等于100nm。4.如权利要求3所述的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液，其特征在于所述白藜戸醇磷脂复合物的粒径小于等于50nm。5.如权利要求l所述的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液，其特征在于所述磷脂为5~25重量份。6.如权利要求5所述的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液，其特征在于所述磷脂为1(T20重量份。7.如权利要求l所述的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液，其特征在于所述多元醇水溶液为50-400重量份；所述多元醇水溶液的质量百分比浓度为5099%。8.—种如权利要求l所述的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤1)将l重量份的白藜芦醇、230重量份的磷脂及0.5~5重量份的低沸点溶剂在206(TC搅拌溶解均匀至透明油状液体，所述低沸点溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇或乙醚；2)将步骤1)所得到的透明状油状液体在2(T50'C减压蒸馏，去除低沸点溶剂，形成白藜卢醇磷脂复合物；3)将步骤2)所得到的白藜芦醇磷脂复合物在2060'C条件下搅拌，同时加入30490重量份的多元醇水溶液，形成白藜芦醇磷脂复合物粗分散液；4)将步骤3)所得到的白藜芦醇磷脂复合物粗分散液在20(Tl500bar压力条件下通过高压均质机或微射流均质机循环均质次数210次，得到白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液。9.如权利要求8所述的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液的制备方法，其特征在于所述均质压力为50(Tl500bar;所述循环均质次数为3~8次。10.—种如权利要求1所述的白藜卢醇磷脂复合物纳米乳液在制备化妆品、药品及保健品中的应用。全文摘要一种白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液及其制备方法与应用。所述白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液包括1重量份的白藜芦醇、2~30重量份的磷脂及30~490重量份的多元醇水溶液。首先制备白藜芦醇磷脂复合物，然后将该白藜芦醇复合物分散于质量浓度为30~99％多元醇水溶液中，再通过高压均质机或微射流均质机均质形成白藜芦醇磷脂复合物的粒径小于200nm的白藜芦醇磷脂复合物纳米乳液，该纳米乳液具有与水任意比例互溶，稳定性高、生物利用度高等优点，可广泛应用于食品、保健品及药品领域。文档编号A61K47/48GK101579291SQ20091008427公开日2009年11月18日申请日期2009年5月20日优先权日2009年5月20日发明者周华锋,段明星申请人:清华大学;江苏隆力奇生物科技股份有限公司