专利名称：经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片及制备方法，依据 由电刺激信号刺激硬脑膜下方视皮层会使患者产生光幻视的原理设计微电极芯 片，属于生物医学工程学与微芯片系统的交叉领域。
背景技术：
世界卫生组织报告显示，世界范围内有超过1.6亿人视力受到不同程度的损 害，其中，大约4500万人患盲症。临床资料表明，视网膜变性疾病，如视网膜 色素变性(Rtinitis Pigmentosa, RP )、年龄相关性黄斑病变(Age-Related macular Degeneration, AMD)等，是致盲的主要疾病。人们尝试手术、药物等多种方法 帮助患者恢复视力，但目前各种方法的效果均不理想。根据临床资料显示在 视盲患者的病例中，尽管黄斑部感受器近乎完全丧失，4旦黄斑部内核层和节细 胞层的生存率仍比较高，分别达到80%和30%，通过植入^L网膜假体，可以恢 复部分视觉。到了 20世纪90年代末期，研究视网膜假体，让假体产生与外界 图像信息相对应的电刺激信号，刺激并激活视觉系统，^^而^f吏失明或濒临失明 的患者重新获得部分有用^L力成为新兴的研究方向。
视觉假体的研究，根据假体植入的部位及刺激的方式，大致可以分为视 皮层植入假体、视神经植入假体、视网膜上植入假体和一见网膜下植入假体。视 网膜上植入假体需要解决能源供应问题，并且该方案4又能》务复黄斑部内核层和 节细胞层细胞活性较高的视盲患者人群；视网膜下植入假体的体积较大，假体 多采用硅基等硬性材料构造，埋植手术复杂，对患者生理组织伤害大；视皮层
修复视盲程度更深的患者，基本上适用于视网膜变性疾病和视神经病变而致盲的人群，但是手术的风险较大。
目前，美国在这一领域占据领先地位，南加州大学、北卡罗来纳州立大学、
马里兰州的Wilmer眼科研究所等机构取得了较好的研究进展，FDA已批准的多 个临床试验项目，已经开始应用于视盲患者，在临床研究中取得了初步成效。 此外，日本、德国、瑞士等国在相关领域也取得了一定的研究成果。相对于我 国庞大的致盲人群，我国的人工视网膜的研究起步较晚。目前，在国家自然科 学基金、863计划及各地科委项目的支持下，有复旦大学、中国科学院/上海微 系统所、上海交通大学、北京大学、上海理工大学、首都医科大学、军医进修 学院、西安交通大学和重庆大学等单位进行了相关领域的研究工作，并在各自 领域取得了 一些研究进展。
目前，视觉假体研究热点集中在电极阵列的形状、材料方面。在电极形状 的选择上，有圆柱形、圆锥形、长方形、梯形结构等多种电极处于实验或研究 之中。形状对于视网膜修复类电极阵列的影响正在讨论之中。在材料的选择上， 包括基底和电极材料的选择。在基底的选择上，已有研究人员就Si02、 Si3N4、 TiN、铱、硅树脂、硅、硅树脂、聚酰亚胺，BCB和聚对二曱苯等材料作为视网 膜刺激器的基底材料进行了大量的研究论证试验。聚酰亚胺、聚对二曱苯等材 料具备柔性、生物相容性佳等，但机械强度不够，Si02、 Si等材料的硬度过高， 可能造成生理组织的损伤。同时，考虑到生物相容性和长期稳定性，惰性金属 材料如金(Au)或铂(Pt)等多被研究人员选作刺激电极材料。Jong-Mo Seo等 人使用金作为微电极材料，在他们所进行的短期移植实验中(12个星期)，未见 不良反应，但它们在长期性实验中表现出被腐蚀的缺点；氮化钛(TiN)具有抗 腐蚀、稳定性好、与神经细胞能紧密接触、与神经組织有较好的生物相容性且 能储存较多电容量等优点，也是微刺激电极材料的一种选择，但是对神经细胞 存活力有明显影响；铱与氧化铱(IrOx)在实验中的良好表现，使它成为微刺激 电极材料的良好选择。总之，目前，视网膜修复类电极阵列材料的选择还需要 更多的试验加以聪T"i正。同时，用于视网膜修复的微电极的研制上目前多采用专用MEMS制造工艺、 在基底材料上生成微电极阵列的途径。其特点是保证多种材料的柔性加工，但 价格较为昂贵。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术的不足和视觉修复技术的发展 需要，在总结现有的视网膜假体不足的基础上，提出了一种经硬脑膜刺激视皮 层的柔性微电极芯片，制备的柔性微电极阵列芯片具备柔软、透明、耐高温消 毒、具备良好生物相融性、性能稳定等特点，该芯片植入部位为硬脑膜外，通 过微电极阵列上的微电极传递电刺激信号，透过硬脑膜，传导到下方的视皮层， 刺激此区域神经细胞，从而让患者产生光幻视，"看见"物体。
本发明的目的之一是提供一种经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片，所 述芯片包括柔性聚合物基底、由微电极组合而成的微电极阵列和由焊点组合而 成的焊点阵列，所述微电极阵列设置在柔性聚合物基底上，所述微电极的引脚 与焊点通过金属引线进行一一对应连^^妄；
进一步，所述微电极阵列为多边规则形阵列，所述微电极阵列由mxn个圆 柱状微电极构成(m—微电极阵列的规则边数目，n—微电极阵列上各边的微电 极分布数目)，所述微电极的直径取值范围为50~200 |Lim，高度取值范围为 35~140 (xm,微电极间间距取值范围为200-300 ^rni;所述微电极的中部设置有 通孔，所述通孔的直径取值范围为30 100prn;
进一步，所述焊点阵列包括m个子焊点阵列，所述子焊点阵列包括n个焊 点，所述焊点上设置有焊孔，所迷焊点的直径取值范围为500 nm~2000pm，焊 点间间距
进一步，所述每组微电极中，微电极的长度依照线性分布规律进行设置， 在微电极阵列的作用区域内产生强弱等级不同的电场；
进一步，所述柔性聚合物基底为聚酰亚胺基底、聚二甲基硅氧烷基底或聚 对二曱苯基底，所述柔性聚合物基底厚度的取值范围为10-30进一步，所述金属引线的宽度取值范围为50 100 jim,线间间距取值范围为 50~100pm，高度的取值范围为17.5 (im。
进一步，所述微电机阵列、焊点阵列、金属引线的表面均采用镀金工艺 形成致密的镀金层。
本发明的目的之二是提供一种经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片的制 备方法，包括以下加工步骤
(A) 以聚酰亚胺作为柔性聚合物基底，柔性聚合物基底厚度的取值范围为 10 30(jrn，将柔性多聚物基底裁切成所述需要尺寸；
(B) 利用化学方法清洗材料表面的污染物，清洗才才料，以获得更好的光面 平整度和光洁度；
(C) 钻孔在柔性多聚物基底上过孔所在位置进行钻孔，得到所需要的过
孔；
(D) 磨板对柔性多聚物基底表面进行打磨处理以满足铜沉积的要求；
(E) 沉积铜在柔性多聚物基底表面沉积铜箔，铜箔的厚度取值范围为 35~140卿
(F) 层压、露光利用感光干膜层压在铜箔上，通过UV线照射下在干膜 上形成微电极阵列、引线和焊盘的微结构图形；
(G) 显影将已经曝光过的感光干膜利用显影液进行处理，除去未感光的 感光干膜，侵j敞电极阵列、引线和焊盘的微结构图形基本成型；
(H) 蚀刻在铜箔表面均匀喷淋烛刻药液，腐蚀铜箔，在铜箔上形成所需 图形，随后剥离感光千膜，得到微电极阵列、引线和焊盘的微结构；
(I) 镀金在微电极阵列上镀金，以获得较好的生物相容性及抗腐蚀、抗 氧化能力；
(J)喷锡在焊盘位置喷锡； (K)外围成形剪裁芯片，得到最终的外形； (L)等离子清洗使用等离子机对芯片进行清洗；(M)防氧阻焊处理；
(N)完成上述步骤后得到柔性微电极的棵体芯片，使用压焊工艺将微电极 阵列和焊点阵列通过金属引线进行连接，然后釆用柔性多聚物材料对4果体芯片 进行封装，仅将微电极棵露，得到所需的柔性微电极阵列芯片。 本发明的有益效果是
1. 与现有方式相比，本发明釆用现代柔性印刷电路;f反加工技术，可以实 现在透明柔性聚酰亚胺薄膜上精密加工微电极，保证电刺激信号的精确实施 与控制；同时，由于精密加工工艺可实现微小尺度^l:电极的加工，并达到阵 列化的要求；
2. 芯片采用的创新的十字形的引线带设计方案，中心为微电极阵列区域， 四周为焊点阵列，在相同条件下，可以将引线密度提高到原有基础的4倍， 较好的解决了以往设计微电极阵列芯片过程中，因为引线带宽度的限制而无 法获得高集成度微电极阵列的问题，同时，该种设计对称感好，易于操作；
3. 柔性聚合物选用聚酰亚胺，该种聚合物具有柔软、透明、耐高温消毒、 具备良好生物相融合性和能够兼容柔性等特点，能够通过精密加工工艺，加 工成多样化的微电极结构，实现电信号的刺激效果的精确控制，以获取更好 的刺激效果；同时，聚酰亚胺和金良好的生物相融性和抗腐蚀能力改善了微 电极阵列的生物相容性，保证了神经细胞的安全性和细胞活力，进一步提高 了电刺激的效果；
4. 微电极上通过电镀沉积金膜，可以提高微电极的电气性能，金的惰性 也可以改善芯片的抗氧化能力和抗腐蚀性能；
5. 经硬脑膜对视皮层进行电刺激的柔性微电极阵列芯片采用的加工技术 成本较低，加工效率高，便于批量化生产。
本发明的其他优点、目标，和特征在某种程度上将在随后的说明书中进 行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言 将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书和权利要求书来实现和获得。
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本
发明作进一步的详细描述，其中
图1为经硬脑膜对视皮层进行电刺激的柔性微电极阵列芯片示意图； 图2为微电极阵列区域及局部示意图； 图3为焊点阵列及局部示意图 图4为微电极纵向结构示意图
具体实施例方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。应当理解， 优选实施例仅为了说明本发明，而不是为了限制本发明的保护范围。
如图l所示，本发明的经硬脑膜刺激视皮层的柔性^:电极芯片，芯片包 括柔性聚合物基底1、由若干微电极5组合而成的微电极阵列2和由若干焊点7 组合而成的焊点阵列3,所述微电极阵列2设置在柔性聚合物基底1上，所述微 电极5的引脚与焊点7通过金属引线9进行——对应连接。
柔性聚合物基底1应为柔软、透明、耐高温消毒、具备良好生物相融合 性和能够兼容柔性印刷电路板加工技术的聚酰亚胺、聚二甲基硅氧烷或聚对 二甲苯等材料，本实施例采用的是聚酰亚胺基底，其厚度为10 30(im，长度 可根据植入条件进行调整；
如图2所示，微电极阵列2为多边规则形阵列，微电极阵列2由m x n个 圓柱状微电极5构成(m—微电极阵列的规则边数目，n—微电极阵列上各边的 微电极分布数目)，本实施例中m取4，即微电极阵列2釆用矩形阵列结构，微 电极5的直径取值范围为50~200 |im,高度取值范围为35~140 |im,微电极5间 间距取值范围为200~300 |am;微电极5的中部设置有通孔6,通孔6的直径取 值范围为30 100每组微电极中，微电极的长度依照线性分布规律进行设置，从而可在微电极阵列的作用区域内产生强弱等级不同的电场；
如图3所示，焊点阵列3包括4个子焊点阵列11,子坪点阵列11包括n个 焊点7,焊点7上设置有焊孔8,焊点7的直径取值范围为500 |_im~2000 pm， 焊点7间的间距取值范围为500-1000 nm，焊孔8直径的耳又值范围为300 |am~l 500 ^m。焊点的制造材料为铜；
本实施例中，连接各組微电极5的金属引线9按连接关系均匀分为4组， 形成4条金属引线带4，金属引线带4在二维平面上呈十字形分布，连接微电极 阵列2与分布于微电极阵列2四周的焊点阵列3,金属引线带4采用与微电极 相同的材料进行制作，线宽为50~100 |Lim,线间间距为50~100 nm,金属引 线高度为17.5 同时，微电机阵列、焊点阵列、金属引线带均采用镀金
工艺对其表面进行了处理，形成致密的镀金层10以获得更好好的生物相容性 及抗腐蚀、抗氧化能力，如图4所示。
本发明的经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片的制备方法，包括以下加 工步骤
(A) 在任意晶向的硅片上积淀一层聚对二曱苯作为柔性聚合物基底(1), 柔性聚合物基底(1)厚度的取值范围为10~30 pm，将柔性多聚物基底裁切成所 述需要尺寸；
(B) 利用化学方法清洗材料表面的污染物，以获得更好的光面平整度和光
洁度；
(C) 钻孔在柔性多聚物基底上过孔所在位置进行钻孔，得到所需要的过
孔；
(D) 磨板对柔性多聚物基底表面进行打磨处理以满足铜沉积的要求；
(E) 沉积铜在柔性多聚物基底表面沉积铜箔，铜箔的厚度取值范围为 35~140,;
(F) 层压、露光利用感光干膜层压在铜箔上，通过UV线照射下在干膜 上形成微电极阵列、引线和焊盘的微结构图形；(G) 显影将已经曝光过的感光干膜利用显影液进行处理，除去未感光的 感光干膜，使微电极阵列、引线和焊盘的微结构图形基本成型；
(H) 蚀刻在铜箔表面均匀喷淋蚀刻药液，腐蚀铜箔，在铜箔上形成所需 图形，fe^剥离感光干膜，得到微电极阵列、引线和焊盘的微结构；
(I) 镀金在微电极阵列上镀金，以获得较好的生物相容性及抗腐蚀、抗 氧化能力；
(I)喷锡在焊盘位置喷锡； (K)外围成形剪裁芯片，得到最终的外形； (L)等离子清洗使用等离子机对芯片进行清洗； (M)防氧阻焊处理；
(N)完成上述步骤后得到柔性微电极的棵体芯片，使用压焊工艺将微电极 阵列2和焊点阵列3通过金属引线9进行连接，然后采用柔性多聚物材料对棵 体芯片进行封装，仅将微电极2棵露，得到所需的柔性樣t电才及阵列芯片。
本发明的柔性微电极芯片在使用时的具体方法是将柔性微电极芯片通过 外科手术置入硬脑膜上方，外围电刺激信号可通过焊接在焊点上的金属引线导 线传输到芯片上，通过微电极阵列上排布的微电极上加载的电刺激信号，刺激 硬脑膜下方视皮层，从而使患者产生光幻视。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽 管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理 解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案 的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
权利要求
1.经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片，其特征在于所述芯片包括柔性聚合物基底(1)、由微电极(5)组合而成的微电极阵列(2)和由焊点(7)组合而成的焊点阵列(3)，所述微电极阵列(2)设置在柔性聚合物基底(1)上，所述微电极(5)的引脚与焊点(7)通过金属引线(9)进行一一对应连接。
2. 根据权利要求1所述的经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片，其特征 在于所述微电极阵列(2)为多边规则形阵列，所述微电极阵列(2)由mxn 个圆柱状微电极(5)构成，m为微电极阵列的规则边数目，n为微电极阵列上 各边的微电极分布数目，所述微电极(5)的直径取值范围为50 200|im，高度 取值范围为35~140 nm，微电极(5 )间间距取值范围为200~300 jim;所述微电 极(5)的中部设置有通孔(6),所述通孔(6)的直径取值范围为30-100 pm。
3. 根据权利要求1所述的经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片，其特征 在于所述焊点阵列(3)包括m个子焊点阵列(11),所述子焊点阵列(11) 包括n个焊点(7),所述焊点(7)上设置有焊孔，所述焊点(7)的直径取值 范围为500 |iim~2000 nm,焊点(7)间间距取值范围为500-1000 pm，所述焊孔 直径的取值范围为300 pm~1500 |um。
4. 根据权利要求3所述的经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片，其特征 在亍m取值为4,连接各组微电极(5)的金属引线(9)按连接关系均匀分为 四组，形成四条金属引线带(4),所述金属引线带(4)在二维平面上呈十字形 分布，连接微电极阵列(2)与分布于微电极阵列(2)四周的焊点阵列(3)。
5. 根据权利要求2所述的经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片，其特征 在于所述每组微电极(5)中，微电极(5)的长度依照线性分布规律进行设 置，在微电极阵列(2)的作用区域内产生强弱等级不同的电场。
6. 根据权利要求l所述的经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片，其特征 在于所述柔性聚合物基底(1)为聚酰亚胺基底、聚二甲基硅氧烷基底或聚对二曱苯基底，所述柔性聚合物基底(1)厚度的取值范围为10~30拜。
7. 根据权利要求1所述的经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片，其特征 在于所述金属引线(9)的宽度取值范围为50-100 nm,线间间距取值范围为 50~100 nm,高度的耳又〗直范围为17.5 |im。
8. 权利要求1所述的经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片的制备方法， 其特征在于所述微电机阵列(2)、焊点阵列(3)、金属引线(9)的表面 均采用镀金工艺形成致密的镀金层(10)。
9. 权利要求1所述的经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片的制备方法， 其特征在于包括以下加工步骤(A) 以聚酰亚胺作为柔性聚合物基底(1 )，柔性聚合物基底(1)厚度的 取值范围为10 30mhi，将柔性多聚物基底裁切成所述需要尺寸；(B) 利用化学方法清洗材料表面的污染物，以获得更好的光面平整度和光洁度；(C) 钻孔在柔性多聚物基底上过孔所在位置进行钻孔，得到所需要的过孔；(D) 磨板对柔性多聚物基底表面进行打磨处理以满足铜沉积的要求；(E) 沉积铜在柔性多聚物基底表面沉积铜箔，铜箔的厚度取值范围为 35 140阿；(F) 层压、露光利用感光干膜层压在铜箔上，通过UV线照射下在干膜 上形成微电极阵列、引线和焊盘的微结构图形；(G) 显影将已经曝光过的感光干膜利用显影液进行处理，除去未感光的 感光干膜，使微电^l阵列、引线和焊盘的微结构图形基本成型；(H) 蚀刻在铜箔表面均匀喷淋蚀刻药液，腐蚀铜箔，在铜箔上形成所需 图形，随后剥离感光干膜，得到微电极阵列、引线和焊盘的微结构；(I) 镀金在微电极阵列上镀金，以获得较好的生物相容性及抗腐蚀、抗 氧化能力；(J)喷锡在焊盘位置喷锡； (K)外围成形剪裁芯片，得到最终的外形； (L)等离子清洗使用等离子才几对芯片进行清洗； (M)防氧阻焊处理；(N)完成上述步骤后得到柔性微电极的棵体芯片，使用压焊工艺将微电极阵列(2)和焊点阵列(3)通过金属引线(9)进行连接，然后采用柔性多聚物材料对棵体芯片进行封装，仅将微电极(2)棵露，得到所需的柔性微电极阵列 并y
全文摘要
本发明公开了一种经硬脑膜刺激视皮层的柔性微电极芯片及制备方法，所述芯片包括柔性聚合物基底、由若干微电极组合而成的微电极阵列和由若干焊点组合而成的焊点阵列，所述微电极阵列设置在柔性聚合物基底上，所述微电极的引脚与焊点通过金属引线进行一一对应连接，本发明通过微电极阵列上排布的微电极上加载的电刺激信号来刺激硬脑膜下方视皮层，从而使患者产生光幻视，芯片整体具备良好生物相容性和稳定性，也具备了极佳的电学传导能力，并可极大地减少芯片植入过程中及植入后对组织造成的损伤，柔性电路板加工成本较其他方式低廉，其刺激方法的安全性较一般植入方法高，本发明可广泛应用于视觉康复修复领域。
文档编号A61F2/02GK101548912SQ20091010369
公开日2009年10月7日 申请日期2009年4月24日 优先权日2009年4月24日
发明者侯文生, 娜 刘, 露 夏, 宁 胡, 郭冰冰, 阴正勤, 陈丽峰 申请人:中国人民解放军第三军医大学