烷基醚衍生物或其盐的制作方法

专利名称：烷基醚衍生物或其盐的制作方法
烷基醚衍生物或其盐 发明领域
本发明涉及新的烷基醚衍生物或其盐，其制备方法，其中间体以及用 于中枢和外周神经的治疗剂。
背景技术：
痴呆分为脑血管痴呆和神经变性痴呆，并且有多种治疗剂例如脑血流
改善剂和促智药物(nootropics)用于治疗这些痴呆。
阿尔茨海默氏病一最典型的神经变性痴呆的特征性老年斑主要由淀 粉样P蛋白Up)组成，该淀粉样P蛋白衍生自P淀粉样前体蛋白。Ap被视 为沉积在神经元或脑血管上以引起疾病例如痴呆的物质。此外，据才艮道， Ap自身会损伤神经元。研究了 Ap引起的神经毒性的抑制剂作为阿尔茨海 默氏病治疗剂的作用。
对于Ap引起的神经毒性具有抑制活性的化合物是已知的，例如 JP-A-3-232830和JP-A-4-95070中/>开的1， 2-乙二醇4汙生物和国际出版 物WO 00/76957中公开的N-烷氧基烷基-N， N-二烷基胺衍生物。
JP-A-3-232830和JP-A-4-95070中公开的1， 2-乙二醇衍生物，特别 是(R)-l-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-[2-(N， N-二乙基氨基)乙氧基]乙醇盐酸 盐具有抗Ap引起的神经元死亡的保护活性(SOCIETY FOR NEUROSCIENCE， Abstracts, Vol. 24， Part 1， p. 228， 1998 )和提高神经生长因子(NGF) 活性的活性(W0 96/12717 ),因此可用作中枢和外周神经疾病的治疗剂。 然而，希望开发出这样的化合物，它们具有性质例如保护神经元的较高活 性和促进神经再生的较高活性，并且需要用作中枢和外周神经疾病的治疗 剂。
发明公开
本发明者们进行了认真研究，以解决上述问题，并且发现，在wo 99/31056中公开的具有钩拮抗活性的烷基醚衍生物当中，有一些化合物不仅具有钓拮抗活性，而且还具有抗Ap引起的神经毒性的抑制活性。
本发明者们作了进一步研究，并且发现，通式[l]烷基醚衍生物或其 盐具有保护神经元的活性、促进神经再生的活性以及促进轴突延伸的活 性，具有优良的代谢稳定性，并且可用作中枢和外周神经疾病的治疗剂
其中
每个W和R2可相同或不同，并代表一个或多个选自下列的基团氢 原子、卣素原子，取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、 烷硫基、芳硫基、链烯基、链烯氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、 氨基甲酰基或杂环基，保护或未保护的氨基、羟基或羧基，硝基和氧基； W是取代或未取代的烷基氨基，或保护或未保护的氨基或羟基；环A是5 元或6元杂芳环或苯环；每个m和n是1 - 6的整数；且p是1 - 3的整数，
由此完成了本发明。
下面详细地解释本发明。
除非另有说明，在本说明书中使用的术语具有下列含义。术语"闺素 原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；术语"烷基"是指直链或 支链d-u烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、 戊基、己基、庚基、辛基等；术语"低级烷基"是指直链或支链d-6烷基 例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等； 术语"烷氧基，，是指直链或支链d-u烷氧基例如曱氧基、乙氧基、丙氧 基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、 辛氧基等；术语"低级烷氧基，，是指直链或支链d"烷氧基例如曱氧基、 乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己 氧基等；术语"链烯基"是指Cw2链烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、 戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等；术语"低级链烯基，，是指C卜6链烯 基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；术语"链烯氧基"
是指Cw2链烯氧基例如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、庚烯氧基、辛烯氧基等；术语"低级链烯氧基"是指C2—6链烯氧基例如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等；术语"炔基"是指C卜6炔基例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基等；术语"环烷基"是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基；术语"烷硫基"是指C卜12烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基等；术语"低级烷硫基"是指d —6烷硫基例如曱硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等；术语"芳基，，是指苯基、萘基、茚满基(Indanyl )或茚基；术语"芳氧基"是指苯氧基、萘氧基、茚满氧基或茚氧基；术语"芳烷基"是指芳-d-6烷基例如千基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基等；术语"芳硫基，，是指苯硫基、萘硫基、茚满硫基或茚硫基；术语"酰基，，是指甲酰基，C卜u链烷酰基例如乙酰基、异戊酰基、丙酰基、戊酰基等，芳烷基羰基例如千基羰基等，或芳酰基例如苯甲酰基、萘甲酰基等；术语"烷基磺酰基"是指d-u烷基磺酰基例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基、庚基磺酰基、辛基磺酰基等；
术语"低级烷基磺酰基，，是指C卜6烷基磺酰基例如甲基磺酰基、乙基磺酰
基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基等；术语"芳基磺酰基"是指苯基磺酰基、对甲苯磺酰基或萘基磺酰基等；术语"低级烷基磺酰氧基，，是指d"烷基磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基、异丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、戊基磺酰氧基等；术语"芳基磺酰氧基"是指苯基磺酰氧基、对曱苯磺酰氧基或萘基磺酰氧基等；术语"烷基氨基"是指一-或二-d—6烷基氨基例如曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基等；术语"一烷基氨基"是指一-d-6烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等；术语"二烷基氨基"是指二-d"烷基氨基例如二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基等；术语"杂环基"是
10指含有至少一个选自氮、氧和^L原子的杂原子的5元或6元杂环基或其稠合或交联的杂环基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高派溱基、高哌啶基、吗淋基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、奎宁环基、咪唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咬基、嘧啶基、会啉基、奮唑啉基、蜜唑基、四唑基、噢二唑基、p比咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、噪呤基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡喃基、异苯并呋喃基、喁唑基、异喁唑基、苯并呋喃基、巧l哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异喁唑基、苯并遂唑基、会喔啉基(quinoxalyl ) 、 二氢奮喔啉基、2， 3-二氲苯并瘗吩基、2， 3-二氢苯并吡咯基、2， 3-4H-1-硫茚基(thionaphthyl ) 、 2， 3-二氢苯并呋喃基、苯并[b] 二氧杂环己烷基、咪唑并[2， 3-a]吡啶基、苯并[b]哌嗪基、色烯基、异噻唑基、异嗜唑基、恶二唑基、哒嗪基、异吲哚基、异喹啉基、1，3-苯并二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基等；术语"环氨基"是指5元、6元或7元环氨基，所述基团含有一个或多个氮原子作为形成环的杂原子，并且还可以含有一个或多个氧原子或發u原子，或者是其稠合或交联的环状氨基，例如吡咯烷基、哌咬基、哌溱基、高旅"秦基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、咪唑烷基等。
作为是环A的5元或6元杂芳环，其实例是含有至少一个选自氧、氮和硫原子的杂原子的5元或6元杂芳环，例如三嗪、峻溱、嘧啶、吡溱、吡"定、，失喃、逸吩、吡p各、"恶哇、噢唑、。米喳、异-恶哇、异蓉唑、吡唑、p比喃等。
作为每一烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、链烯基、链烯氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰基和杂环基(对于每一 ^和R2)和烷基氨基(对于R3)的取代基，其实例选自卤素原子、低级烷基、环烷基、芳基、低级烷氧基、芳氧基、低级烷硫基、芳硫基、低级链烯基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基、保护或未保护的氨基、保护或未保护的羟基、保护或未保护的羧基、酰基、杂环基等。
羧基的保护基包括可用作羧基保护基的所有常规基团，例如低级烷基
ii如曱基、乙基、丙基、异丙基、1,1-二曱基丙基、丁基、叔丁基等；芳基例如苯基、萘基等；芳-低级烷基例如节基、二苯基甲基、三苯曱基、4-硝基苄基、4-甲氧基节基、二(4-甲氧基苯基)甲基等；酰基-低级烷基例如乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、4-贿基苯曱酰基甲基、4-溴苯曱酰基甲基、4-甲基磺酰基苯甲酰基曱基等；含氧杂环基例如2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基等；卣代低级烷基例如2,2，2-三氯乙基等；低级烷基甲硅烷基低级烷基例如2-(三曱基甲硅烷基)乙基等；酰氧基-低级烷基例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等；含氮杂环低级烷基例如邻苯二甲酰亚氨基甲基、琥珀酰亚氨基甲基等；环烷基例如环己基等；低级烷氧基-低级烷基例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等；芳-低级烷氧基-低级烷基例如千氧基甲基等；低级烷硫基-低级烷基例如甲疏基甲基、2-甲硫基乙基等；芳硫基-低级烷基例如苯硫基甲基等；低级链烯基例如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基等；和取代的甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基曱硅烷基等。羟基的保护基包括可用作羟基保护基的所有常规基团，例如烷氧基羰基和烷硫基羰基例如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴千氧基羰基、4-曱氧基千氧基羰基、3，4-二曱氧基卡氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2, 2， 2-三氯乙氧基羰基、2， 2， 2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷错基)乙氧基羰基、2-呋喃甲基氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、4-乙氧基-l-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、S-节硫基羰基等；酰基例如乙酰基、曱酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基、苯曱酰基等；低级烷基例如甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基等；低级链烯基例如烯丙基等；低级炔基例如炔丙基等；芳-低级烷基例如苄基、4-甲氧基节基、3, 4-二甲氧基苄基、二苯基曱基、三
12苯曱基等；含氧或含>^杂环基，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等；低级烷氧基-低级烷基或低级烷硫基-低级烷基，例如曱氧基曱基、曱硫基甲基、千氧基甲基、2-曱氧基乙氧基曱基、2， 2， 2-三氯乙氧基甲基、2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、l-甲基-l-曱氧基乙基等；低级烷基磺酰基或芳基磺酰基例如甲磺酰基、对曱苯磺酰基等；和取代的曱硅烷基例如三甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、
二乙基异丙基曱硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
氨基的保护基包括可用作氨基保护基的所有常规基团，例如烷氧基羰基如甲氧基羰基、2,2, 2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-三曱基曱硅烷基乙氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-金钢氧基羰基、苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、2-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、4-(苯基偶氮基)节氧基羰基、2-呋喃曱基氧基羰基、8-奮啉基氧基羰基等；酰基例如(一、二或三)氯乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯曱酰基、邻苯二曱酰基、琥珀酰基、丙氨酰基、亮氨酰基等；芳-低级烷基例如苄基、二苯基曱基、三苯曱基等；芳硫基例如2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基等；烷基磺酰基或芳基磺酰基例如甲磺酰基、对曱苯磺酰基等；二低级烷基氨基-低级亚烷基例如N，N-二甲基氨基亚甲基等；芳-低级亚烷基例如亚千基、2-羟基亚节基、2-羟基-5-氯亚节基、2-羟基-1-萘基亚甲基等；含氮杂环亚烷基例如3-羟基-4-吡咬基亚甲基等；亚环烷基例如亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3， 3-二甲基-5-氧基亚
环己基等；二芳基-或二芳-低级烷基磷酰基例如二苯基磷酰基、二苄基磷酰基等；含氧杂环基烷基例如5-曱基-2-氧代-2H-1， 3-二氧杂环戊烯-4-
基甲基等；和取代的甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基等。
通式[l]化合物的盐包括通常已知的在碱性基团例如氨基等上的盐和在酸性基团例如羟基、羧基等上的盐。
在碱性基团上的盐包括例如与下列酸形成的盐无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸等；有机羧酸例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；和磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2，4，6-三曱基苯磺酸、萘磺酸等。
在酸性基团上的盐包括例如与碱金属如钠、钾等形成的盐；与碱土金属例如4丐、镁等形成的盐；铵盐；和与含氮有机碱形成的盐，所述含氮有机碱是例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二曱基苯胺、N-曱基哌啶、N-曱基吗啉、二乙胺、二环^基胺、普鲁卡因、二千基胺、N-爷基-p-苯乙基胺、l-ephe議ine、 N， N， -二节基乙二胺等。
在上述盐的实例当中，可药用盐是优选的。
当通式[l]烷基醚衍生物或其盐具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体和互变异构体)时，本发明包括所有这些异构体，并且本发明衍生物或其盐可呈水合物或溶剂化物的形式或呈任何晶体形式。
本发明通式[1]烷基醚衍生物或其盐的优选实例是定义如下的通式[1:化合物其中
(A) 问 (W
在这样的化合物当中，本发明衍生物或其盐的优选实例是其中W是氬原子；且R2是氢原子、卣素原子或烷氧基的化合物。
此外，其中m-2，且n-2 3的通式[l]化合物是优选的。在这样的化合物当中，其中p=l~2的通式[l]化合物是优选的。
本发明衍生物或其盐的最优选实例是定义如下的化合物其中上述基团(A)中的每个W和R2是氢原子；f是羟基；m=2; n=3;且 -l。下面描述制备通式[l]烷基醚衍生物或其盐的方法。
通式[l]烷基醚衍生物或其盐可例如按照任一下列制备方法，通过采取一种自身众所周知的方法或适当组合来制得。制备方法1
SO
-卞H tO卡h^rrCOOH
—
P3J
2
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制备方法2V" R
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15其中R1、 R2、 R3、 A、 m、 n和p如上所定义；R"是二烷基氨基、保护的一烷基氨基、保护的氨基或保护或未保护的羟基；R"是二烷基氨基、保护的一烷基氨基、保护的氨基或保护的羟基；R"是保护的羟基；1^是一烷基氨基、氨基或羟基；并且每个X1、 X2和X3是离去基团。
离去基团包括例如闺素原子、低级烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基。
下面描述各个制备方法。
制备方法1.化合物反应来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在Japanese ChemicalAssociation, "Jikken Kagaku Koza，， vol. 22， p. 137-173 (1992)，Maruzen Co. ， Ltd.中描述的方法，或基于其的方法来进4亍。
通式[2]化合物的反应性衍生物包括例如酰基卤、酸酐、活化酰胺和活化酯。
当通式[2]化合物以其游离酸形式使用时，该反应优选在缩合剂存在下进行。
缩合剂包括例如N，N， -二烷基碳二亚胺如N， N， -二环己基碳二亚胺等；卣化剂例如亚硫酰氯、草酰氯等；酰基面例如乙氧基羰基氯等；用于转化成活化酰胺的试剂例如羰基二咪唑等；用于转化成叠氮化物的试剂例如二苯基蜂酰叠氮。
缩合剂的用量是l摩尔或更多，优选1-5摩尔，按通式[2]化合物的量为l摩尔计。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如水；卣代烃例如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；亚砜例如二甲亚砜等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；酮例如丙酮、曱基乙基酮等；腈例如乙腈等；和杂芳族化合物例如吡啶等。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
该反应可在碱存在下进行。碱包括例如有机或无机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，Q]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠等。
碱的用量是0.5摩尔或更多，优选1-10摩尔，按通式[2]化合物的量为l摩尔计。
通式[3]化合物的用量是1摩尔或更多，优选1-20摩尔，按通式[2]化合物的量为l摩尔计。
该反应通常在-10(TC至20(TC，优选-60。C至IO(TC进行10分钟-20小时。
所获得的通式[4]化合物可以不用分离以现有形式用于随后的反应。
(l-2)当通式[4]化合物中的R"是未保护的羟基时，可通过进4亍用于保护羟基的常规反应将该化合物转化成通式[4a]化合物。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在Theodora W. Green，"Protective Groups in Organic Synthesis" p. 10-118 (1991)， JohnWiley & Sons. Inc.中描述的方法或基于其的方法来进4亍。
在该反应中用来保护羟基的化合物包括例如酸酐如乙酸酐等；酰基卣例如苯甲酰氯、新戊酰氯、甲氧基羰基氯、乙氧基羰基氯等；卣化物例如甲氧基曱基氯、苄氧基曱基氯、节基氯、苄基溴、三苯曱基氯、三乙基曱硅烷基氯等；有机羧酸化合物例如苯甲酸等；二烷氧基烷基化合物例如二甲氧基甲烷等；和无环或环状烷氧基乙烯基化合物例如2-甲氧基丙烯、3，4-二氢-2H-吡喃等。
在该反应中用来保护羟基的化合物的用量是1摩尔或更多，优选1 -2摩尔，按通式[4a]化合物的量为l摩尔计。
通过使用任何酸酐、酰基卣和囟化物来保护羟基的反应通常在碱或脱卣剂存在下进行。所用的碱包括例如有机或无枳减例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5,4，0]十一碳-7-埽(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等。脱卣剂包括银化合物例如氧化银等。
通过使用有机羧酸化合物来保护羟基的反应是在脱水剂存在下进行。
17所用的脱水剂包括例如三苯基膦、偶氮二曱酸二异丙酯。
通过使用任何酸酐、二烷氧基烷基化合物和无环或环状烷氧基乙烯基化合物来保护羟基的反应通常在酸催化剂存在下进行。所用的酸包括有机
磺酸例如对曱苯磺酸等；无机酸例如盐酸、硫酸等；和路易斯酸例如三氟化硼、三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物等。
碱、脱卣剂或脱水剂在该反应中的用量为l摩尔或更多，优选l-2摩尔，按在该反应中用于保护羟基的化合物的量为l摩尔计。用作催化剂的酸的量为0. 001-10摩尔，优选0. Ol-l摩尔，按通式[4a]化合物的量为l摩尔计。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如鹵代烃如二氯曱烷、氯仿等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；亚砜例如二甲亚砜等；酰胺例如N，N-二曱基曱酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；酮例如丙酮、甲基乙基酮等；腈例如乙腈等；和杂芳族化合物例如吡啶等。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物4吏用。
该反应通常在-IOO'C至200°C，优选-60。C至IO(TC进行10分钟-30小时。
在每一上述制备方法中，根据其性质，反应物或碱也可作为溶剂使用。所获得的通式[4a]化合物可以不用分离以现有形式用于随后的反应。(l-3)通式[1]化合物可通过将通式[4]化合物或通式[4a]化合物进行常规还原来制得。
该还原可通过自身众所周知的方法，例如在Japanese ChemicalAssociation, "Shin Jikken Kagaku Koza，， vol. 15， [11〗，p. 29-244(1977)， MaruzenCo. , Ltd.中描述的方法，或基于其的方法来进4亍。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如卣代烃如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇等。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
还原剂的实例有铝氢化物例如氢化锂铝等；硼氢化物例如乙硼烷、硼
18烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲基硫醚络合物、硼氢化钠等。
当使用硼氢化钠作为还原剂时，该反应优选在路易斯酸例如三氟化硼、三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物等存在下进行。
还原剂的用量为0.2摩尔或更多，优选0.5-IO摩尔，按通式[4]或[4a]化合物的量为l摩尔计。
路易斯酸的用量为l摩尔或更多，优选4/3-2摩尔，按还原剂的量为l摩尔计。
该反应通常在-50。C至200°C,优选0°C - 110。C进行10分钟-20小时。
制备方法2
碱存在下反应来制得。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如水；卣代烃例如二氯甲烷、氯仿等；芳烃例如苯、曱苯、二曱苯等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；醇例如甲醇、乙醇等；腈例如乙腈等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；和亚砜例如二甲亚砜等。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
任选使用的碱包括例如有机或无机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠等。
碱的用量是O. 5摩尔或更多，优选l-20摩尔，按通式[5]化合物的量为l摩尔计。
此外，该反应可在催化剂存在下进行。
催化剂包括例如碘化钾和硤化钠。
催化剂的用量是O. Ol-lO摩尔，优选O. 1-l摩尔，按通式[5]化合
物的量为1摩尔计。
通式[3]化合物的用量是1摩尔或更多，优选1-20摩尔，按通式[5]化合物的量为l摩尔计。
该反应通常在O'C - 200。C ，优选20'C - 150。C进行10分钟-20小时。
19在上述制备方法中，根据其性质，反应物或碱也可作为溶剂使用。
制备方法3
下反应:制得。 一 "
该反应可以通过自身众所周知的方法，例如在Tetrahedron Letters,vol. 38， p. 3251—3254 (1975)和 Japanese Chemical Association,"Shin JikkenKagakuKoza" vol. 14, [1〗，p. 567-611 (1977), MaruzenCo. ， Ltd.中描述的方法，或基于其的方法来进行。
碱包括例如氩化钠、氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁醇钾。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如卣代烃例如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；芳烃例如苯、曱苯、二曱苯等；亚砜例如二甲亚砜等；酰胺例如N, N-二曱基曱酰胺等；和水。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
该反应可在有或无催化剂存在下进行。
所用的催化剂包括通常已知的由季铵盐组成的相转移催化剂，其优选的实例是硫酸氲四正丁基铵和溴化四正丁基铵。
通式[7]化合物和碱在该反应中的用量为l摩尔或更多，优选1-20摩尔，按通式[6]化合物的量为1摩尔计。催化剂的用量为0. 001- l摩尔，按通式[6]化合物的量为l摩尔计。
该反应通常在-50。C至200°C，优选(TC - 150。C进行10分钟-20小时。
制备方法4
碱存在下反应来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如与制备方法3相同的方法来进行。
制备方法5
(5-1 )通式[lc]化合物可通过将通式[la]化合物与通式[lb]化合物进行常规脱保护反应来制得。该反应可通过自身众所周知的方法，例如在Theodora W. Green,"Protective Groups in Organic Synthesis" p. 10-118 (1991)， JohnWiley & Sons. Inc.中描述的方法或基于其的方法来进行。
脱保护反应是在一定条件下进行的，例如，水解和酯交换反应是在酸或碱存在下进行，取代反应和消除反应是在酸催化剂存在下进行，或者氬解是在金属催化剂存在下进行。所用的碱包括例如无机碱如氢氧化钠、氩氧化钾、氢化钠等。酸包括有机磺酸例如对曱苯磺酸等；有机羧酸例如曱酸、乙酸、三氟乙酸等；无机酸例如盐酸、硫酸等；和路易斯酸例如三氟化硼、三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物等。金属催化剂包括例如过渡金属例如铂、4巴、钯-碳、氬氧化钯等。
碱在该反应中的用量可以为l摩尔或更多，优选l-5摩尔，按通式[la]和[lb]化合物的纽合的量为l摩尔计。酸的用量为l摩尔或更多，优选l.l-IOO摩尔，按通式[la]和[lb]化合物的組合的量为l摩尔计。金属催化剂的用量为催化量，优选为通式[la]和[lb]化合物的组合的重量的0. 01-30% 。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如卣代烃如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；亚砜例如二曱亚砜等；酰胺例如N， N-二甲基甲酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；酮例如丙酮、甲基乙基酮等；腈例如乙腈等；醇例如甲醇、乙醇等；有才几羧酸例如甲酸、乙酸等；和水。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
该反应通常在-100。C至200°C，优选-60。C至120。C进^f亍10分4中- 20小时。
在每一上述制备方法中，根据其性质，所用的酸也可作为溶剂使用。(5-2)通过进行用于保护羟基和氨基的反应，并将氨基烷基化，可将通式[lc]化合物转化成通式[lb]化合物。
用于保护羟基的反应可通过自身众所周知的方法，例如在Theodora W.Green， "Protective Groups in Organic Synthesis" p. 10-118 (1991)，John Wiley & Sons. Inc.中描述的方法或基于其的方法来进行，即反应可通过在上文(1-2)中描述的相同方法来进行。
用于保护氨基的反应可通过自身众所周知的方法，例如在Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" p. 309-405 (1991)， John Wiley & Sons. Inc.中描述的方法或基于其的方法来进4亍。
在用于保护氨基的反应中使用的化合物包括例如酸酐如乙酸酐等；和 酰基卣例如乙酰氯、苯曱酰氯、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等。该化合物的用 量为l摩尔或更多，优选1-2摩尔，按通式[lc]化合物的量为l摩尔计。
该反应通常在碱存在下进4亍，碱包括例如有机或无机碱例如三乙胺、 二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5，4， O]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔 丁醇钾、碳酸钠、碳酸氩钠、碳酸钾、氢化钠等。
碱的用量是O. 5摩尔或更多，优选1-IO摩尔，按通式[lc]化合物的 量为l摩尔计。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶 剂包括例如卣代烃如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷 等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；亚砜例如二甲亚砜等；酰胺例如N， N-二甲基曱酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；酮例如丙酮、曱基乙基酮等；腈例 如乙腈等；醇例如曱醇、乙醇等；和水。这些溶剂可单独使用或者作为其 混合物4吏用。
该反应通常在-IO(TC至20(TC,优选-60。C至100。C进^f亍10分钟-20 小时。
氨基的烷基化可通过自身众所周知的方法，例如在Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza，， vol. 14， [III], p. 1332-1399 (1977)， Maruzen Co. ， Ltd.中描述的方法，或基于其的方 法来进行。
在氨基的烷基化中使用的化合物包括例如羰基化合物如曱醛、低聚曱 醛、乙醛、丙酮等。
该化合物的用量为1摩尔或更多，优选l-5摩尔，按通式[lc]化合 物的量为l摩尔计。
该反应通常在还原剂存在下进行，还原剂包括硼氢化物例如硼氢化钠
22等。
还原剂的用量为0. 5摩尔或更多，优选1-10摩尔，按羰基化合物的 量为1摩尔计。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶 剂包括例如水；卣代烃例如二氯甲烷、氯仿等；芳烃例如苯、甲苯、二曱 苯等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；和醇例如甲醇、乙醇等。这些 溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
该反应通常在-100。C至200°C，优选0°C - 100。C进行10分钟-30小时。
在每一上述制备方法中，根据其性质，所用的反应物也可作为溶剂使用。
在上述制备方法中，每一通式[2] - [9]化合物可以以盐的形式使用。 盐的实例是在通式[l]化合物部分中提及的相同盐。通式[la] 、 [lb]和[lc] 化合物的盐的实例是在通式[1 ]化合物部分中提及的相同盐。
当任何通式[la]、 [lb]、 [lc]和[2] - [9]化合物具有异构体(例如旋 光异构体、几何异构体和互变异构体)时，可使用每一种这些异构体。此 外，任何化合物可以以水合物或溶剂化物的形式或任何晶体形式使用。
每一通式[la]、 [lb]、 [lc]和[2] - [9]化合物可以不用分离以现有形
式用于随后的反应。
当任何通式[l]、 [la]、 [lb]、 [lc]和[2] - [9]化合物具有羟基、氨 基或羧基时，可预先用常规保护基将羟基、氨基或羧基保护，并且如果需 要的话，在反应完成后，通过自身众所周知的方法除去保护基。
此外，可通过自身众所周知的方法，例如氧化、还原、烷基化、卤化、 磺酰化、取代、脱水、水解等的适当组合将通式[l]、 [la]、 [lb]和[lc] 烷基醚衍生物或其盐转化成另一种通式[l]烷基醚衍生物或其盐。
可通过一种或多种常规操作来分离和纯化通式[l]、 [la]、 [lb]和[lc] 烷基醚衍生物或其盐，所述操作可选自萃取、结晶、蒸馏、柱色谱法等。
下面描述制^一通式[2]和[5]化合物的方法，通式[2]和[5]化合物 是制备本发明化合物的原料。通式[2]化合物可例如按照下列制备方法A，通过采用一种或适当组 合的自身众所周知的方法来制得。 制备方法A
16
81012j
.R11
R2
6
f' M6R'、- —R2a
其中R1、 R2、 A、 X3、 m和n如上所定义；R"是氰基、低级烷氧基羰基、 二烷基氨基羰基或环状氨基羰基；且^是离去基团。
碱存在下反应来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在Japanese Chemical Association, ('Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14, [I], p. 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd.中描述的方法，或基于其的方法来进行。
碱存在下反应来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在制备方法(A-l)中描述的 相同方法来进行。
(A-3)通式[2]化合物可通过将通式[11]化合物进行常规的腈、酯或
24该反应可通过自身众所周知的方法，例如在Japanese Chemical Association,"Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14， [II] ， p. 930-950 (1977)， Maruzen Co. ， Ltd.和Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" p. 152—192 (1981)， John Wiley & Sons. Inc. 中描述的方法，或基于其的方法来进行。
(A-4)通式[11a]化合物可通过将通式[6]化合物与通式[16]化合物 在碱存在下进行迈克尔加成来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在任何"Chemical & Pharmaceutical Bulletin" vol. 41， p. 1659-1633 (1933)， Japanese Chemical Association,"Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14， [I]， p. 585-587 (1977), Maruzen Co. ， Ltd.和JP-A-3-99038中描述的方法,
或基于其的方法来进^f于。
(A-5)通式[2a]化合物可通过将通式[lla]化合物进行常规的腈、酯 或酰胺水解来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在制备方法(A-3)中描述的 相同方法来进ff。
通式[5]化合物可例如按照下列制备方法B,通过采用一种或适当组 合的自身众所周知的方法来制得。 制备方法B
6
13
、xHch^"ObS
、 J 14 j
Z J5)
tsoR:
-卡h^rO卡H2计W
J15
21
其中R1、 R2、 X1、 A、 m和n如上所定义；R"是烷氧基羰基；115是在碱
25性条件下稳定的羟基保护基；并且xs和f分别是离去基团。
在碱性条件下稳定的雍基保护基包括例如低级烷基例如叔丁基等；低 级链烯基例如烯丙基等；芳-低级烷基例如爷基、4-曱氧基节基、3，4-二 甲氧基苄基、二苯基曱基、三苯甲基等；含氧或含硫杂环基例如四氢呋喃 基、四氳吡喃基、四氢噢喃基等；低级烷氧基-低级烷基例如甲氧基曱基、 2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基甲基、l-甲基-l-甲氧基乙基等；和取代的曱 硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基等。
应来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在Tetrahedron Letters, vol. 38， p. 3251-3254 (1975)和Japanese Chemical Association, "ShinJikkenKagakuKoza" vol. 14， [1〗，p. 567-611 (1977)， Maruzen Co. ， Ltd.中描述的方法，或基于其的方法来进行。
应，然后除去保护基来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在制备方法3中描述的相同 方法来进行，然后除去保护基。
(B-3)
进行常规还原来制得。
该还原可通过自身众所周知的方法，例如在 Koza" vol. 15， p. 26-244 (1977)， Maruzen Co.
或基于其的方法来进行。 (B-4)
卣化剂或磺酰化剂反应来制得。
在该反应中使用的溶剂包括例如卣代烃如二氯甲烷、氯仿等；醚例如 四氢呋喃、二氧杂环己烷等；芳烃例如苯、甲苯、二曱苯等；亚砜例如二 曱亚砜等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；和腈例 如乙腈等。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
任选使用的碱包括例如有才几或无机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、
;Shin Jikken Kagaku ,Ltd.中描述的方法，1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯、吡啶、叔丁醇钟、碳酸钠、碳酸钾、 氢化钠等。
卣化剂包括例如三氯氧化磷、三溴氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、四 溴化碳-三苯基膦和亚^^酰氯。
磺酰化剂包括例如曱磺酰氯和对甲苯磺酰氯。
每一g化剂或磺酰化剂和碱的用量为l摩尔或更多，优选为1-2摩 尔，按通式[15]化合物的量为l摩尔计。
该反应通常在-50。C至200°C ，优选0°C - 50。C进行10分钟-30小时。
在制备方法A和B中，当任何通式[2]、 [2a]、 [6]、 [8〗、[10] - [16]、 [lla]和[llb]化合物具有羟基、氨基或羧基时，可预先用常规保护基将羟 基、氨基或羧基保护，并且如果需要的话，在反应完成后，通过自身众所 周知的方法除去保护基。
当任何通式[2]、 [2a〗、[6〗、[8]、 [10]- [16]、 [lla]和[llb]化合
物具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体和互变异构体)时，可使用 每一种这些异构体。此夕卜，任何化合物可以以水合物或溶剂化物的形式或 任何晶体形式使用。
每一通式[2]、〖2a]、 [6]、 [8]、 [10]- [16]、 [lla]和[lib]化合物 可以不用分离以现有形式用于随后的反应。
通过与各种药物添加剂混和，可将本发明化合物配制成药物制剂例如 口服制剂(例如片剂、胶嚢、粉剂、粒剂、细粒剂、丸剂、悬浮液、乳剂、 溶液和糖浆剂)，注射剂、栓剂、外用制剂(例如膏剂和贴剂)、气雾剂 等，所述药物添加剂是例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、合并 "占结抑制剂、润滑剂、吸收*吸附载体、溶剂、填充剂、等渗剂、助溶剂、 乳化剂、悬浮剂、增稠剂、包衣剂、吸收促进剂、胶凝*凝结促进剂、光 稳定剂、防腐剂、除湿剂、乳液*悬浮液《分散液稳定剂、颜色保护剂、脱 氧*氧化抑制剂、甜味*矫味剂、着色剂、发泡剂、抑泡剂、緩和剂、抗静 电剂、缓冲剂和pH-调节剂等。
上述各种药物是通过常规方法制得的。
口服固体药物例如片剂、粉剂和粒剂是通过常规方法用固体制剂的药
27200910203853.4
物添加剂制得的，所述药物添加剂是例如赋形剂如乳糖、蔗糖、氯化钠、 葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、晶体纤维素、无水磷酸二氢钙、部分预
胶凝化淀粉、玉米淀粉、藻酸等；粘合剂例如单纯糖浆、葡萄糖溶液、淀 粉溶液、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基纤维 素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、藻酸钠、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤 维素、羟丙基纤维素、水、乙醇等；崩解剂例如干燥的淀粉、藻酸、琼脂 粉、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠盐、羧甲基纤维素 钙盐、羟乙酸淀粉钠(starch sodium glycolate)等；崩解抑制剂例如 硬脂醇、硬脂酸、可可脂、氢化油等；合并*粘结抑制剂例如硅酸铝、磷 酸氢钙、氧化镁、滑石粉、硅酸酐等；润滑剂例如巴西棕榈蜡、轻质硅酸 酐、硅酸铝、硅酸镁、氳化油、氢化植物油衍生物、芝麻油、白蜂蜡、二 氧化钛、干燥的氢氧化铝凝胶、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、 磷酸氢钙、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇等；吸收促进剂例如季铵盐、十二 烷基硫酸钠、尿素、酶等；和吸收,吸附载体例如淀粉、乳糖、高岭土、 膨润土、硅酸酐、7jc合二氧化硅、偏硅酸镁铝、胶态二氧化硅等。
如果需要的话，可将片剂制成具有常规包衣的片剂，例如糖包衣片、 明胶包衣片、胃溶包衣片、肠溶包衣片和水溶性膜包衣片。
胶嚢可通过将本发明化合物与上文列举的各种药物添加剂混和，并将 所得混合物填充到硬明胶胶嚢、软胶嚢等内来制得。
可通过常规方法使用于液体制剂的上文列举的各种添加剂将本发明 化合物配制成水或油悬浮液、溶液、糖浆剂或酏剂，这样的添加剂是例如 溶剂、填充剂、等渗剂、助溶剂、乳化剂、悬浮剂、增稠剂等。
栓剂可通过将合适的吸收促进剂加到例如聚乙二醇、可可脂、羊毛脂、 高级醇、高级醇酯、明胶、半合成甘油酯或Witepsol中来制得。
注射剂可通过常规方法使用于液体制剂的药物添加剂来制得，这样的 添加剂是例如稀释剂如水、乙醇、Macrogol、丙二醇、柠檬酸、乙酸、磷 酸、乳酸、乳酸钠、硫酸、氢氧化钠等；pH调节剂和緩沖剂例如柠檬酸 钠、乙酸钠、磷酸钠等；稳定剂例如焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸、巯基乙 酸(thioglycolic acid)、發u羟乳酸(thiolactic acid )等;等渗剂例如氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油等；助溶剂例如羧曱基纤维素钠盐、丙 二醇、苯甲酸钠、苯甲酸节酯、尿烷、乙醇胺、甘油等；緩和剂例如葡糖 酸钙、氯丁醇、葡萄糖、苯曱醇等；和局麻剂。
糊剂、霜剂或凝胶剂形式的膏剂可通过使用药物添加剂按照常规方法 混和和配制来制得，这样的药物添加剂是例如基质组分例如白软石蜡、聚 乙烯、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土等；防腐 剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对幾基苯甲酸乙酯、对羟基苯曱酸丙酯等；稳 定剂；和润湿剂。
当制备贴剂时，使用常规方法将上述膏剂、霜剂、凝胶剂或糊剂涂敷 在常规载体上。可使用的栽体有用棉花、人造纤维或化学纤维制成的织制 或非织制织物；和软氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯膜或泡沫薄片。
对于施用上述药物制剂的方法没有特别限制，这由药物形式、患者的 年龄、性别和其它状况以及患者症状来适当地决定。
本发明药物制剂的活性组分的剂量是根据给药途径、患者的年龄、性 别和病态以及其它条件来适当地选择。通常情况下，对于成人，活性组分 以0.1 - 500 mg/天的剂量给药，给药一次或分几次给药。
实施本发明的最佳方式
通过下列实施例、参考实施例和测试实施例来举例说明本发明，不应 当将它们理解为对本发明范围的限制。
在实施例和参考实施例中，洗脱剂中的混和比例都是按体积计，并且 使用B.W. Silica gel, BW-127H或FL-100DX (由FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.生成)作为柱色镨法中的载体。
在反应方案中使用的符号具有下列含义
Ac:乙酰基，Boc:叔丁氧基羰基，
Bz:苯甲酰基，
Piv:新戊酰基，Bn:节基，Tr:三苯曱基， MOM:甲氧基甲基，BOM:节氧基甲基， TES:三乙基甲硅烷基，THP:四氬吡喃基， Ms:甲磺酰基，Me:曱基，Et:乙基，Ph:苯基t-Bu:叔丁基。 实施例1
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-氮杂环丁醇
(1) 将1. 20 g 2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酸溶解在12 mL 二氯甲烷中，向该溶液中加入2. 3raL三乙胺和0. 38g咪唑。将所得混合 物冷却至5。C，向其中滴加O. 41 inL亚疏酰氯，然后在同一温度下搅拌l 小时。将该反应混合物冷却至-60°C，向其中加入0. 82 mL三乙胺和0. 72 g3-氮杂环丁醇盐酸盐，将所得混合物在同一温度下搅拌l小时，然后在 室温搅拌1. 5小时。将水加到该反应混合物中，用6 raol/L盐酸将pH调 节至l. 0,然后分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后 用无水碌u酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏，获得了 2-[2-(1-苯并參吩-5-基) 乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-l-乙酮(ethanone)，为黄色油状 物。
(2) 将上述2-[2-(1-笨并瘙吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂 环丁烷基)-l-乙酮溶解在12 mL四氢呋喃中，将所得溶液冷却至5。C，然 后向其中滴加12.7 mL lmol/L硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶 液，将所得混合物在室温搅拌17小时。向该反应混合物中加入10 mL丙 酮，搅拌30分钟，然后向其中加入6. 0 mL 6 raol/L盐酸，将所得混合物 加热回流2小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用 2 mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至13,分离出有机层。将有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏，获得了 1. 13g的1-{2-[2-(1-苯并噻吩_5-基)乙氧基]乙基}-3-氮杂环丁醇，为黄 色油状物。
IR(neat)cm—、 3378, 2943, 1438, 1198, 1119, 703
NMR(CDC13)S 值2-66(2H, t, J=6Hz),
2 9-3 1(2H,m), 2.99(2H,t,J=7Hz), 3.46(2H,t,J=6Hz),
3.6-3.7 (2H,m), 3.67(2H,t,J=7Hz),4.41(1H,qn,J=6Hz), 7 20(1H,dd,J=2, 8Hz)
7-27(1H,d,J=5Hz) , 7-41(lH,d,J=5Hz) , 7.66(1H
J=2Hz), 7.78(1H,d,J=8Hz)
实施例2
制备l-{2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}_3-氮杂环丁醇盐酸
盐
将1. 03 g 1_{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-氮杂环丁醇 溶解在4. 2 mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入0. 86 mL 4. 76 mol/L无水氯 化氳-乙酸乙酯溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在5。C搅拌1 小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，获得 了 0. 98 g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐。
熔点101-102°C。
IR(KBr)cnT、 3132,2 952,1423,1340,1158,814,701 NMR(CDC13)5 值 2.97 (2H,t, J=7Hz) , 3-2-3.3(2H,m), 3-69(2H,t,J=7Hz) , 3 6-3 - 8(2H,m), 3-9-4.1(2H,m), 4.2-4.4(2H,m), 4.6-4-8(1H,m), 7-18 (1H,dd, J=l,犯z)., 7-29(lH,d, J=5Hz), 7-41(lH,d,J=5Hz), 7 - 65(1H,d,J=lHz), 7-78 (1H,d,J=8Hz)
实施例3
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇
31将l.OO g 6-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩溶解在5 mL二甲亚 砜中，向该溶液中加入O. 86 g 3-氮杂环丁醇盐酸盐和1. 63 g碳酸钾。 将所得混合物在75。C搅拌2. 5小时，然后在95。C搅拌1.5小时。将该反 应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用6 mol/L盐酸将pH调节 至l,分离出水层。将乙酸乙酯加到水层中，用2 mol/L氢氧化钠水溶液 将pH调节至10,然后分离出有机层。将有机层侬次用水和饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水碌f酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色i普法 纯化残余物(洗脱剂；氯仿曱醇=30: 1 - 5: 1 ),获得了 0. 28 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇，为无色油状 物。
IR(neat) cm—1: 3398, 2 94 0, 28 67, 1197 , 1107, 820, 757
NMR(CDC13)S值 1.60(2H,qn, J=7Hz),
2.45(2H,t,J=7Hz), 2.7-2.8(2H,m), 2.99(2H,t,J=7Hz),
3.45 (2H,t,J=7Hz), 3 5-3.6(2H,m), 3.66(2H,t,J=7Hz),
4.37(1H,qn,J=6Hz), 7 23(1H,dd,J=l,8Hz),
7.29(1H,d,J=5Hz), 7.37 (1H,d,J=5Hz),
:7-"73 (1H,d, J=lHz) , 7 . 74 (1H, d, J=8Hz)
实施例4
制备l-{3-[2-(1-笨并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸
盐
将0. 28 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇 3. 0 mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入0. 35 mL 3. 25 mol/L无水氯 化氢-乙酸乙酯溶液，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。然后将溶剂 减压蒸馏，获得了 0.30 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐， 为浅黄色油状物。
IR(neat)cm—、 3264,2866,2596,1398, 1109, 1048, 821 ,R(CDC13)5值 1-81 (2H,qn, J=6Hz),2-92(2H,t,J-6Hz), 2.98(2H,t,J=6Hz),
3.46(2H,t,J=6Hz), 3.68(2H,t,J=6Hz), 3.8_3.9(2H,m), 3.8-4.0(2H,m) , 4.4-4.6(1H,m) , 7.23 (1H,dd,J=l,8Hz), 7.31(1H,d,J=5Hz), 7-39(1H,d,J=5Hz), 7.7 4(lH,d,J=lHz), 7 76(1H,d,J=8Hz)
实施例5
制备l-(3-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇
<formula>formula see original document page 33</formula>按照在实施例3中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇，为无色油状物。
IR(neat)cm—工33 66,2942, 2856, 14 58,1436,1113, 750 NMR(CDC13)S 值 1. 64 (2H, qn=7Hz),
2.49(2H,t,J=7Hz), 2-7-2.8(2H,m), 3.15(2H,t,J=7Hz), 3.50(2H,t,J=7Hz), 3 - 5-3.7(2H,m), 3.71(2H,t,J=7Hz), 4-3-4-4(1H,m), 7-06(lH,s), 7.2-7.4(2H,m), 7.67(1H,dd,J=l,7Hz), 7-77(1H,dd,J=l,7Hz)
实施例6
制备1-D-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸
盐
<formula>formula see original document page 33</formula>
按照在实施例4中描述的相同方法，获得了 1-U-[2-(l-苯并噻吩-2-基) 乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm—、3290, 2868, 1457, 1436,1113,751 NMR(CDC13)S值 1.83(2H,qn,J=6Hz), 2 91(2H,t,J=6Hz) , 3.16(2H,t,J=6Hz),3.52(2H,t,J=6Hz), 3.7 4(2H,t,J=6Hz),
3.7-3.8(2H,m), 3.7-3.9(2H,m), 4.3-4.5(1H,m),
7.09(1H,s), 7.27(1H,dt,J=l,8Hz),
7 - 33 (1H,dt,J=l,8Hz), 7.69(1H,dd,J=l,8Hz),
7 78(1H,dd,J=l,8Hz)
实施例7
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇
按照在实施例3中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(l-苯并瘗吩-7-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇，为无色油状物。
IR(neat)cnT、 338 6,2942,2856,14 58,1105,796,755,700
NMR(CDC13)5! 值1-61 (2H,qn, J=7Hz),
2.45 (2H,t,J=7Hz), 2.7-2.8(2H,m) , 3.17(2H,t,J=7Hz),
3.48 (2H,t,J=7Hz), 3 - 5-3 - 7(2H,m), 3 - 79(2H,t,J=7Hz),
4.3-4.5(lH,m), 7.20(1H,dd,J=l,8Hz),
7-32 (1H,t,J=8Hz), 7 - 36(1H,d,J=5Hz),
7.43 (1H,d,J=5Hz), 7.70(1H,dd,J=l,8Hz)
实施例8
制备l-{3-[2-(l-苯并噻吩-7-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸
盐
OH
按照在实施例2中描述的相同方法，获得了 1-U-[2-(l-苯并蓉吩-7-基) 乙氧基]丙基)-3-氮杂环丁醇盐酸盐， 为无色晶体。 熔点105-106°C工R(KBr) cnf1: 3252, 28 6, 2620, 1398, 1130, 1106, 811, 708 NMR(CDC13)5 值 1. 82 (2H, qn, J=6Hz) , 2.8-
3-0(2H,m), 3-16(2H,t,J=6Hz) , 3 - 47(2H,t,J=6Hz), 3-83(2H,t,J=6Hz), 3 7-4.1(4H,m), 4.5-4.7(1H,m), 7-21(lH,d,J=8Hz), 7-36(1H,t,J=8Hz), 7.38(lH,d,J=5Hz), 7.46(1H,d,J=5Hz), 7.73(1H,d,J=8Hz)
实施例9
(a)制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}_3-氮杂环丁醇
HN HCt
OH
OH
将6. 50 g 5-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩溶解在30 mL 二甲 亚砜中，向该溶液中加入5. 60 g 3-氮杂环丁醇盐酸盐和15. 3 mL 5 mol/L 氢氧化钠水溶液，然后将所得混合物在65。C搅拌3. 5小时。将该反应混 合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用6mol/L盐酸将pH调节至l， 分离出水层。将乙酸乙酯加到水层中，用5 raol/L氢氧化钠水溶液将pH 调节至10，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水石危酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色"i脊法纯化 残余物(洗脱剂；氯仿曱醇=30: 1 - 10: 1 )，获得了 4. 77 g 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇。
(b)制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5_基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇
2
COOH
+
HC1
CO"
OH
t/2
OH
35(1) 将100 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸溶解在300 mL 四氢呋喃中，向其中加入O.l mL N，N-二曱基甲酰胺，用IO分钟向其中 加入41. 8 mL草酰氯，然后将所得混合物在室温搅拌1. 5小时。在l(TC 将所得溶液滴加到65.7 g 3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和59.5 g氢氧化钠 在600 mL水内的溶液中，然后在室温搅拌l小时。向该反应溶液中加入 600raL水、500 mL乙酸乙酯和氯化钠，分离出有才几层。向水层中加入100 mL乙酸乙酯，分离出有机层。将由此获得的有机层合并。向合并的有机 层中加入100mL水，用6 mol/L盐酸将pH调节至3. 5,然后分离出有机 层。将有机层浓缩至体积为约200 mL，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水^琉酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。向 残余物中加入300 mL曱苯，将所得混合物在50。C加热以实现溶解，然后 在40。C加入晶种，将所得混合物緩慢地冷却，然后在冰冷却下搅拌30分 钟。通过过滤收集沉淀出的晶体，获得了 96.6 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基) 乙氧基]-l-(3-羟基-l-氮杂环丁烷基)-1-丙酮，为浅棕色晶体。
(2) 将30. 0 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-(3-羟基-l-氮杂环丁烷基)-1-丙酮溶解在 60mL四氢呋喃中，然后向其中滴加275 mL 1 mol/L硼烷-四氬吹喃络合物在四氢呋喃中的溶液，将所得混合物在室 温搅拌5小时。向该反应溶液中滴加81. 9 mL 6 mol/L盐酸，将所得混合 物回流1.5小时。冷却后，将ii:剂浓缩以减少约290 mL，过滤出不溶物。 向滤液中加入120 mL水和60 mL甲苯，分离出水层，然后用60 mL甲苯 洗涤。向水层中加入90 mL乙酸乙酯，用5 mol/L氢氧化钠水溶液将pH 调节至9. 5，然后分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉，向所得残余物中加入5. 35 g富马 酸和54 niL乙醇。将所得混合物在74。C加热以实现溶解，然后向其中滴 加161 mL乙酸乙酯。将由此获得的混合物緩慢地冷却，然后在5-10'C 搅拌30分钟，通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了 22. 7 g l-(3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇1/2富马酸盐，为浅棕色晶 体。
(3) 将22. 7 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂
36环丁醇1/2富马酸盐悬浮在45 mL水中，向其中加入68 mL乙酸乙酯，用 1mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至9. 5，然后分离出有机层。将有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。 通过柱色谱法纯化该残余物(洗脱剂；氯仿甲醇=20: 1 - 10: 1 ),从40 mL二异丙基醚中结晶，获得了 16.0 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧 基]丙基}-3-氮杂环丁醇，为固体。 炫点60-62°C。
IR(KBr) cm-1: 30 95, 29", 2769, 1361, 1191, 1098, 810, 709 ,R(CDC13)5 值 1. 61 (2H, qn, J=7Hz),
2 . 45 (2H,t,J=7Hz), 2.7-2.9(2H,m), 2.99(2H,t,J=7Hz),
3 . 45 (2H,t,J=7Hz), 3.5-3.6(2H,m), 3 - 66(2H,t,J=7Hz), 4.3-4.4(1H,m), 7.22(1H,dd,J=l,8Hz),
7 -28 (1H,d,J=5Hz) , 7 41(1H,d,J=5Hz), 7 67(1H,d,J=lHz), 7 - 79(lH,d,J=8Hz)
实施例10
制备l-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸
按照在实施例2中描述的相同方法，获得了 1-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐，为无色晶体。 熔点71-73°C
IR(KBr) cm—1: 3301, 2937, 2809, 2631, 1125, 1099, 818, 765,710
NMR(CDC13)S 值 l-8-1.9(2H,m),
2.98(2H,t,J=7Hz) , 2.9-3.1(2H,m), 3.48(2H,t,J=6Hz), 3.69(2H,t,J=7Hz), 3.6-4.4(4H,m), 4.5-4.7(1H,m), 7.22 (1H,dd,J=l,8Hz) , 7.31(1H,d,J=5Hz), 7." (1H,d, J=5Hz) , 7.68 (1H,d, J=lHz),7.81 (1H,d, J=8Hz) 实施例11
制备1-D-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇
按照在实施例3中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯并遂吩-4-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇，为无色油状物。
IR(neat) cm-1: 3368, 2 94 6, 2856, 1457, 1107, 759
NMR(CDC13)S 值 1. 60 (2H, qn, J=7Hz),
2.44(2H,t,J=7Hz), 2.7-2.9(2H,m), 3.22(2H,t,J=7Hz),
3.45(2H,t,J=7Hz) , 3.5-3-6(2H,m) , 3.70(2H,t,J=7Hz),
4 3-4.5(lH,m) , 7 . 19(1H,d,J=7Hz) , 7'28(1H,t,J=7Hz),
7-44(lH,d,J=6Hz), 7.46(1H,d,J=6Hz),
7.76(1H,d,J=7Hz)
实施例12
制备l-D-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸
盐
按照在实施例4中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯并蓉吩-4-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐，为浅黄色油状物。
IR(neat) cm—1:3302, 2966, 2877 , 2594 , 1412 , 1108 , 766 NMR(CDC13)5值 1. 78 (2H,qn, J=6Hz),
2- 82(2H,t,J=7Hz), 3 - 21(2H,t,J=6Hz),
3.43(2H,t,J=6Hz), 3 73(2H,t,J=6Hz) , 3-7-3-9(2H,m),
3- 8-4.0(2H,m), 4.5-4.7(1H,m), 7 21(1H,d,J=7Hz), 7.30(1H,t,J=7Hz), 7.49(2H,s), 7.78(1H,d,J=7Hz)
38实施例13
制备l-D-[2-(l-苯并噻吩-3_基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇
将l.OO g 3-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩溶解在5 mL二甲亚 砜中，向该溶液中加入l. 10 g 3-氮杂环丁醇三氟乙酸盐和1. 63 g碳酸 钾，然后将所得混合物在70。C搅拌2小时。将该反应混合物冷却后，向 其中加入水和乙酸乙酯，用6 mol/L盐酸将pH调节至1，分离出水层。 将乙酸乙酯加到水层中，用2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至10，然 后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水疏 酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂； 氯仿甲醇=30: 1-10:1),获得了 0.55 g l-{3-[2-(卜苯并噻吩-3-基) 乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇，为无色油状物。
IR(neat)cm—、 3368,2942,2845,1427,1191,1109,759 NMR(CDC13)5值 1-62 (2H, qn, J=7Hz),
2- 47(2H,t,J=7Hz), 2.7-2.9(2H,m), 3.11(2H,t,J=7Hz),
3- 48(2H,t,J=6Hz) , 3.5-3 7(2H,m) , 3 - 74(2H,t,J=7Hz), 4.3-4-5(lH,m) , 7J8(lH,s), 7 . 33 < 1H, dt, J=l, 7Hz), 7-39(1H,dt,J=l,7Hz), 7-77(1H,dd,J=l,7Hz),
7.86(1H,dd,J=l,7Hz)
实施例14
制备1-{3-[2-(l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸
盐<formula>formula see original document page 39</formula>
按照在实施例4中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]丙基)-3-氮杂环丁醇盐酸盐，为浅黄色油状物。
IR(neat) cm-1: 3284, 2966, 2596, 1428, 1112, 1049, 765, 734 NMR(CDC13)5值 1 . 83 (2H, qn, J=6Hz),
2- 96(2H,t,J=6Hz) , 3.12(2H,t,J = 6Hz),
3- 48 (2H,t,J=6Hz) , 3 - 76(2H,t,J = 6Hz), 3-8-3.9(2H,m), 3. 9-4.1(2H,m), 4.5-4.7(1H,m), 7.21(1H,s),
7-35 (1H,dt,J=l,7Hz), 7-40(1H,dt,J=l,7Hz), 7.78 (1H,dd,J=1.7Hz) , 7.86(1H, dd,J=l,7Hz)
实施例15
制备N-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-氮杂环丁烷 基)乙酰胺
<^0~。 + hO, _^^^0~o a^斷
将0. 80 g 5-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩溶解在8 raL N， N-二曱基甲酰胺中，向该溶液中加入1.20 g N-(3-氮杂环丁烷基)乙酰胺， 然后将所得混合物在9(TC搅拌12小时。将该反应混合物冷却后，向其中 加入水和乙酸乙酯，分离出有才几层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水碌u酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯 化残余物(洗脱剂；氯仿曱醇=7:1)，获得了 0.39 g N-(1-D-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基)乙酰胺，为浅黄色油状 物。
IR(neat) cnf1: 3276, 2941, 2860, 1654, 1559, 1111, 756, 703 NMR(CDC13)S值 L59(2H,qn, J=7Hz) , 1.97(3H,s),
2.42(2H,t,J=7Hz), 2.7-2.9(2H,m), 2.98(2H,t,J=7Hz), 3.45(2H,t,J=7Hz), 3.4-3 - 6(2H,m), 3 - 66(2H,t,J=7Hz), 4-4-4-5(1H,m) , 7 22(1H,dd, J=l, 8Hz), 7-29(1H, d, J=5Hz) , 7-42(1H,d,J=5Hz), 7-67(lH,d,J=lHz) , 7-80(1H,d,J=8Hz)
40实施例16
制备1_{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
(1) 将O. 74 g 2-[2-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙酸溶解在7. 4raL 二氯甲烷中，向该溶液中加入1.36 mL三乙胺和O. 22 g咪唑。然后将所 得混合物冷却至5'C，向其中滴加0. 24 mL亚硫酰氯，然后在同一温度下 搅拌1小时。将该反应混合物冷却至-50。C以后，向其中加入O. 45 mL三 乙胺和0.32 raL 3-吡咯烷醇，将所得混合物在同一温度下搅拌1小时， 然后在室温搅拌l小时。将水加到该反应混合物中，分离出有机层。将有 机层依次用1 mol/L盐酸、2 mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液 洗涤，然后用无水^^酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉，获得了 2-[2-(l-苯 并噻吩-6-基)乙氧基]-l-(3-羟基-l-吡咯烷基)-l-乙酮，为浅黄色油状 物。
IR(neat) cm-1: 3386, 2942, 1636, 1106, 758
(2) 将上述2- [2- (1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]-1- (3-羟基-1-吡咯 烷基)-l-乙酮溶解在7. 4 mL四氢p夫喃中，在冰冷却下向其中滴加7. 4 mL 1 raol/L硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液，然后在室温搅拌17 小时。向该反应混合物中加入10mL丙酮，搅拌30分钟，向其中加入1.5 mL 6 mol/L盐酸，将所得混合物加热回流2小时。将该反应混合物冷却 后，向其中加入水和乙酸乙酯，分离出水层。将乙酸乙酯加到水层中，用 2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至9. 5，然后分离出有机层。将有机层 依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以 除去溶剂。通过柱色镨法纯化残余物(洗脱剂；氯仿甲醇=30: 1 - 20: 1 ), 获得了 0.53 g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇， 为黄色油状物。工R (neat) cm—1: 338 6, 2 94 0, 28 67, 1110, 82 0, 756 NMR(CDC13)S 值 l-6-l-8 (1H,m) , 2 . 0-2 . 2 (1H, m),
2.31(1H,dt,J=7,9Hz), 2.53(1H,dd,J=5,10Hz), 2.6-2.7(3H,m), 2.85(1H,dt,J=5,9Hz), 3 01(2H,t,J=7Hz), 3-58(2H,t,J=6Hz), 3.71(2H,t,J=7Hz), 4.2-4.3(1H,m), 7-23(lH,d,J=8Hz), 7 29(1H,d,J=5Hz), 7.37(lH,d,J=5Hz), 7.73(1H,d,J=8Hz) , 7.73(lH,s)
实施例17
制备l-{2-[2-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基)-3-吡咯烷醇草酸盐
将0. 48 g l-{2-[2-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇溶 解在2. 0 mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入0. 15 g草酸在2. 8 mL乙酸乙 酯内的溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在5'C搅拌1小时。 通过过滤收集所沉淀出的晶体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，获得了 0.42 g 1-(2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色 晶体。
IR(KBr)cm_1: 3384, 2862, 2687, 1717, 1636, l彻，1200, 、 1114,720 NMR(DMS〇-d6)5 值 1 - 7-1. 8 (1H, m) , 1 - 9-2 - 1 (1H, m),
2.96(2H,t,J=7Hz), 3 - 0-3.2(1H,m) , 3.l-3.4(5H,m), 3.6-3.8(4H,m), 4.3-4争4(1H,m), 7.29(1H,d,J=8Hz), 7-41(1H,d,J=5Hz), 7-68(1H,d,J=5Hz), 7-80(lH,d,J=8Hz), 7-87(lH,s)
实施例18
制备l-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
n 1 一加
42按照在实施例16 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(l-苯并遂呤 -5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-l-吡咯烷基)-1-乙酮。
NMR(CDC13)5 值 1. 6-2.2 (2H,m) , 2 . 9-4 - 0 ( 8H, m),
4.0-4.2(2H,m), 4.2-4-5(1H,m), 7.l-7.4(2H,m), 7-42(lH,d,J=5Hz), 7-69(lH,s), 7 - 79(1H,d,J=8Hz)
然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 l-(2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm—、 3386,2941,28 64,14 38,1112,755,702 NMR(CDC13)S值 1.5-2.0 (1H,m) , 2 . 0-2 . 9 (7H, m),
3.00(2H,t,J=7Hz) , 3-58(2H,t,J=6Hz),
3.71(2H,t,J=7Hz) , 4 - 2-4 - 4(1H,m) , 7.21(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz) , 7.42(1H,d,J=5Hz) , 7.67(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz)
实施例19
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
^0H OH
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(l-苯并瘗呤 -5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBir)cnT1.. 3347, 2943, 2 687, 1719, 1404, 1119, 720 NMR(CDC13)5 值 ；1.7-2-2 (2H,ro) , 2 . 9-3 - 8 (6H'm), 2-94(2H,t,J=6Hz), 3 - 68(4H,t,J=6Hz) , 4.2-4 5(1H,m), 7-17(1H,d,J=8Hz), 7.26(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.62(1H,s), 7.78(1H,d,J=8Hz)
实施例20
制备l-(2-U-(l-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
43按照在实施例16 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(l-苯并噢吩 -4-基)乙氧基]-1-(3-羟基-l-吡咯烷基)-l-乙酮，为油状物。
IR(neat) cnf1: 3374 , 2944, 1637 , 1107, 7 61
然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。
工R(腦t)cm-、 3376, 2939, 2867, 1452, 1413, 1111,760
NMR(CDC13)5 值 1.6-1.8 (1H,m) , 2 . 1-2 . 2 (1H, m),
2-30(lH,dt,J=6,9Hz) , 2 53(1H,dd,J=5,lQHz), 2.6-2.7(3H,m》，2.85(1H,dt,J=5,9Hz), 3.25(2H,t,J=7Hz),
3-58(2H,t,J=6Hz), 3.75(2H, t,J=7Hz) , 4.2-4 - 4(1H,m),
7.20(1H,d,J=7Hz), 7.27(1H,t,J=7Hz),
7.4 4(1H,d,J=6Hz), 7 46(1H, d,J=6Hz),
7.75(lH,d,J=7Hz)
实施例21
制备1-(2-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐
将0. 63 g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇溶 解在5. 0 raL乙酸乙酯中，向该溶液中加入0. 80 mL 3. 25 mol/L无水氯化 氢-乙酸乙酯溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在5。C搅拌1 小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体。将沉淀出的晶体用乙酸乙酯洗涤， 然后干燥，获得了 0.43 g 1-{2-[2-(l-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐。
IR(KBr) cnT1: 322 9, 2 872, 2 625, 1451, 1413, 1119, 771
44NMR(DMSO_d6)5 值 1. 7-2 . 2 (2H,m) , 2 . 9-3 6 ( 6H, m)义
3.22(2H,t,J=7Hz), 3 - 74(4H,t,J=7Hz) , 4.3-4.4(1H,m),
7.27(1H,d,J=8Hz), 7.30(1H,t,J=8Hz),
7.61(1H,d,J=5Hz), 7.77(1H,d,J=5Hz),
7 .86 (1H,d,J=8Hz)
实施例22
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
'。入o-。
》
按照在实施例16 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(1-苯并虔吩 -7-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮，为油状物。
NMR(CDC13)S : 值 l-8-2-0 (2H,m) , 3 - 1-3 . 3 (3H, m), 3.3-3.6(3H,m) 3-8-4-0(2H,m) , 4-0-4.2 (2H,m),
4.3- 4.5(1H,m), 7.23(1H,d,J=7Hz),7.3-7.4(2H,m),
7.4- 7.5(lH,m), 7.6-7.8(1H,m)
然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(l-苯并噻吩-7-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。
IR(neat) cm-1: 338 5, 2941, 28 67 , 1459, 1395, 1106, 795, 754,701
NMR(CDC13)5值 1. 6-1-8 (1H,m) , 2 . 1-2 - 2 (1H, m),
2.30(1H,dt,J=7,9Hz), 2 - 52(1H,dd,J=5,10Hz) , 2-6-2.7(3H,m), 2.85(1H,dt,J=5,9Hz), 3.19(2H,t,J=7Hz),
3.59(2H,t,J=6Hz), 3 - 84(2H,t,J=7Hz), 4.2-4.4(1H,m),
7.20(1H,d,J=8Hz), 7.32(1H,t,J=8Hz),
7.35(1H,d,J=5Hz,), 7 42(1H,d,J=5Hz),
7 . 69(1H,d,Js8Hz)
实施例23
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐按照在实施例21中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(1-苯并瘗吩 -7-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm—、 3283,2938,2706, 1395, 1358,1125, 810,720 NMR(DMSO-d6)5值 1.7-2.2(2H,m) , 2 - 8-3 . 7 ( 6H, m),
3.12(2H,t,J=7Hz), 3-7-3-8(2H,m), 3 - 82(2H,t,J=7Hz), 4.3-4.4(1H,m), 7 29(1H,d,J=7Hz), 7 36(1H,t,J=7Hz), 7.49(1H,d,J=5Hz), 7 76(1H,d,J=5Hz), 7.77(lH,d,J=7Hz)
实施例24
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例16 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(i-苯并瘗吩 -2-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯垸基)-1-乙酮。
NMR(CDC13)5 值 l-8-2-0 (2H,m) , 3 l-3 . 3 ( 3H, m), 3.3-3.7(3H,m), 3.8-4 . 0(2H, m) , 4.1-4.2(2H,m), 4.2-4-5(lH,ra), 7.10(1H,s), 7.2-7.4 (2H,m), 7 6-7.7(1H,m), 7-7-7-8(1H,m)
然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(l-苯并噻吩-2-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。
IR (neat) cm-1: 3396, 2 939, 14 58 , 1438 , 1113, 747, 727 NMR(CDC13)5 值 1. 6-1.8 (lH,m) , 2 .1-2 . 2 (1H, m),
2.34 (1H,dt,J=6,9Hz), 2 - 55(1H,dd,J=5,10Hz),
2. 6-2 .8 (3H,m) , 2. 85 (1H, dt, J=5, 9Hz),
3. 18 (2H,dt,J=l,7Hz) , 3-62(2H,t,J=6Hz),
463.77 (2H,t,J=7Hz) , 4.2-4.4(1H,m), 7.07(1H,s), 7.26(1H,dt,J=l, 8Hz) , 7.31(1H,dt,J=l,8Hz), 7.67(1H,dd, J=l, 8Hz) , 7.76 (1H,dd,J=l,8Hz)
实施例25
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 l-(2-[2-(l-苯并p塞汾 -2-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr) cm—1: 3432, 2871, 1716, 14 36, 1127 , 827 , 7 60, 706 丽R (DMS0-d'6) S值 1. 7-1. 8 (1H,m) , 1. 9-2 . 2 (1H, m),
3.0-3.4 (8H,m) , 3 . 7 3 (4H, t, J=6Hz) , 4 . 2-4 - 4 (lH,'m), 7.23(1H,s), 7.28 (1H,t, J=7Hz) , 7'. 33 (1H, t, J=7Hz), 7 - 74 (1H, d, J=7Hz) , 7-87 (lH,d,'J=7Hz)
实施例26
制备l- [2- (l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基)-3-吡咯烷醇
按照在实施例16 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(1-苯并塞吩 -3-基)乙氧基]-1-(3-幾基-l-吡咯烷基)-1-乙酮，为油状物。
丽R(CDC工3)S 值 1.8-1.9(1H,m) , 1 - 9-2 - 0 (1H,m),
3.1-3.6(6H,m), 3.8-4.0(2H,m), 4.09(1H,s), 4.13(1H,s), 4.3-4.5(1H,m), 7.26(1H,s), 7.3-7-4(2H,m), 7.77 (1H,d, J=8Hz) , 7 . 85 (1H, d, J=8Hz),
然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 i-{2—[2-(l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。
工R(neat)cm—、 3388,2934,1426,1112,761,733 NMR(CDC13)5值 1. 6-1 . 8 (1H,m) , 2.1-2.2 (1H,m),
472.33(1H,dt, J=6,9Hz) , 2 . 56 (1H, dd, J=5, 10Hz) , .2 ,'6-2.8(3H,m), 2 87(1H,dt,9Hz),3-14(2H,dt,J=l,7Hz), 3-61(2H,t,J=6Hz),3.80(2H,t,J=7Hz) , 4.3-4.4(1H,m), 7.20(1H,s),7-34(1H,dt,J-l,7Hz), 7-38(lH,dt,J=l,7Hz),7-77(1H,dd,J=l,7Hz) , 7-85(lH,dd,J=l,7Hz)实施例27制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐。0N'OH》s一 w s-按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 l-(2-[2-(1-苯并噻吩 -3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。工R(KBr)cm—1.. 3363,2922, 2691, 1718, 1636, 1427广14(H, 1119,767,721NMR (DMSO—d6) 5 .值1.7-1.8(1H,m), 2.0-2.2(1H,m), 3-1-3.4(6H,m), 3.72(2H,t,J=5Hz), 4.3-4.4(1H,m), 7 - 37(1H,t,J=8Hz), 7.51(lH,s), 7.85(1H,d,J=8Hz),实施例28制备1-{2-[2-(l-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇10 (2H,t,J"=口Hz)78(2H,J"=:7Hz)42(1H,t,J"=:8Hz )98(1H,d,cr=:8Hz)<formula>formula see original document page 48</formula>按照在实施例16 (1)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(1-萘基)乙氧 基]-1-(3-羟基-l-吡咯烷基)-l-乙酮，为黄色油状物。工R (neat) cm-1: 3392, 2 946, 1645, 1133, 800, 779然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 l-{2-[2-(l-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。工R(neat)cm一、 3395,2944,1107,778NMR(CDC13)S 值 1. 5-1. 9 (1H, m) , 2 . 0-2 . 5 ( 3H, m),2-5-3.0(4H,m), 3.37(2H,t,J^7Hz), 3.59(2H,t,J=6Hz), 3.80(2H,t,J=7Hz), 4.2-4.4(1H,m), 7 4_7.6(4H,m), 7.6-8.0 (2H,m), 8-0-8.2(1H,m)实施例29制备1-{2-[2-(l-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(1-萘基)乙氧 基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。工R (KBr) cm—1: 3366,1400, 1116, 780, 720丽R(DMSO-d6)S值 1 6-2 3 (2H,m) , 2 . 7-3 . 5 (卵，m),3.5-3.9(4H,m), 4.2-4.5(1H,m), 7-4-7.6(4H,m), 7.7-8.0(2H,m), 8.0-8.2(1H,m)实施例30制备(3S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇v OH按照在实施例16 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(l-苯并蓉吩 -5-基)乙氧基]-l-[(3S)-3-羟基-1-吡咯烷基]-1-乙酮，为浅黄色油状物。然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 (3S)-l-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色49油状物,IR (neat) cm-1: 338 6, 2 936, 28 67, 14 38, 1111, 755, 702 NMR(CDC13)5 值 1.5-2.0(1H,m) , 2 . 0-3 . 0 ( 5H, m),2.66(2H,t,J=6Hz) , 3 - 00(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz) , 3.71(2H,t,J=7Hz) , 4.2-4-4(1H,m),7 21(1H,d,J=8Hz) , 7 28(1H,d,t=5Hz),7.42(lH,d,J=5Hz), 7-67(lH,s), 7.79(1H,d,J=8Hz)实施例31制备(3S)-l-(2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草<formula>formula see original document page 50</formula>按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 (3S)-1-{2-[2-(l-苯并 噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。IR(KBr) cm-1: 3366, 2941, 28 67, 2 68 6, 1718, 1701, 1404, 1114,720NMR(DMSO-ds)S值 1. 5-2 . 2 (2H, m) , 2 . 8-3 - 5 ( 8H, m),3.70(4H,t,J=6Hz), 4 - 2-4.5(1H,m), 7.28(1H,d,J=8Hz), 7 . 40 (1H,d,J=5Hz), 7 - 73(1H,d,J=5Hz) , 7.76(lH,s), 7 , 91(1H, d,J=8Hz)实施例32制备(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基)-3-吡咯烷醇<formula>formula see original document page 50</formula>按照在实施例16 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(l-苯并蓉吩 -基)乙氧基]-l-[(3R)-3-羟基-l-吡咯烷基]-l-乙酮，为无色晶体。IR(KBr) cm—1: 34 08, 2 937,1637,1137,1108, 812, 703然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 (3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色 油状物。工R (neat) cm—1: 3373, 2 94 0, 1438, 1111, 755, 7 02NMR(CDC13)5 值 1.5-2.0(lH,m), 2 . 0-3 . 0(5H,m);2.68(2H,t,J=6Hz), 3 - 01(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,t,J=6Hz), 3.71(2H,t,J=7Hz) , 4.2-4.4(1H,m),7.21(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz),7-42(1H,d,J=5Hz), 7-67(lH,s), 7 - 79(1H,d,J=8Hz) 一实施例33制备(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 (3R)-1-{2-[2-(l-苯并 噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。IR(KBr)cnT1: 3318,2870,1718,1114,720NMR(DMSO-d6)5值 1-5-2-2 (2H,m) , 2 - 8-3 5 (8H, m),3.70(4H,t,J=6Hz), 4 2-4-5(1H,m), 7.28(1H,d,J=8Hz), 7-40(lH,d,J=5Hz), 7-73(1H,d,J=5Hz), 7.76(1H,s), 7.91(1H,d,J=8Hz)实施例34制备(3S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基)-3-吡咯烷醇51按照在实施例16 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(1-苯并蓉吩 -6-基)乙氧基]-1-[(3S)-3-羟基-1-吡咯烷基]-l-乙酮，为无色油状物。IR(neat)cm-11 3385, 29" , 1637 , 1133 , 820 , 699然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 (3S)-l-(2-U-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油 状物。工R (neat) cm-1: 3385, 294 0, 28 67 , 1110 , 820, 757 NMR(CDC13)S 值 1. 6-l-8 (1H,m) , 2 . 1-2 . 2 (1H, m),2.32(1H,dt,J-6,犯z), 2-54(1H,dd,J=5,10Hz), 2.6-2.7(3H,m), 2.85(1H,dt,J-5,9Hz), 3 - 01(2H,t,J=7Hz), 3.58(2H,t,J=6Hz), 3 - 71(2H,t,J=7Hz) , 4.2-4 - 3(1H,m), 7.23(1H,d,J=8Hz) , 7-29(1H,d,J=5Hz), 7.37(1H,d,J=5Hz), 7-73(lH,d,J=8Hz), 7.74(1H,s)实施例35制备GS)-1-{2-[2-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 (3S)-1-{2-[2-(1-苯并 噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。IR(KBr) crrf1: 3364,2938, 2692, 1718, 1400, 1201, 1114, 720 NMR(DMSO-d6)5值 1. 7-1 - 8 (1H, m) , 1. 9-2 - 1 (1H, m),2.96(2H,t,J=7Hz) 3-0-3 1(lH,m), 3.1-3 - 3(5H,m), 3-70(4H,t,J=7HZ),4-2-4-3(lH,m) , 7.29(1H,d,J=8Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7-68(1H,d,J=5Hz), 7 - 80(1H,d,J=8Hz) , 7.87(lH,s)实施例3652制备(3R)-1-{2-U-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇叫 一 +H。 -9 .、W按照在实施例16 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(l-苯并蓉吩 -6-基)乙氧基]-l-[(3R)-3-羟基-l-吡咯烷基]-l-乙酮，为油状物。工R(neat) crrfi: 338 6, 2940, 1637 , 1107 , 820, 758然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 (3R)-l-(2-[2-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油 状物。工R(neat) crrfi: 338 5, 2 940, 28 67, 1110, 820, 757 ,R(CDC13)5值 1-6-l-8 (lH,m) , 2 - l-2 . 2 (1H, m),2.32(1H,dt,J=6,9Hz) , 2 - 54(1H,dd,J=5,10Hz), 2.6-2.7(3H,m), 2-85(lH,dt,J=5,9Hz), 3 - 01(2H,t,J=7Hz), 3-58(2H,t,J-6Hz) , 3 - 71(2H,t,J=7Hz) , 4-2_4 3(1H,m), 7-23(1H,d,J=8Hz), 7 29(1H,d,J=5Hz), 7-37(1H,d,J=5Hz), 7-73(1H,d,J=8Hz), 7-74(lH,s)实施例37制备GR)-1-(2-[2_(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 (3R)-l-{2-[2-(l-苯并 噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。IR(KBr) cm—1: 3364 , 2938 , 268 8 , 1718 , 1400, 1201, 1114 , 720 ,R(DMSO—d6)S 值 1 . 7 —1. 8 (1H, m) , 1. 9-2 - 1 (1H, m),2 ..96 (2H, t, J=7Hz) , 3 . 0-3 .1 (1H, m) , 3 . 1-3 . 3 ( 5H, m), 3.70(4H,t, J=7Hz) , 4 . 2-4 - 3 (1H, m) , 7 2 9 (1H, d, J=8Hz),. 7-41(1H,d,J=5Hz), 7.68(1H,d,J=5Hz), 7.80(1H,d,J=8Hz), 7.87(1H,s)实施例38制备(3R)-l-(2-[2-(l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇4按照在实施例16 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(1-苯并遂吩 -3-基)乙氧基]-1-[ (3R) -3-羟基-1-吡咯烷基]-1-乙酮。NMR(CDC13)S 值 1.8-1.9(lH,m) , 1. 9-2 . 0 (1H, m)'3.1-3.4(3H,m), 3.3-3.7(3H,m), 3 - 8-4.0(2H,m), 4-Q-4.2(2H,m), 4.3-4.5(1H,m) , 7.27 (1/2H,s), 7.28 (1/2H, s) , 7.3-7-5 〈2H,rn) , 7 - 7-7 . 8 (1H, m) , 7.8-7 . 9 (1H,m)然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 (3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为黄色油 状物。IR (neat) cm—1: 338 6,2942, 1458, 1429, 1113, 759, 733NMR(CDC13)5 值 1. 6-1. 8 (1H, m) , 2 . l-2 . 2 (1H, m),2.34(1H,dt,J=6,9Hz) , 2 - 55(1H,dd,J=5,10Hz), 2-6-2.8(3H,m), 2.85(1H,dt,J=5,9Hz), 3.14(2H,t,J=7Hz),3-61(2H,t,J=6Hz), 3.80(2H,t,J=7Hz), 4 - 2-4.4(1H,m),7-21(lH,s), 7.34(1H,dt,J=l,7Hz),7-38(1H,dt,J=l,7Hz) , 7.76(1H,dd,J=l,7Hz),7』5(1H,dd, J=l,7Hz)实施例39制备(3R)-1-{2-[2-(l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐00OHHC1将0.99 g (3R)-l-{2-[2-(l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯 烷醇溶解在5.0 mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入1.10 mL 3.25 mol/L 无水氯化氢-乙酸乙酯溶液，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。将溶 剂减压蒸馏掉，获得了 1. 05 g (3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基〗 乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐，为浅黄色油状物。IR(neat) cm—1: 3368, 2 94 6, 15 60, 1430 , 1121, 7 65 , 734NMR(CDC13)5 值 1.9-2.1(lH,m) , 2 .1-2 . 3 (lH,rn),2.8-3.0(2H,m), 3.l-3.2(4H,m), 3.29(1H,d,J=12Hz),3.3-3.5 (lH,m) , 3 . 8-3 . 9 (4H, m) , 4 . 3-4 . 4 (1H, ra), 7.24(1H,s), 7.35(1H,t,J=8Hz), 7.40(1H,t,J=8Hz),7.76(1H,d,J=8Hz), 7.86(1H,d,J=8Hz)实施例40制备1-(2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇0"c按照在实施例16 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(l-苯并蓬吩 -5-基)乙氧基]-1-(4-羟基-l-哌梵基)-l-乙酮，为油状物。然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 1-(2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇，为黄色油状物。IR (neat) cm—1: 338 6, 293 9, 1110, 1071, 7 54 , 701NMR(CDC13)5值1. 5-2 .3 (6H,m) , 2 . 5-3 - 0 (2H, m),2.56(2H,t,J=6Hz), 3 - 00(2H,t,J=7Hz), 3-5-3.9(1H,m),3.58(2H,t,J=6Hz), 3-70(2H,t,J=7Hz),7.19(1H,d,J=8Hz), 7.27(1H,d,J=5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz), 7-65(lH,s), 7.78(1H,d,J=8Hz)55实施例41制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇盐酸盐按照在实施例21中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(1-苯并瘗吩 -5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇盐酸盐，为浅棕色晶体。IR(KBr) cnT1: 3312, 294 6, 2691, 1457 , 1124 , 1043, 7 69 , 712 NMR<CDC13)S 值 1.5-2-5 (4H,m) , 2 . 8-3 . 2 (6H, m),2.99(2H,t,J=6Hz) , 3 76(2H,t,J=6Hz), 3 - 8-4-2(3H,m), 7-19(lH,d,J=8Hz), 7.30(1H,d,J=5Hz), 7-44(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,s), 7.80(1H,d,J=8Hz)实施例42制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-哌啶醇 T", + ，q——co^ Jq——ccr"一qOH OH S""^ ，0H按照在实施例16 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(l-苯并蓬吩 -5-基)乙氧基]-l-(3-羟基-l-哌咬基)-l-乙酮，为黄色油状物。IR(neat)cm_1: 3408 , 2 938 , 1637 , 1114, 704'然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-哌啶醇，为黄色油状物。IR(neat)crtT、 3387, 2937, 1438,1109, 703NMR(CDC13)5 值 1. 4-2 . 0 (4H, m) , 2 . 0-2 . 7 ( 6H, m),2.57(2H,t,J=6Hz) , 3.00(2H,t,J=7Hz),3.56(2H,t,J-6Hz) , 3.6-3 9(1H,m) , 3.70(2H,t,J=7Hz),7.20(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J-5Hz),
7-42(1H,d,J=5Hz), 7.66(1H,s), 7 - 79(1H,d,J-8Hz)
实施例43
制备1-{2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-p底啶醇盐酸盐
—, Y 一O一
HC〖 OH一
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(1_苯并瘗呤 -5-基)乙氧基]乙基}-3-哌啶醇盐酸盐，为无色晶体。
IR(KBr) cnT1: 3260 , 294 9, 2638 , 1433, 1129, 1CM5, 702, 668
NMR(CDC13)S 值 1. 5-2 . 0 (4H,m) , 2 . l-2 . 8 (2H,m),
2.99(2H,t,J-6Hz), 3-1-3.6(4H,m), 3.76(2H,t,J=6Hz),
3.8-4-l(3H,m), 7.20(1H,d,J=8Hz), 7.30(1H,d,J=5Hz), 7 -44(1H,d,J-5Hz), 7.67(1H,s),7-80(lH,d,J二8Hz)
实施例44
制备1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇
按照在实施例16 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(1-苯并吹喃 -5-基)乙氧基]-l-(4-羟基-l-哌啶基)-l-乙酮。
IR(neat)cnT". 3406,2931, 1636, 1110, 771, 7 40
然后按照在实施例16 (2)中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇，为无色油状物。
工R (neat) cm—1: 3359, 2939, 14 68, 1111, 1073, 882, 7 68, 739 NMR(CDC13)5 值 1. 5-2 . 3 ( 6H, m) , 2 . 5-3 . 0 (2H, ra),
2.57(2H,t,J-6Hz), 2.97(2H,t,J-7Hz), 3.5-3.8(1H,ra), 3-58(2H,t,J=6Hz), 3-68(2H,t,J-7Hz),
576-71(lH,dd,J=l,2Hz), 7.13(1H,dd,J=2,8Hz), 7.40(1H,d,J=8Hz), 7 42(1H,dd,J=l,2), 7.55(1H,d,J=2Hz)
实施例45
制备1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇盐酸盐
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(1-苯并呋喃 -5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇盐酸盐，为浅黄色油状物。
IR(neat) cm—1: 3366, 2938, 2638, 1458, 1126, 776, 742
NMR(CDC13)5值 ！ 1-6-2 . 4 (4H,m) , 2 - 8-3 2 ( 8H, m),
3.71(2H,t,J=6Hz), 3.7-4 1(3H,m),
6.72(1H,dd,J=l,2Hz) , 7 - 12(1H,dd,J=2,8Hz),
7.44(1H,d,J=8Hz), 7.42(1H,dd,J=l,2),
7.60(1H,d,J=2Hz)
实施例46
制备1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
(1) 将1. 28 g 2-[2-(l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙酸溶解在13. 0 mL四氢吹喃中，将该溶液冷却至5。C,然后向该溶液中加入1. 41 g 1， 1， -羰基二咪唑，将所得混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入 1. 22 raL三乙胺和0. 72 mL 3-吡咯烷醇，然后在室温搅拌2小时。将水和 乙酸乙酯加到该反应混合物中，用6 mol/L盐酸将pH调节至1,然后分 离出有机层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉，获得了 1.39 g 2-[2-(l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮，为无色油状物。
IR (neat) cm—1: 3398, 2943,1637, 14 67, 1128, 1030, 771, 741
(2) 将1. 39 g 2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-l-乙酮溶解在l4. 0 mL四氢呋喃中，在冰冷却下向其中滴加 l4.4 mL 1 mol/L硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液，然后将所 」得混合物在室温搅拌17小时。向该反应混合物中加入8. 0 mL 6 mol/L 盐酸，将所得混合物加热回流1小时。将该反应混合物冷却后，向其中加 入水和乙酸乙酯，用2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至10,然后分离 出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干 燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿 甲醇=30: 1-10:1)，获得了 0.96 g 1-{2-[2-(l-苯并呋喃-5-基)乙氧 基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。
IR(neat) crrT1: 3386, 2 94 1, 14 68 , 1261, 1110 , 1030 , 882 , 769,738
NMR(CDC13)5 值 1.5-2. 0 (1H,m) , 1 - 9-3 . 0 ( 5H, m),
2.68(2H,t,J=6Hz), 2 - 98(2H,t,J=7Hz),
3-58 (2H,t,J=6Hz), 3 - 70(2H,t,J=7Hz) , 4 2-4 - 4(1H,m),
6.71 (1H,dd,J=l,2Hz), 7.14(1H,d,J=8Hz),
7.42 (1H,d,J=8Hz), 7 - 4-7 5(1H,m) , 7.59(1H,d,J-2H2)'
实施例47
制备1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 1-(2-[2-(l-苯并吹喃 -5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr) cm—1: 3418,294 5, 2698, 1715 , 1197, 1111, 720 ,R(DMSO-ds)S 值 .1.6-2.3(2H,m),2-92(2H,t,J=7Hz), 3.0-3.5(6H,m), 3.5-3 . 8(4H, m), 4-2-4.5(1H,m), 6.89(1H,dd,J=l,2Hz), 7.19(1H,dd,J二l,8Hz), 7 50(1H,d,J=8Hz), 7-5-7.6(1H,m), 7.94(1H,d,J-2Hz)
实施例48
制备(3R、4IH-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3， 4—比
唂烷二醇
<xr +"sec——ccr^化一cxr^",
OH
按照在实施例46 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(l-苯并瘗吩 -5-基)乙氧基]-1- [ (3R*， 4R*) -3， 4-二羟基-l-吡咯烷基)-1-乙酮，为黄色 油状物。
IR(neat) cm-1: 337 0, 2 935, 287 4 , 1636, 1131, 756, 7 01
然后按照在实施例46 (2)中描述的相同方法，获得了 (3R*， 4R*)-l-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3， 4-吡咯烷二醇， 为黄色油状物。
IR (neat) cm—1: 3386, 2938, 2866, 1438, 1113, 756, 703 NMR(CDC13)S值 2 . 5-3 . 0 (5H,m),
3.2-3.7(1H,m), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.9-4.4(2H,m), 7.20(1H,d,J=8Hz), 7.43(1H,d,J-5Hz), 7-66(lH,s),
3.00(2H,t,J=7Hz) 3-71(2H,t,J=7Hz) 7-28(1H,d,J=5Hz) 7 80(1H,d,J=8Hz)
实施例49
制备(3R、4R"-l-(2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基)-3， 4-处 咯烷二醇草酸盐(CO邦2 'OH
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 (3R*，4R*)-l-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3， 4-吡咯烷二醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-、 3309,2929,1718,1617,1199,1104,702 NMR(DMSO-d6)S 值 2 . 8-3 2 ( 6H, m) , 3 . 2-3 8 ( 6H, m),
4.1-4.4(2H,m), 7 26(1H,d,J=8Hz), 7 - 39(1H,d,J=5Hz), 7.72(1H,d,J=5Hz), 7.75(1H,s), 7.90(1H,d,J=8Hz)
实施例50
制备1-(2-[2-(5-曱氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯
烷醇
tor—+ hct—《乂cT— coc。^。h
按照在实施例46 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(5-甲氧基-l-苯并呋喃-6-基) 乙氧基]-1-(3-羟基-l-吡咯烷基)-l-乙酮，为无色油状 物。
IR(neat) cm—1: 33 94, 2 941, 1637, 1465, 1197, 1131, 1015, 841,759
然后按照在实施例46 (2)中描述的相同方法，获得了 1—{2-[2-(5-曱氧基-1_苯并呋喃_6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。
IR (neat) cm-1: 338 6, 2940, 14 66, 1430, 1198, 1131, 1015, 837,762
NMR(CDC13)5 值 1.5-2.4 (3H,m) , 2 . 5-3 . 0 (5H,m),
2.99(2H,t,J=7Hz), 3.59(2H,t,J=6Hz),
3.67(2H,t,J=7Hz), 3.85(3H,s),4-2-4-4 (1H,m),
6.68(1H,d,J=2Hz), 6-99(lH,s), 7.34(1H,s),
7.54(1H,d,J=2Hz)实施例51
制备l-(2-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯
烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(5-甲氧基-l-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr) cm—1: 33 96, 2 942, 2 691, 1718 , 1636, 14 65, 1198 , 1130,720
NMR(DMSO-d6) 5值 1 . 7-2 . 3 ( 2H, m) , 2 . 8-3 . 6 ( 6H, m),
2 . 91(2H,t,J=6Hz) , 3-5-3.9(4H,m) , 3-83(3H,s), 4.2-4.5(1H,m), 6-86(1H,d,J=2Hz), 7.17(1H,s), 7.43(1H,s), 7.88(1H,d,J=2Hz)
实施例52
制备1-{2-[2-(6-甲氧基-l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯
烷醇
《气H"H—《W—《^
按照在实施例46 (l)中描述的相同方法，获得了 2-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]-l-(3-羟基-l-吡咯烷基)-l-乙酮，为无色油状 物。
IR(neat) cm-1: 3381,2 94 4, 1638, 1475, 1201, 1125, 1011,758
然后按照在实施例46 (2)中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(6-甲氧基-l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。IR(neat) cm-1: 33 98,2938, 1475, 1202, 10 94, 75 7, 730 NMR(CDC13)S 值 1.5-2.4 (3H,m) , 2 . 5-3 . 0 ( 5H, m),
2-98(2H,t,J=7Hz) , 3 - 59(2H,t,J=6Hz), 3.68(2H,t,J=7Hz) , 3-86(3H,s) ,4.2-4- 4(1H,m), 6.65(1H,d,J=2Hz), 7-00(lH,s), 7.35(1H,s), 7.50(1H,d,J=2Hz)
实施例53
制备[2-(6-曱氧基-l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯 烷醇盐酸盐<formula>formula see original document page 63</formula>
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐，为无色油状物。
'IR(neat)cm-、 3377,2938,2694,1475,1202,1124, 1093,1011
NMR(CDC13)5值 1. 7-2 . 2 (2H,m) , 2 . 8_3 . 6 ( 6H, m),
2 . 96(2H,t,J=6Hz) , 3-5-4.2(4H,m), 3.86(3H,s), 4.3-4.6(lH,m) , 6.6-6-7(1H,m) , 7-01(lH,s), 7 . 34 (1H,d,J=lHz) , 7.51(1H,d,J=2Hz)
实施例54
制备i-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺<formula>formula see original document page 63</formula>
(1) 将1. 00 g 2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酸溶解在10. 0 raL四氬呋喃中，将该溶液冷却至5。C，然后向该溶液中加入1. 03 g 1,1， -羰基二咪唑，将所得混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物冷却至 5'C，然后向其中加入0. 88 mL三乙胺和1. 18 g 3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯，在室温搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加到该反应混合物中，用6 mol/L盐酸将pH调节至4，然后分离出有机层。将有机层依次用饱和碳酸 氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水^琉酸镁干燥。将溶剂减压蒸 馏掉，获得了 2. 00 g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酰基}-3-吡 咯烷基氨基曱酸叔丁酯，为浅黄色油状物。
(2) 将2. 00 g 1- {2_ [2- (1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酰基} -3-吡 咯烷基氨基曱酸叔丁酯溶解在2. 0 raL四氢呋喃中，将所得溶液冷却至5 。C,向其中滴加IO. 6 mL 1 mol/L硼烷-四氢吹喃络合物在四氢p夫喃中的 溶液，然后将所得混合物在室温搅拌17小时。向该反应混合物中加入3. 5 mL 6 mol/L盐酸，将所纟寻混合物加热回流3小时。将该反应混合物冷却 后，向其中加入水和乙酸乙酯，用5 mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至 10，然后分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸 镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色镨法纯化残余物(洗脱剂； 氯仿曱醇=30: 1-15:1),获得了 1.01 g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基) 乙氧基]乙基}_3-吡咯烷胺，为浅黄色油状物。
IR (neat) cm-1: 3358 , 2938 , 28 61, 14 38, 1112 , 1052 , 7 55, 703 NMR(CDC13)S值 1.2-1.7 (1H,m) , 1. 9-3 . 0 (7H, m),
2- 01(2H,s), 3.00 (2H,t,J=7Hz), 3-3-3.7(1H,m),
3- 57(2H,t,J=6Hz), 3 71 (2H,t,J=7Hz) , 7-20(lH,d, J-8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7-66(lH,s), 7.78(1H,d,J=8Hz)
实施例55
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺二草酸
将0. 71 g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基)-3-吡咯烷胺溶 解在3. 0 raL乙酸乙酯中，向该溶液中加入0. 44 g草酸在4. 0 mL乙酸乙酯中的溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在5'C搅拌1小时。 通过过滤收集所沉淀出的晶体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，获得了 1.03 g 1-{2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺二草酸盐，为无 色晶体。
IR(KBr) cm—1: 3447, 2938,1406, 1279, 1115, 720 、NMR(DMSO-d6)5 值 1. 7-2 . 5 (2H, m) , 2 . 8-3 . 5 ( 8H, m),
3.5-4.0(5H,m), 7.27 (1H,d,J=8Hz), 7.40(1H,d,J=5Hz),; "7-72(lH,d, J=5Hz) , 7.75(1H,s), 7 - 90 (1H, d, J=8Hz)
实施例56
制备1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺
按照实施例54 (l)中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(1-苯并呋喃 -5-基)乙氧基]乙酰基}-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯。
然后按照实施例54 (2)中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(1-苯并 呋喃-5_基)乙氧基]乙基} -3-吡p各烷胺。
IR(neat) cm_1: 3356, 2938 , 14 67 , 12 61, 1111, 1030, 882, 7 69,740
NMR(CDC13)S值 1.2-1.7(lH,m), 2.02(2H,s), 2.1-
:3.0(7H,m), 2 . 98 (2H, t, J=7Hz) , 3 . 3-3 . 7 (1H, m),
3.57(2H,t,J=6Hz), 3.69(2H,t,J=7Hz), :6.71(1H,dd,J=l,2Hz), 7.15(1H, dd,J=l,7Hz),
7.40(1H,d,J=7Hz), 7.4-7-5(1H,m), 7.59(1H,d,J=2Hz)
实施例57
制备1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺草酸盐
65按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(1-苯并吹喃 -基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr) cm—1: 34 08 , 2 952 , 1615, 1311, 112 7 , 7 69 NMR(DMSO-ds)5值 1. 5-1. 9 (1H, m) , 1. 8-2 . 4 (1H, ra),
2.1-3.0 (6H,m),一 2.89(2H,t,J=7Hz) , 3 4-3- 8(5H, m), 6-89(lH,dd,J=l,2 z), 7.18(1H,d,J=8Hz), 7.50(1H,d,J=8Hz) , 7.4-7.6(1H,m), 7.94(1H, d, J=2Hz)
实施例58
制备1- {3- [2- (l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-吡咯烷醇
'0+ hm〕 ~~^ nrr^0a
将1.20 g 5-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩溶解在12 mL N， N-二曱基曱酰胺中，向该溶液中加入O. 82 g 3-吡咯烷醇和1. 30 g碳酸钟， 然后将所得混合物在8rC搅拌2. 5小时。将该反应混合物冷却后，向其 中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后減压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法 纯化残余物(洗脱剂；氯仿甲醇=20: 1 - 10: 1 ),获得了 0. 78 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。
工R(neat) cm—1: 338 6, 294 3, 1438 , 1106, 1052, 7 55, 701 NMR(CDC13)5值 l-5-2-0 (3H,m) , 2 - 0-3 , 0 (7H, m),
2- 98(2H,t,J=7Hz) , 3 - 49(2H,t,J=6Hz),
3- 67(2H,t,J=7Hz) , 4-2-4-4(1H,m), 7.1-7.3(2H,m), 7-41(lH,d,J=6Hz), 7,66(1H,s), 7.78(1H,d,J=8Hz)
实施例59
制备1- {3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-吡咯烷醇盐酸盐按照在实施例21中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(l-苯并虔吩 ;-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐，为无色晶体。
工R(KBr) citT1: 3368, 2937, 2695, 1438 , 1108, 821, 764 , 708
,R(CDC13)5 值 2-96(2H,t,J=6Hz) 3 68(2H,t,J=7Hz) 7-30(lH,d,J=5Hz) 7 - 80(1H,d,J=8Hz)
1.8-2 - 3(4H,m), 2.3-3 . 6(6H,m), 3.50(2H,t,J=6Hz),
4.3-4.7(1H,m), 7.21(1H, d,J=8Hz), 7.43(1H,d,J=5Hz), 7-67(lH,s),
实施例60
制备1-{3-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇
+
oh
oh
按照实施例58中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯并吹喃-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-、 3386,2942,1467,1261,1108,1030,883,740 NMR(CDC13)5值 1.5-2.0 (3H,m) , 2 . 0-3 . 0 (7H, m),
2- 95(2H,t,J二7Hz), 3.49(2H,t,J=6Hz),
3- 65(2H,t,J=7Hz) , 4 - 2-4 - 4(1H,m),
6.71(1H,dd,J=l,2Hz), 7.14(1H,dd,J=l,8Hz), 7.3-7.5(2H,m), 7.58 (1H,d,J=2Hz)
实施例61
制备l-D-[2-(l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐
按照在实施例39中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯并咬喃 -基)乙氧基]丙基}_3-吡咯烷醇盐酸盐，为浅黄色油状物。
IR(neat) cm-1: 3339, 2941, 2605, 1468, 1262, 1110, 773, 742,R(CDC13)5值 1. 6-2.4 (4H,m) , 2 . 4-4 . 0 (12H, m),
4.4-4.8(1H,m), 6.72(1H,d,J=2Hz), 7.12(1H, d, J=8Hz), 7.3-7.6(2H,m), 7.59(1H,d,J=2Hz)
实施例62
制备1-{3-[2-(6-氟-1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇
按照实施例58中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(6-氟-l-苯并瘗 吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇，为黄色油状物。
IR(neat) cm—1: 3422, 2 952, 1458, 1257, 1106, 838, 747, 711 ,R(CDC13)5值 1. 5-3.0 (10H,m),
3.00(2H,t,J=7Hz) , 3.4-3.6(2H,m), 3.68(2H,t, J=7Hz), 4.2-4.4(lH,m), 7.23(1H,d,J=5Hz), 7.36(1H,d, J=5Hz), 7.51 (1H,d,J=10Hz), 7.66(1H,d,J=7Hz)
实施例63
制备l-{3-[2-(6-氟-l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例39中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(6-氟-l-苯并 噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐，为黄色油状物。
IR(neat) crrT1: 3377 , 2 954 r 2702 , 14 58 , 1257 , 1107, 7 50, 712 NMR(CDC13)5 值 1. 8-2 . 3 ( 4H, m) , 2 . 8-3 . 6 (8H, m),
3.53(2H,t,J=6Hz), 3.69(2H,t,J=7Hz), 4-3-4.4(1H,m), 7.27(1H,d,J=5Hz), 7.39(1H,d,J=5Hz), 7.52(1H,d,J=10Hz) , 7.67(1H,d,J=7Hz) 实施例64制备(3R， 4S) -1- {3- [2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3, 4-吡咯 烷二醇
H"丄
0H
按照实施例58中描述的相同方法，获得了 (3R，4S)-1-{3-[2-(1-苯并 噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3， 4-吡咯烷二醇，为无色油状物。
IR (neat) cm—1: 3387, 2940, 1438, 1159, 1108, 1051, 703
NMR(CDC13)S 值 1.5-1.9(2H,m) , 2.4-2.8(6H,m),
2.98(2H,t,J=7Hz), 3.47(2H,t,J=6Hz),
3.67(2H,t,J=7Hz), 4.1-4.3(2H,m),
7.20(1H,dd,J=l,8Hz), 7 - 27(1H,d,J=5Hz),
7.42(1H,d,J=5Hz), 7.65(1H,d,J=lHz),
7.79(1H,d,J=8Hz)
实施例65
制备(3R, 4S) -1- {3- [2- (l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3， 4-吡咯 烷二醇虽
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了 (3R，4S)-l-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3， 4-吡咯烷二醇盐酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm.1.. 3381, 2871, 2602, 1120, 808, 7 68, 718 薩(DMS0-d6)5 值1.8-2.0(2H,m) ' 2.8-3.8(12H,m), 3.9-4.3(2H,m), 7.25(1H,dd,J=2,8Hz), 7.39(1H,d,J=5Hz) , 7.72 (1H,d,J=5Hz), 7.73(1H,d,J=2Hz), 7-90(1H,d,J=8Hz)
实施例66
制备1- (3- [2- (l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -4-哝咬醇
69按照实施例58中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯并噢吩-5-基)乙氧基]丙基}-4-哌啶醇，为浅黄色油状物。
IR(neat) cm—1: 3385 , 2935, 1438 , 1364, 111 1, 755, 701 NMR(CDC13)S 值1.4-2.2 (8H,m) , 2 . l-2 . 5 (2H, m), 2.5-3.0(2H,rn), 2.98(2H,t,J=7Hz), 3.48(2H,t,J=6Hz), 3.5-3.8(1H,m), 3 - 67(2H, t,J=7Hz) , 7 l-7-3(2H,m), 7-42(1H,d,J-5Hz), 7.66(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz)
实施例67
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -4-哌啶醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯并瘗吩 -5-基)乙氧基]丙基}-4-哌啶醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr) cm-1: 3420, 28 66, 1718, 1616, 1190, 1120, 705 NMR(DMSO-d6)5值 1. 5-2 - 0 ( 6H, m) , 2 8-3 - 1 (8H, in),
3.4-3.8(lH,m), 3 - 44(2H,t,J=6Hz) , 3 - 64(2H,t,J=6Hz),' 7.24(1H,d,J=8Hz), 7 40(1H,d,J=5Hz), 7.6-7.8(2H,m), 7.91(1H,d,J=8Hz)
实施例68
制备1-{2-[2-(2-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
将0. 80 g曱磺酸2-[2-(2-萘基)乙氧基]乙酯溶解在8 mL N, N-二甲 基甲酰胺中，向该溶液中加入O. 45 raL 3-吡咯烷醇和0. 75 g碳酸钾，然后将所得混合物在90。C搅拌2小时。将该反应混合物冷却后，向其中加 入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水^琉酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化 残余物(洗脱剂；氯仿曱醇=8:1-5:1)，获得了 0. 51 g 1-{2-[2-(2-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。
IR(neat) cm—1: 3422, 2 938, 1112, 820, 74 9 ,R(CDC13)5值 1.5-1.9(1H,m) , 2 . 0-2 . 5 ( 3H, m),
2.5-3.0 (4H,m) , 3 . 05 (2H, t, J=7H'z) , 3 . 5 9 (2H, t, J=6Hz), 3. 75(2Hrt, J=7Hz) , 4.2-4.4(1H,m), 7.2-7.6(4H,m), 7 . 6-8.0(3H,m)
实施例69
制备1-{2-[2-(2-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 1-{2-[2-(2-萘基)乙氧 基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(败)cm—1: 336.6,2945, 14 05, 1113,820, 720 .NMR(DMS〇-d6)§ 值 1 6-2 . 3 ( 2Hf m) , 2 - 7-3 . 5 (8H, m),
3.5-3.9(4H,m), 4.2-4.5(1H,m〉， 7.4-7.6(3H,m), -7-8.0(4H,m)
实施例7 0
制备(3R，4S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3， 4-吡咯 烷二醇
HCI
OMs
OH
OH
将2. 50 g甲磺酸2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酯溶解在25 mL N,N-二曱基甲酰胺中，向该溶液中加入1.40 g (3R,4S)-3，4-吡咯烷二醇
71盐酸盐和4. 70 niL三乙胺，然后将所得混合物在9(TC搅拌1小时。将该 反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用2raol/L氢氧化钠水溶 液将pH调节至10，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶 液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉，通过柱色镨法纯化残余 物(洗脱剂；氯仿:曱醇=8: 1 - 5: 1 )，获得了 0. 84 g (3R, 4S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基)-3， 4-吡咯烷二醇，为黄色油状物。
IR (neat) cm-1: 33 90 , 2 940, 14 38 , 1111, 1050, 703
NMR(CDC13)5值 2 5_3 - 0 (6H,m),
3-00(2H,t,J=7Hz), 3-55(2H,t,J=6Hz),
3-70 (2H, t, J-" Hz) , 4 . 0-4 - 3 (2H,m),
7-21(1H,dd,J=l,8Hz) , 7.28(1H,d,J=5Hz),
7.43(1H,d,J-5Hz), 7 66(1H,d,J=lHz),
7-80(1H,d,J=8Hz)
实施例71
制备(3R，4S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3， 4-吡咯 烷二醇盐酸盐
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了 (3R，4S)-l-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3， 4-吡咯烷二醇盐酸盐，为无色晶体。
IR(歐)cm-、 3194,2854, 1365, 1348, 1130, 1111,820, 712
丽R(DMSO-d6)S值2 . 8-4 . 0 (12H,m),
3,9-4.3(2H,m), 7.2-7.5(2H,m), 7.7-8.2(3H,m) .
实施例72
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基氨基甲 酸叔丁酯<formula>formula see original document page 72</formula>将0. 70 g甲磺酸3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酯溶解在7 mL N,N-二甲基甲酰胺中，向该溶液中加入1.03 g 3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁 酯碳酸盐和1. 86 mL三乙胺，然后将所得混合物在90。C搅拌2小时。将 该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用6 raol/L盐酸将pH 调节至IO，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤， 用无水硫酸镁干燥。然后将溶剂减压蒸馏掉，获得了 1. 12 g 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基卜3-吡咯烷基氨基曱酸叔丁酯，为黄色油状 物。
NMR(CDC13)5 值 1. 2-1 . 9 ( 3H, m) , l-44(9H,s), 1.9-
3.0(7H,m), 2 . 99 (2H, t, J=7Hz) , 3 . 49 (2H, t, J=6Hz), 3.67(2H,t,J=7Hz), 4.0-4 3(1H,m), 7.19(1H,d,J=8Hz), 7-27(1H,d,J=5Hz), 7 - 42(1H,d,J=5Hz), 7.66(1H,S), 7 . 79 (1H, d, J=8Hz)
实施例73
制备1-{3_[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷胺
将1. 12 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基氨 基甲酸叔丁酯溶解在7.0 mL乙酸乙酯中，向其中加入1.86 mL 6 mol/L 盐酸，将所得混合物力口热回流1小时。将该反应混合物冷却后，向其中加 入水和乙酸乙酯，用2 mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至10,然后分离 出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干 燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色镨法纯化残余物(洗脱剂；氯仿 甲醇- 30: 1 - 20:1 ),获得了 0.38 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧 基]丙基}-3-吡咯烷胺，为浅黄色油状物。
IR(neat) cm-1: 3357, 2937 , 28 61, 27 96, 1146, 1108 , 7 55, 701 NMR(CDC13)5值 1.2-1. 9 (4H,m) , 1. 9-2 . 8 (7H, m),
2-97(2H,t,J=7Hz), 3 - 48(2H, t,J=6Hz),3. 66 (2H, t, J=7Hz) , 7 .19 (1H, d, J-犯z),
7.23(1H,d,J=5Hz) , 7.39(1H,d,J-5Hz), 7.64(1H,s),
7.77(1H,d,J=8Hz)
实施例74
制备1-(3-U-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷胺草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法'获得了 1-{3-[2-(l-苯并瘗吩 -5-基)乙氧基]丙基)-3-吡咯烷胺草酸盐，为无色晶体。
工R(KBr)cra—、 3390, 2871, 16" , 1310, 1122 , 7 "
丽R(DMSO-c^)S值1 5-1. 9 (2H,m〉 ， 1. 9-2 . 9 (8H,m) , (1—苯并漆喻 ;-2. 92 (2H, t, J=7Hz〉 ， 3 . 3-3 . 7 (1H, m) , 3 . 43 (2H, t, J-6Hz), 3-62(2H,t,J-7Hz), 7 25(1H,d,J-8Hz), 7.39(1H,ci, J=5Hz) , 7 . 72 (1H; d, J-5Hz) , 7-73(lH,s),
7.90(1H,d,J=8Hz)
实施例75
制备N-(l-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-吡咯烷基)乙
酰胺
将0. 50 g 1-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-吡咯烷胺溶 解在5mL二氯甲烷中，将该溶液冷却至-60°C，然后向该溶液中加入0. 27 raL三乙胺和0. 14 mL乙酰氯，将所得混合物在室温搅拌1小时。向该反 应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水碌酸镁千燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法 纯化残余物(洗脱剂；氯仿甲醇- 50: 1 - 10: 1 ),获得了 0. 55 g
74N-(l-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)乙酰胺，为黄 色油状物。
工R(neat) crtf1: 3292 , 294 6,1654, 1560, 1110, 757 , 702 NMR(CDC13)S值 1-5-l-7(lH,m〉， 1.7-1.8(2H,m),
1- 94(3H,s), 2-13(1H,q,J=9Hz), 2.2-2 - 3(1H,m), 2.4-2.5(3H,m), 2.59(1H,dd,J=2,10Hz),
2- 86(lH,dt,J=4,9Hz), 2.99(2H,t, J=7Hz),
3.49(2H,t,J=6Hz), 3.67(2H,t,J=7Hz) , 4.3-4 - 5(1H,m), 5.8-5.9(1H,m), 7.22(1H,dd,J=l,8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,d,J=lHz), 7.79(1H,d,J=8Hz)
实施例76
制备N-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)乙 酰胺盐酸盐
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了 N-(1-(3-[2-(l-苯并瘗 吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)乙酰胺盐酸盐，为浅椋色晶体。
工R(KBr)cm—丄3422, 2868, 2475, 1664, 1542, 1343,1117, 711 NMR(CDC13)5 值 1. 9-2 -1 ( 3H, m) , 2.05(3H,s),
2.3-2.4(1H,m), 2.4-2.5(1H, m) , 2,6-2 - 7(1H, m), 2.8-2.9(2H,m) , 2 - 97(2H, t,J=6Hz) , 3.4-3 - 4(1H, m), 3.51(2H,t,J=6H2), 3,6-3-7(1H,m), 3 . 70(2H,t,J=6Hz), 4.6-4.8(1H,m), 7.22(1H,dd,J=l,8Hz), 7.31(1H,d,J=5Hz), 7.46(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,s), 7.81(1H,d,J=8Hz)
实施例77
制备N-(l-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)曱磺酰胺
按照实施例75中描述的相同方法，获得了 N-(l-{3-[2-(1-苯并瘗吩 -5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)甲磺酰胺，为黄色油状物。
IR(neat) cm-1: 3270, 2 92 7, 2856, 1320, 1148, 1110, 756 NMR(CDC13)5 值 1. 6-1 - 8 (3H, m) , 2 . 1-2 . 3 (2H, m), 2.4 4(2H,t,J=7Hz), 2 - 50(1H,dd,J=6,10Hz), 2.60(1H,dd,J=3,10Hz), 2-77(1H,dt,J=4,9Hz), 2.94(3H,s), 2. 99 (2H, t,. J=7Hz) , 3 . 48 (2H, t, J=6Hz), 3.68(2H,t,J=7Hz) , 3.9-4.0(1H,m), 4.6-4.8(1H,m), "7-22 (1H,dd, J=l,8Hz) , 7-28 (lH,d, J=5Hz〉， 7.42(1H,d,J=5Hz) , 7.67(lH,d,J=lHz), 7 79 (1H,d,J=8Hz〉
实施例78
制备N-(1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)甲 磺酰胺草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了 N-(l-(3-[2-(l-苯并嚷 吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-吡咯烷基)曱磺酰胺草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm一1.. 3250, 28 68 , 1718 , 1314, 1165, 1119, 707 NMR(DMSO-d6)5 值 1. 8-2 . 0 (3H, m) , 2 . 2-2 . 3 (1H, m),
2.93(2H,t,J=7Hz), 2."(3H,s), 3.0-3.1(3H,m), 3.1-3.2(1H,m), 3.2-3-3(1H,m), 3.4-3.5(1H,m), 3-45(2H,t,J=6Hz), 3 - 63(2H,t,J=7Hz), 4.0-4.1(1H,m), 7.26(1H,dd,J=l,8Hz), 7-40(1H,d,J=5Hz), 7.4-7-6(lH,m), 7 72(1H, d,J=5Hz), 7.74(1H,d,J=lHz),
767.90(1H,d, J=8Iiz)
实施例79
制备l-D-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-N，N-二曱基-3-p比 咯烷胺
将0. " g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷胺溶 解在8. 6mL甲醇中，将该溶液冷却至5'C,然后向该溶液中加入0. 35 mL 37%福尔马林和0. 09 g硼氢化钠，将所得混合物在室温搅拌17小时。在 冰冷却下，将2. 6 mL 2 mol/L盐酸加到该反应混合物中，在室温搅拌30 分钟，然后向其中加入水和乙酸乙酯，分离出水层。将乙酸乙酯加到水层 中，用2 mol/L氲氧化钠水溶液将pH调节至9. 5,然后分离出有机层。 将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水發u酸镁干燥，然后减压蒸镏以 除去溶剂。通过柱色语法纯化残余物(洗脱剂；氯仿甲醇- 50: 1 - 10: 1 )， 获得了 0.39 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-N，N-二甲基 -3-吡咯烷胺，为黄色油状物。
IR(neat) cnT1: 2945, 28 62, 2786,1458, 1111, 700 ' NMR(CDC13)5 值 1.6-1.8 (3H,m) , 1 - 9-2 . 0 (1H, m),
2.20(6H,s), 2-2-2.3(1H,m) , 2.3-2 - 5(2H,m), 2.50(1H,dt,J=8,12Hz), 2.7-2.8(2H,m), 2.8-2-9(lH,m), 2 - 99(2H,t,J=7Hz), 3.49(2H,t,J=7Hz), 3.67(2H,t,J=7Hz) , 7.22(1H,dd,J=l,8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,d,J=lHz), 7.79(1H,d,J=8Hz)
实施例80
制备l-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基卜 ，N-二甲基-3-他 咯烷胺二」将0. 39 g 1-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-N，N-二甲基 -3-吡咯烷胺溶解在4. 0 mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入0. 80 mL 3. 25 raol/L无水氯化氢-乙酸乙酯溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时，然 后在5。C搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，用乙酸乙酯洗涤， 然后干燥，获得了 0.32 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙 基} -N， N-二甲基-3-吡咯烷胺二盐酸盐。
IR(KBr)cm匿、2936,1437,1101,701
NMR(CDC13)S值 1. 9—2 . 1 (2H, m) , 2 - 4-2 . 6 (2H, m),
2.84(6H,s), 2-98(2H,t,J=7Hz) , 3-1-3.2(2H,m) , 3.4-3.9(4H,m), 3.54(2H,t,J=5Hz), 3.72(2H,dt,J=3,7Hz), 4.2-4.3(1H,m), 7 24(1H,d,J=8Hz), 7.35(1H,d,J=5Hz), 7.43(1H,d,J=5Hz), 7-71(lH,s), 7 - 84(1H,d,J=8Hz)
实施例81
制备l-D-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇1/2 富马酸盐
将5. 00 g 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇 溶解在10. 0 niL乙醇中，将该溶液在70。C加热，然后将O. 99g富马酸加 到该溶液中，搅拌30分钟。向所得溶液中滴加30. 0 mL乙酸乙酯，将所 得混合物在6(TC搅拌15分钟，用1小时冷却至5'C,然后在同一温度下 搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥， 获得了 5.83 g 1_{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇 1/2富马酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm—、 3258, 2936, 28 62, 1578,1360,1114, 1109, 707,665NMR(DMS〇-d6)S 值1. 5-1. 6 (2H,m),
2-60(2H,t,J=7Hz), 2.91(2H,t,J=7Hz), 2.9-3.1(2H,m), 3.39(2H,t,J=7Hz), 3.60(2H,t,J=7Hz) , 3.6-3.8(2H,m),. 4.1-4.3(1H,m), 6.50(1H,s), 7.25(1H,dd,J=l,8Hz), 7.39(1H,d,J=5Hz) , 7.72(1H,d,J=5Hz), 7-73(1H,d,J=lHz) , 7-89(lH,d,J=8Hz)
实施例82
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇
(1) 将5, 00 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸悬浮在12. 5 mL甲苯中，向其中加入O. 1 mL N，N-二甲基甲酰胺，在15。C向其中滴加 1. 68 mL亚石充酰氯，将所得混合物在室温搅拌1小时。在l(TC将该反应混 合物滴加到4. 44 g 3-羟基氮杂环丁垸1/2酒石酸盐和3. 76 g氢氧化钠 在25inL水内的溶液中，然后在室温搅拌l小时。向该反应混合物中加入 乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层依次用稀盐酸和饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水石克酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色镨法纯化该 残余物(洗脱剂；氯仿甲醇=3:1-1:1)，从二异丙基醚中结晶，获得 了 5. 48 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-(3-羟基-l-氮杂环丁烷 基)-1-丙酮，为无色晶体。
工R(KBr)cm-、 3316,2875,161Q,1481,1112, 992, 706
,(CDC13)S值 2-2-2.4 (2H,m),
2.98(2H,t,J=7Hz), 3.6-3.8(5H,m) , 3.8-4-0(1H,m),
4.1-4.3(2H,m), 4.4-4.4(1Hrm), 7.20(1H,dd,J=l,8Hz),
7-28(1H,dd,J=l,5Hz), 7 41(1H,d,J=5Hz),
7.6-7.7(lH,m) , 7.79(1H, d,J=8Hz)
(2) 将5.00 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-l-
79氮杂环丁烷基)-1-丙酮溶解在20 mL四氢呋喃中，向其中加入1.09 g硼 氢化钠，然后在1G。C滴加4. 25虬三氟化硼-四氢呋喃*物，将所得混 合物在同一温度下搅拌1小时，然后在4(TC搅拌3小时。将该反应混合 物冷却至l(TC,向其中滴加30 raL 6 mol/L盐酸，将所得混合物回流1 小时。冷却后，将溶剂减压浓缩，加入乙酸乙酯。用20%氢氧化钠水溶 液将pH调节至9. 4，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁千燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色 语法纯化该残余物(洗脱剂；氯仿甲醇=20: 1 - 10: 1)，从甲苯-二异丙 基醚中结晶，获得了 2.31 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙 基}_3-氮杂环丁醇。 实施例83
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇马来
将8. 00 g l-D-[2-(1_笨并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇 溶解在56 mL丙酮中，然后向其中加入3. 19 g马来酸，将所得混合物在 6(TC加热以实现溶解。将该反应混合物緩慢地冷却，然后在5'C搅拌30 分钟。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了 9.89 g 1-{3-[2-(l-苯并 噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇马来酸盐，为无色晶体。
隨R(DMSO-d6)S值 1.6-1.8(2H,m),
2.93(2H,t,J=7Kz), 3.13(2H,t,J=7Hz),
3.43(2H,t,J=6Hz) , 3 - 63(2H,t,J=7Hz) , 3-7-3-9(2H,m), 4.1-4-3(2H,m), 4 - 4-4.5(1H,m) , 6.04(2H,s), 7,26(1H,dd,J=l,8Hz), 7.40(1H,d,J^5Hz), 7.7-7-8(lH,m), 7.74(1H,d,J-5Hz), 7.92(1H,d,J=8Hz)
实施例84
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇硝酸盐
将10. 0 g 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇 溶解在20 mL乙酸乙酯中，向其中加入20mL异丙醇，然后在室温向其中 滴加2. 60niL浓硝酸(61Q/。)。向该反应混合物中滴加60mL乙酸乙酯，将 所得混合物在同一温度下搅拌1小时，然后在5'C搅拌1小时。通过过滤 收集所沉淀出的晶体，荻得了 11.3 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧 基]丙基)-3-氮杂环丁醇硝酸盐，为无色晶体。
IR(KBr) cm—1: 3354, 2謂，138 5, 1107 , 712 NMR(DMSO-d6)5 值 ；1 - 6-1 - 8 (2H,m),
2-93(2H,t,J=7Hz), 3-1-3 2(2H,m), 3.44(2H,t,J=6Hz) f 3.64(2H,t,J=7Hz), 3.7-3.9(2H,m), 4.0-4 4(2H,m), 4.4-4-5(1H,m) , 7.27(1H,d,J=8Hz) , 7.41(1H,d,J=5Hz), 7.74(1H,d,J-5Hz), 7-74(lH,s), 7.92(1H,d,J=8Hz)
实施例85
制备1-U-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇L-酒 石酸盐
将10. 0 g 1-(3-[2-(1_苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇 溶解在40 mL乙酸乙酯中，向其中加入5. 15 g L-酒石酸和40 mL乙醇， 然后将所得混合物在65'C加热以实现溶解。将所得溶液在5(TC搅拌20 分钟后，在同一温度下向其中滴加40 mL乙酸乙酯，将所得混合物在20 -30'C搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了 13.9 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇L-酒石酸盐， 为无色晶体。
81工R(KBr)cm—、 3318,2807,1305,1126, 67 9,483
NMR(DMSO-d6)5 值1.5-1.7(2H,m),
2 . 82 (2H, t, J==7Hz),2.92(2H,t,J=7Hz), 3-2--3.4 (2H,m),
3.41(2H, t, J:=6Hz),3.61(2H,t,J=7Hz) , 3 -8--4 .0(2H,m),
4.02(2H,s),4 . 2-4.4(1H,m), 7-26(lH,dd,>J==2,8Hz),
7.40(1H,d, J:=5Hz),7.73(1H,d,J=5Hz), 7.7--7 .8(1H,m),
7. 91 (1H,d, J:=8Hz)
实施例86
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-氮杂环丁醇1/2 琥珀酸盐<formula>formula see original document page 82</formula>
将10. 0 g 1_{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇 溶解在30 mL乙酸乙酯中，向其中加入2. 03 g琥珀酸和35 mL异丙醇， 然后将所得混合物回流以实现溶解。向该反应混合物中滴加40raL乙酸乙 酯，将所得混合物緩慢地冷却，然后在5'C搅拌30分钟9通过过滤收集 所沉淀出的晶体，获得了 11.1 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙 基}-3-氮杂环丁醇1/2琥珀酸盐，为无色晶体。
IR(KBr) crrf1: 3250, 2 936,157 6, 1361,1109, 707, 652 丽R(DMSO-d6)5 值 1 4-1. 6 (2H, m) , 2.35(2H,s),
2.46(2H,t,J=7Hz) , 2 - 7-2 - 9(2H,m), 2 - 91(2H,t,J=7Hz), 3.38(2H,t,J=6Hz) , 3 - 5-3.6(2H,m), 3.59(2H,t,J=7Hz), 4.1-4.2(1H,m), 7.25(1H,dd,J=2,8Hz),
7-39(lH,d,J=5Hz), 7 72(1H,d,J=5Hz), 7-7-7 8(1H,m), 7.90(1H,df J=8Hz)
实施例87
制备1- D- [2- (1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-氮杂环丁醇柠檬
酸盐<formula>formula see original document page 83</formula>
将10. 0 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇 溶解在14.4 mL乙醇中，然后向其中加入7. 21 g柠檬酸一水合物，将所 得混合物在50。C加热以实现溶解。在50。C向所得溶液中加入35 raL乙酸 乙酯和5. 6mL乙醇，在25。C搅拌。将该反应混合物在40。C加热，然后向 其中滴加乙酸乙酯(45 raL),将所得混合物在40。C搅拌10分钟，然后在 10-20。C搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了 14.9 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇柠檬酸盐，为无 色晶体。
工R(KBr)cra—、 3374, 2 943, 1720, 1224, 1104, 7 06 丽R (DMSO-d6) S ,值 1. 7 (2H,m),
2.50(2H,d,J=15Hz), 2.58(2H,d,J=15Hz), 93(2H,t,J=7Hz), 2.99(2H,t,J=7Hz),
3.42(2H,t,J=6Hz) , 3 - 5-3 - 6(2H,m), 3.63(2H,t,J=7Hz), 4.0-4.1(2H,m), 4.3-4.4(1H,m), ■ 7.26(1H,d,J=8Hz), 7.40(1H,d,J=5Hz), 7.73(1H,d,J=5Hz), 7.7-7.8(1H,m), 7.91(1H,d,J=8Hz)
实施例88
制备苯甲酸l-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁 烷基酯
OBz
(1) 将0. 70 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-(3-羟基-l-氮杂环丁烷基)-1-丙酮溶解在 7 niL 二氯甲烷中，向该溶液中加入0. 57 mL 三乙胺。将所得混合物冷却至5'C，向其中加入O. 42mL苯曱酰氯，然后 在同一温度下搅拌l小时。将水加到该反应混合物中，用2mol/L盐酸将pH调节至l，然后分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用 无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色镨法纯化残余物(洗 脱剂；甲苯乙酸乙酯=5:1-2:1)，获得了 0. 45 g苯曱酸1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酰基}-3-氮杂环丁烷基酯，为无色油状物。
IR(neat)cm-、 2873, 1719, 1654, 1451, 1274, 1117, 714 NMR(CDC13〉5值 2.3-2.4(2H,m),
2.99(2H,t,J=7Hz), 3.72(2H,t,J=7Hz), 3.7-3.8(2H,m), 4 . 0-4.3(2H,m), 4 3-4.4(1H,m), 4.4-4.6(1H,m), 5.2-5.4(lH,m), 7.1-7.3(2H,m), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7-46(2H,t,J=8Hz) , 7-5-7 7(2H,m), 7.78(1H,d,J=8Hz), 8.0-8.1(2H,m)
(2) 将0. 51 g苯曱酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酰 基}-3-氮杂环丁烷基酯溶解在1 mL四氢呋喃中，在水冷却下向其中滴加 6.8 mL lmol/L硼烷-四氲呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液，然后将所得 混合物在室温搅拌22小时。向该反应混合物中加入6. 2 mL乙醇，将所得 混合物回流4小时。冷却后，将溶剂减压蒸馏，向残余物中加入水和乙酸 乙酯，分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无7jO克酸镁 干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色语法纯化残余物(洗脱剂；甲 苯乙酸乙酯=5:1-氯仿)，获得了 0. 33 g苯甲酸1-{3-[2-(l-苯并蓬 吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯，为无色油状物。
IR(固t)crtT、 2941, 1718,1274, 1115, 755,713 NMR(CDC13)5值 1-6-1-7 (2H,m),
2.54(2H,t,J=7Hz) , 3 - 00(2H,t,J=7Hz) , 3-0-3 2(2H,m),
3.49(2H,t,J^6Hz), 3-67(2H,t,J=7Hz), 3.7-3.8(2H,m),
5-2-5.3(lH,m), 7,22(1H,dd,J=2,8Hz),
7.28(1H,d,J=5Hz), 7.40(1H,d,J=5Hz),
7.45(2H,t,J=8Hz), 7.5-7.6(1H,m), 7.6-7 7(1H,m),
7.79(1H,d,J=8Hz) , 8.0-8-1(2H,m)
实施例89
84制备苯甲酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁 烷基酯马来酸盐
将0. 25 g苯曱酸1-D-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂 环丁烷基酯溶解在3raL乙酸乙酯中，向其中加入0. 07 g马来酸，然后将 所得混合物加热以实现溶解。将该反应混合物冷却，通过过滤收集所沉淀 出的晶体，获得了 0. 15g苯甲酸l-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙 基} -3-氮杂环丁烷基酯马来酸盐。
IR(KBr) cm-1: 2872, 17 32, 1454, 1358, 127 0, 1119 ■ NMR(DMS〇-d6) 5 值 1. 6-1. 8 (2H,m),
2-94 (2H,t,J=7Hz) , 3 l-3-3(2H,m) , 3 46(2H,t,J=6Hz), 3.65(2H,t,J=7Hz), 4.1-4 - 3(2H,m) , 4.4-4-6(2H,m), 5.3-5.5(1H,m), 6.04(2H,s), 7.26(1H,d,J=8Hz), 7.39(1H,d,J=5Hz), 7.58(2H,t,J=8Hz), 7 7-7.8(3H,m), 7-91(lH,d,J=8Hz) , 8-0-8.1(2H,m)
实施例90
制备新戊酸[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁 烷基酯
(1) 将1.00 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-幾基-l-氮杂环丁烷基)-l-丙酮溶解在8mL二氯曱烷中，向该溶液中加入0. 40mL 吡啶，然后在水冷却下向其中加入O. 48mL新戊酰氯，将所得混合物在室 温搅拌22小时。将水加到该反应混合物中，用6 mol/L盐酸将所得混合 物酸化，然后分离出有机层。将有机层依次用2mol/L氢氧化钠水溶液和 饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；甲苯乙酸乙酯=3: 1 - 2: 1 )，获得 了 1. 20 g新戊酸1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酰基}-3-氮杂环 丁烷基酯，为无色油状物。
IR (neat) cm—1: 2 972,1730, 1655,1458,1282, 1151, 1112,703
NMR(CDC13)S 值 1.21(9H,s), 2 . 2-2 . 4 (2H,m),
2-99(2H,t,J=7Hz), 3.6-3-8(4H,m), 3.8-4.1(2H,m), 4-2-4.3(1H,m), 4.3-4-5(1H,m), 4.9-5.1(1H,m), 7.1-7.3(2H,m), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.6-7.7(1H,m), 7.80(1H,d,J=8Hz)
(2) 按照实施例88 (2)中描述的相同方法，获得了新戊酸 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯。
工R(neat) cnT1: 2938 , 1727 , 1283, 1156, 1110, 756, 702 NMR(CDC工3)5 值l-20(犯，s), 1 - 5-1 . 7 (2H, m), 2-50(2H,t,J-7Hz), 2.8-3-0(2H,m), 2.99(2H,t,J=7Hz), 3.47(2H,t,J=6Hz), 3.6-3.8(4H,m), 4.9-5.1(1H,m), 7.22(1H,dd,J=2,8Hz), 7-2-7.3(lH,m), 7.42(1H,d,J=6Hz), 7.6-7.7 (1H,m), 7. " (1H,d,J=8Hz)
实施例91
制备新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁 烷基酯马来酸盐
CO,H
按照实施例89中描述的相同方法，获得了新戊酸1-{3-[2-(l-苯并 參吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂坏丁烷基酯马来酸盐。
IR(K8r) crtT1: 2866, 1740, 1578, "52 , 1356, 1165 , 1120 , 870 NMR(DMSO-d6)S值 1.18 (9H,s), 1. 6-1. 8 (2H, m),
2.8-3.0(2H,m) , 3-0-3.3(2H,m), 3.3-3 6(2H,m), 3.5-3.7(2H,m), 3.9-4.1(2H,m), 4.3-4.5(2H,m), 5.0-
865.2(1H,m), 6.05(2H,s), 7 26(1H,d,J=8Hz),
7.40(1H,d,J=5Hz), 7 7-7.8(2H,m), 7.91(1H,d,J=8Hz)
实施例92
制备碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯曱酯
-OCOzMe
(1) 按照实施例90 (l)中描述的相同方法，获得了碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酰基}-3-氮杂环丁烷基酯甲酯。
IR(neat) cirf1: 294 3, 17 51, 1272, 1110, 7 91, 705NMR(CDC13)5值 2.2-2. 4 (2H,m),
2.99(2H,t,J=7Hz) , 3-7-3.8(2H,m) , 3.71(2H,t,J=7Hz),3.82(3H,s), 3.9-4.0(1H,m), 4.0-4.3(2H,m),4.3-4 4(1H,m), 4-9-5.1(1H,m), 7 - 21(1H,dd,J=l,8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz), 7 42(1H,d,J=5Hz), 7 6-7 7(1H,m),7.80(1H,d,J=8Hz)
(2) 按照实施例88 (2)中描述的相同方法，获得了碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯甲酯。
IR(neat)cnf1: 29 52, 2858, 1749, 1442, 1271, 1109, 7 92, 704NMR(CDC13)5 值 1. 5-1 - "7 (2H, m〉，
2-49(2H,t,J=7Hz) , 2-9-3.1(4H,m), 3 - 46(2H,t,J=6Hz〉，
3.6-3.7(4H,m), 3.78(3H,s〉， 4.9-5- 1(1H,m),
7.21(1H,dd,J=2,8Hz), 7.28(1H,dd,J=l,5Hz),
7.42(1H,d,J=5Hz), 7.6-7.7(1H,m), 7.79(1H,d,J=8Hz)
实施例93
制备碳酸1-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯甲酯草酸盐
87OCOzMe
将0. 31 g碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯甲酯溶解在7 mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入O. 10 g草酸在lmL乙酸乙酯中的溶液，然后将所得混合物在室温搅拌。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了 0. 34g碳酸l-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-氮杂环丁烷基酯曱酯草酸盐。
工R(KBr) cm—1: 28 63,25 94, 1753, 1444, 1278, 1112, 719丽R(DMSO-ds)5 值 1. 6-1. 8 (2H, m),
2.92(2H,t,J=7Hz) , 3.0-3.1(2H,m) , 3 - 42(2H, t, J=6Hz),3.62(2H,t,J=7Hz), 3.74(3H,s), 3.9-4.0(2H,m), 4.2-4.3(2H,m), 5.0 —5.2(lH,m), 7 - 26(1H,dd,J=l,8Hz),7.4 0(1H,dd,J=l,5Hz), 7.7-7.8(2H,m),7.90(1H,d,J=8Hz)
实施例94
制备碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-氮杂环丁烷基酯乙酯
(1) 按照实施例90 (l)中描述的相同方法，获得了碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酰基}-3-氮杂环丁烷基酯乙酯。
IR(neat)cm—、 2942, 2873, 1747, 1654, 1450,1260, 1111,"791, 704
隨(CDCl3)5值 1.32 (3H,t, J=7Hz),
2.2-2.4(2H,m), 2.99(2H,t,J=7Hz), 3.7-3.8(2H,m),3.71 (2H,t, J-7Hz) , 3.9-4.0(lH,rn) , 4 0-4 - 2 (1H, m),4.2-4-3.(lH,m) , 4 . 22 (2H, q, J=7Hz) , 4 3-4 - 4 (1H, m),4.9-5.1(lH,m), 7-21(1H,dd,J=2,8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz) , 7-42(1H,d,J=5Hz) , 7.6-7 - 7(1H,m),7.80(1H,d,J=8Hz)
(2) 按照实施例88 (2)中描述的相同方法，获得了碳酸l- {3- [2- (1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-氮杂环丁烷基酯乙酯。
IR(neat) cm—1: 2941, 1750, 12 62, 1110, 1049, 7 92, 704
NMR(CDC13)S值 1 . 31 (3H, t, J=7Hz),
1.5-1.7(2H,m), 2.50(2H,t,J=7Hz), 2.9—3.1(4H,m),
3-46 (2H,t,J二6Hz) , 3.6_3.7(4H,m), 4.19(2H,q,J-7Hz),
4 -9-5.1(1H,m), 7.21(1H,dd,J=2,8Hz),
7.28(1H,dd,J=l,5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz),
7-6-7.7(1H,m) , 7.79(1H,d,J=8Hz)
实施例95
制备碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯乙酯草酸盐
1N
o
按照实施例93中描述的相同方法，获得了碳酸1-{3-[2-(1-苯并塞吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯乙酯草酸盐。
IR(KBr)cn^: 2932,28 64,258 3,1748,789,719NMR(DMSQ-ds)5 值 1. 23 (3H, t, J=7Hz),
1.6- 1.8(2H,m), 2.92(2H,t,J=7HZ), 3 0-3 1(2H,m),3-43(2H,t,J=6Hz) , 3.62(2H,t,J=7Hz), 3.9-4 - 0(2H,m),
4.16(2H,q,J=7Hz) , 4.2-4.3(2H,m), 5.0-5.2(1H,m),
7-26(lH,dd,J-2,8Hz), 7 . 40(1H,d,J=6Hz),
7.7- 7.8(2H,m), 7 - 90(1H,d,J=8Hz)
实施例96
制备1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基卜3-(曱氧基曱氧基)
89氮杂环丁烷
'1
(1) 将1.52 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-(3-羟基-l-氮杂环丁烷基) -1-丙酮溶解在8. 5 mL二氯甲烷中，向该溶液中加入2. 6 mLN，N-二异丙基乙胺。将所得混合物冷却至5"后，向其中加入1.0mL氯曱基甲基醚，然后在室温搅拌17小时。将水和乙酸乙酯加到该反应混合物中，分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水石克酸镁干燥，然后減压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；甲苯乙酸乙酯=3:1-1:1),获得了 1.40 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-[3-(曱氧基曱氧基)-l-氮杂环丁烷基]-l-丙酮，为油状物。
IR(neat)cnT1: 2 941,28 67,1654,1112,1055,919,704NMR(CDC13)5值 2-3-2-4 (2H,m),
2.99(2H, t,J-7Hz) , 3-37(3H,s), 3 - 7-3 - 8(2H,m),3.72(2H,t,J=7Hz), 3 - 8-4.1(2H,m) , 4-l-4.4(3H,m),4.60(2H,s), 7.21(1H,dd,J=2,8Hz), 7 - 29(1H,d,J=5Hz),7.42 (1H,d, J=5Hz) , "7 . 6-7 7 (1H, m) , 7 . 79 (1H, d, J=8Hz )
(2) 按照实施例88 (2)中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-(甲氧基甲氧基)氮杂环丁烷。
工R(neat)cm—、 294 3,1113,1059,1012,919,7 03NMR(CDC13)S值 1.5-1-7 (2H,m),
2-49(2H,t,J=7Hz), 2.8-2.9(2H,m), 2.99(2H,t,J=7Hz),3.36(3H,s), 3.47(2H,t, J=6Hz), 3.5-3.7(4H,m) , 4.2_4-3(lH,m), 4.59(2H,s), 7.22(1H,dd,J=l,8Hz),7.28(1H,dd,J=l,5Hz), 7 - 42(1H,d,J=5Hz), 7.6-7.7(lHrm), 7-79(lH,d,J=8Hz>
实施例97
制备1-{3-苯并噻吩-5_基)乙氧基]丙基}-3-(甲氧基甲氧基)氮杂环丁烷草酸盐
按照实施例93中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯并*吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-(甲氧基甲氧基)氮杂环丁烷草酸盐。
IR(KBr)cm_1: 28 66, 1719, 1624, 1112, 98 9, 920, 707
NMR(DMSO-d6)5值 1. 6-1 - 8 (2H,m),
2.93(2H,t, J=7Hz), 3 - 0-3'-1 (2H, m) , 3.29(3H,s),
3.43 (2H,t,J=6Hz), 3 63(2H,t,J=7Hz) , 3.7-3-9(2H,m),
4 .1-4.3(2H,m), 4.3-4.5(1H,m), 4.60(2H,s),
7.26 (1H,dd,J=2,8Hz) , 7.40(1H,d,J=5Hz),
7 . 7-7.8(2H,m), 7.90(1H,d,J=8Hz)
实施例98
制备1- (3- [2- (1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-[(千氧基)甲氧基]氮杂环丁烷
(1) 按照实施例96 (l)中描述的相同方法，获得了 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-{3-[(苄氧基)甲氧基]-1-氮杂环丁烷基卜l-丙酮。
工R(neat) cm—1: 2872, 1654,1112, 700
,NMR(CDC13)5 值2.3-2.4 (2H,rn),
2.99(2H,t,J=7Hz) , 3.7-3-8(2H,m) , 3.71(2H,t,J=7Hz),
3.8-4.3(4H,m), 4.3-4.4(1H,m), 4-60(2H,s),4-73(2H,s), 7.21(1H,dd,J=l,8Hz), 7.2-7.4(6H,m),
7.40(1H,d, J=5Hz) , 7.6-7-7(1H,m), 7, 79(1H,d,J=8Hz)
(2) 按照实施例88 (2)中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-[(节氧基)甲氧基]氮杂环丁烷。IR(neat) cnT1: 2942, 1196, 1115, 10 60, 700NMR(CDC13)S值 1.5-1-7(2H,m),
2.49(2H,t,J=7Hz), 2 - 8-3 - 0(2H,m), 2 99(2H,t,J=7Hz),
3.47(2H,t,J=6Hz), 3.5-3.7(2H,m), 3 66(2H,t,J=7Hz〉，
4.2-4.4 (1H,m) , "0(2H,s), 4.72(2H,s),
7.2-7.4(6H,m), 7.22(1H,dd,J=l,8Hz),
7. " (1H,d,J=6Hz), 7.6-7.7(1H,m), 7 . 79(1H, d,J=8Hz)
实施例99
制备[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷
(1) 将0. 85 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-丙酮溶解在6. 8 mL甲苯中，向该溶液中加入0.34 mL吡啶、0. 02 g 4-(二曱基氨基)吡啶和0. 93 g三苯甲基氯，然后将所得混合物在WC搅拌3小时。向该混合物中加入0. 85 mL N，N-二曱基甲酰胺，然后在5(TC搅拌24小时。将水和乙酸乙酯加到该反应混合物中，分离出有机层。将有^L层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水石克酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色"i普法純化残余物(洗脱剂；甲苯乙酸乙酯=5: 1 - 3: 1 )，获得了 1. 15 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-[3-(三苯甲基氧基)-l-氮杂环丁烷基]-1-丙酮，为油状物。
IR (neat) cm-1: 2940, 2870, 1654, 1116, 762, 707,R(CDC13)5 值 2.18 (2H,t, J=6Hz),
2.94(2H,t,J=7Hz) , 3.5-3-8(8H,m) , 4.2_4.4(1H,m),7.1-7.5(18H,m), 7.6-7 - 7(1H,m), 7.73(1H,d,J-8Hz)
(2) 按照实施例88 (2)中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷。
工R(neat) cm—、- 2 94 3, 14 92, 1449, 1104, 706
NMR(CDC13)5值 1.4-1.6(2H,m) , 2 . 3-2 . 4 (2H, m),200910203853.4 2.5-2.7(2H,m), 2 - 95(2H, t, J=7Hz), 3 . 0-3.1(2H,m),3.37(2H,t,J=7Hz), 3 - 61(2H,t,J=7Hz), 4.l-4-3(1H,m),7.1-7.3(11H,m), 7.3-7.5(7H,m), 7.6-7.7(1H,m),7.77(1H,d,J=8Hz)
实施例100
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯曱基氧基)氮杂环丁烷草酸盐
按照实施例93中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯并瘗吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷草酸盐。
工R(KBr) cm—1: 28 66, 1491, 1451, 1155, 1110, 704丽R(DMSQ-ds)5值 1.4-1.6(2H,m) , 2 - 8-3 . 0 ( 4H, m)
3.34(2H,t,J=6Hz) r 3.4-3.6(6H,m), 4 2-4 . 4 (1H,m),7-23(lH,d,J=8Hz), 7 3-7 5(16H,m), 7.6-7 8(2H,m),7.88(1H,d,J=8Hz)
实施例101
制备1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-[(三乙基曱硅烷基)氧基]氮杂环丁烷
(1) 按照实施例99 (l)中描述的相同方法，获得了 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-{3-[(三乙基曱硅烷基)氧基]-1-氮杂环丁烷基}-l-丙酮。
IR(neat) cnf1: 2954, 2875, 1654, 1458, 1113, 1004, 750
NMR(CDC13)5 值 0.57 (6H,q, J-8Hz),
-94 (9H,t,J=8Hz), 2.2-2 4 (2H,m), 2.99(2H, t,J=7Hz),3.6-3.9(5H,m), 3.9-4.0(1H,m), 4.l-4.3(2H,m), 4.4-4-6(lH,m), 7.21(1H,dd,J=2,8Hz), 7 29(1H, d, J=5Hz), 7 .42(1H,d,J=5Hz), 7 6-7.7(1H,m), 7.79(1H,d,J=8Hz)
(2) 按照实施例88 (2)中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-[(三乙基曱硅烷基)氧基]氮杂环丁烷。
IR (neat) cm—1: 2 951, 1380, 1201, 1114, 8 65, 747, 701 NMR(CDC13)5值 0.57 (6H,q, J=8Hz),
0 . 94(9H,t,J=8Hz), 1.5-1.7 (2H,m), 2 - 48(2H,t,J=7Hz), 2.7-2.8 (2H,ra) , 2 . 99 (2H, t, J=7Hz) , 3 - 4 6 ( 2H, t, J=6Hz), 3.5-3.7(2H,m) , 3 - 66(2H,t,J=7Hz) , 4.3-4-5(1H,m), 7-21(lH,dd,J-2,8Hz), 7-28(1H,dd,J=l,8), 7 .41 (1H,d,J=6Hz), 7.6-7.7(1H,m) , 7 79(1H,d,J=8Hz)
实施例102
制备1- (3- [2- (l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-(节氧基)氮杂环
丁烷
o o — ^Jl^
(1) 将1.00 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-(3-羟基-卜 氮杂环丁烷基)-1-丙酮溶解在8 mL N，N-二曱基甲酰胺中，向该溶液中加 入1. 90 g氧化银(I)和0. 97 mL苄基溴，然后将所得混合物在室温搅拌 31小时。过滤出不溶物，将水和乙酸乙酯加到残余物中，分离出有机层。 将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以 除去溶剂。通过柱色镨法纯化残余物(洗脱剂；曱苯乙酸乙酯=3:1-1:4),获得了 1.00 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-[3-(千氧 基)-l-氮杂环丁烷基]-1-丙酮，为油状物。
工R(neat) cm-1: 2869, 1654, 1112, 7 54, 700
NMR(CDC13)5值 ■ 2 .2-2 . 4 (2H,m),
2. 98 (2H,t,J=7Hz), 3.6-3.8 (4H,m), 3.8-3.9(1H,m),3.9-4.0 (1H,m) , 4 . 0-4 ,1 (1H, in) , 4 . l-4 - 3 (2H, m),
4.40(1H, d,J=12Hz) , 4-44(1H, d, J=12Hz),
7.20(1H,dd,J=l,8Hz) , 7.2-7 5(7H,m) , 7 - 6-7 7(1H,m),
7.78(1H,d,J=8Hz)
(2) 按照实施例l U)中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯 并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(节氧基)氮杂环丁烷。
工R(neat) cnf1: 2939, 1355, 1194 , 1110 , 754 , 700 NMR(CDC13)5值 1.5-1-7(2H,m),
2.48(2H,t,J=7Hz) , 2.8-2.9(2H,m), 2 - 98(2H,t,J=7Hz), 3-46(2H,t,J=6Hz) , 3 - 5-3 - 7(2H,m) , 3 - 65(2H,t,J=7Hz),
4.1- 4 - 3(1H,m), 4.42(2H,s), 7.21(1H,dd,J=l,8Hz),
7.2- 7.4(6H,m), 7.41(1H,d, J=5Hz) , 7 6-7.7(1H,m), 7 - 79(1H,d,J=8Hz)
实施例103
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(卡氧基)氮杂环 丁烷草酸盐
OBn
按照实施例93中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(l-苯并瘗吩-基)乙氧基]丙基}-3-(苄氧基)氮杂环丁烷草酸盐。
工R(败)cm—丄2859, 1111, 700
NMR(DMSO-d6)5 值:
6-l-8(2H,m),
2.92(2H,t,J=7Hz) , 3.Q6(2H,t,J=7Hz),
3-42(2H,t,J=6Hz) , 3 - 62(2H,t,J=7Hz) , 3 7-3.9(2H,m), 4.1-4.2(2H,m), 4 3-4.4(1H,m), 4.46(2H,s), 7.26(1H,d,J=8Hz), 7.3-7.5(6H,m), 7 7-7.8(2H,m), 7-90(lH,d, J=8Hz)实施例104
制备l-(3-U-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-(三苯甲基氧基〕 氮杂环丁烷
<formula>formula see original document page 96</formula>
将0. 54 g 2-(1-苯并噻吩-5-基)-1-乙醇悬浮在0. 4 mL甲苯与7 mL 50 % (W/V)氢氧化钠水溶液的混合物中，然后向其中加入1.45 g l-(3-氯丙 基)-3-(三苯曱基氧基)氮杂环丁烷草酸盐和0. 03 g溴化四正丁基铵，将 所得混合物回流7小时。将所得混合物冷却后，向其中加入水和曱苯，分 离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然 后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色镨法纯化残余物(洗脱剂；氯仿甲醇 =75:1),获得了 0.59 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙 基}-3-(三苯曱基氧基)氮杂环丁烷，为浅黄色油状物。
实施例105
制备1-D-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基) 氮杂环丁烷马来酸盐
CO，H
按照实施例89中描述的相同方法，获得了 1-{3-[2-(1-苯并瘗吩-5-基)乙氧基]丙基卜3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷马来酸盐。
IR(KBr) cm-"- 3059, 1346, 1119, 871, 706 NMR(CDC13)5值 1. 6-1 - 8 (2H, m) , 2 . 8-3 . 。 ( 4H, m)'
3.1-3-3(2H,m), 3 40(2H,t,J=6Hz), 3.63(2H,t,J=7Hz), 3.8-4 0(2H,m), 4.4-4.6(1H,m), 6.23(2H,s)' 7.18(1H,d,J-8Hz), 7.2-7.5(17H,m), 7.64(1H,s), 7-79(lH,d, J=8Hz) .,
实施例106制备1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(四氢-2H-吡喃 -2-基氧基)氮杂环丁烷
f 11 丁 + CI^/~^N》OTHP
按照实施例104中描述的相同方法，由2-(l-苯并噢吩-5-基)-l-乙 醇和1-(3-氯丙基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷获得了 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基) 氮杂环丁烷。
工R(neat) cnf1: 2 94 3, 2853, 1201, 1115, 1037, 975, 7 03 NMR(CDC13)5 值'1.4-l-9(8H,m),
2.49(2H,t,J=7Hz) , 2.8-3 - 0(2H,m), 2.98(2H,t,J=7Hz), 3.4—3.6(lH,m) , 3.46(2H,t,J=6Hz), 3.5-3.7(4H,m), 3.8-3.9(1H,m) , 4.2-4.4(lH,m) , 4-5-4.6(1H,m), 7-21 (lH,dd,J=2,8Hz) , 7.2 8(lH,dd,J=l,6Hz), 7 . 41 (1H, d, J=6Hz) , 7 6-7 - 7 (lH,rn) , 7 - 78 (1H, d, J=8Hz)
实施例107
制备新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁 烷基酯
将0. 75 g 5-[2-(3-溴丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩溶解在3. 75 mL 二 曱亚砜中，向该溶液中加入0. 63 g碳酸氢钠和0. 73 g新戊酸3-氮杂环 丁烷基酯盐酸盐，然后将所得混合物在7(TC搅拌4小时。将该反应混合 物冷却后，向其中加入20mL水和UmL乙酸乙酯，分离出有机层。将有 机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸4美干燥，然后减压蒸馏以除去 溶剂。通过柱色谦法纯化残余物(洗脱剂；甲苯乙酸乙酯=1: 1 - 1: 5 )， 获得了 0. 78 g新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯，为浅黄色油状物。
实施例108
制备1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}_3-(三苯曱基氧基) 氮杂环丁烷
将2.69 g 3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷盐酸盐悬浮在15 mL水中， 向其中加入20 mL乙酸乙酯，然后用2 mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节 至9,分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无 水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将所得残余物溶解在10 mL 二甲亚石风中，向所^寻溶液中加入0.80 g碳酸氢钠和2.00 g曱磺酸 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酯，然后在50"C搅拌3小时。向该反 应'J昆合净勿中力口入20mL7jc和20fflL乙酸乙酉旨，分离出有才几层。将有才几层依 次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水石克酸^:干燥，然后减压蒸馏以除 去溶剂。通过柱色诿法纯化残余物(洗脱剂；曱苯乙酸乙酯=3: 1 - 1: 3 ), 获得了 2.89 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯曱基 氧基)氨杂环丁烷，为浅黄色油状物。
实施例109
制备乙酸1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷
基酯
将1. 50 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷 醇溶解在15 mL四氬p夫喃中，在冰冷却下向其中加入0.73 raL乙酸酐和 0. 06 raL三氟化硼-乙醚络合物，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。 向该反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层。 将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水^L酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿甲醇- 100:1 -50:1),获得了 1.63 g乙酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙 基}-3-氮杂环丁烷基酯，为浅黄色油状物。
IR(neat)cnT、 2941,2859,1741,1375,1239,1109,756, 703 NMR(CDC13)5 值 1. 5-1. 7 (2H, m) , 2.06(3H,s)' 2.49(2H,t,J-7Hz), 2-9-3.1(4H,m) , 3.46(2H,t,J=6Hz), 3-5-3.7(2H,m), 3 - 66(2H,t,J=7Hz) , 4.9-5.1 (1H,m), 7.21(1H,dd,J=l,8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d, J=5Hz) , 7.6-7.7(1H,m) , 7.79(1H,d,J-8Hz)
实施例110
制备乙酸1-{3-[2_(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷 基酯草酸盐<formula>formula see original document page 99</formula>
按照实施例93中描述的相同方法，获得了乙酸1-{3-[2-(l-苯并蓉 吩-5-基)乙氧基]丙基}-3_氮杂环丁烷基酯草酸盐。
IR(KBr) cm—1: 28 62, 1745, 1253, 1108, 711 NMR(DMSO-d"S 值 1 -6-1.8(2H,m) , 2.06(3H,s),
2- 92(2H,t,J=7Hz), 3.05(2H,t,J=7Hz),
3- 43(2H,t,J=6Hz), 3.62(2H,t,J=7Hz), 3-8-4-0(2H,m), 4.2-4.3(2H,m), 5.0-5.2(1H,m), 7 - 26(1H,dd,J=l,8Hz), 7.40(1H,d,J=6Hz), 7-7-7.8(2H,m), 7.91(1H,d,J=8Hz)
实施例111
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-氮杂环丁烷醇马 来酸盐
<formula>formula see original document page 99</formula>将1. 30 g新戊酸1- {3- [2- (l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-氮杂 环丁烷基酯马来酸盐悬浮在2. 6 fflL异丙醇中，在20。C向其中加入2. 1 mL 5 mol/L氢氧化钠水溶液，然后将所得混合物在室温搅拌6小时。将水和 乙酸乙酯加到该反应混合物中，分离出有机层，然后依次用水和饱和氯化 钠水溶液洗涤。向有机层中加入O. 29 g马来酸，将所得混合物加热以实 现溶解，然后将溶剂减压蒸馏掉。向所得残余物中加入5. 2 raL乙酸乙酯 和1. 3 mL异丙醇，将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后在冰冷却下搅 拌l小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了 0.76 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3_氮杂环丁烷醇马来酸盐，为无色晶体。
实施例112
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷醇马 来酸盐
将2. 00 g苯曱酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5_基)乙氧基]丙基}-3-氮杂 环丁烷基酯马来酸盐悬浮在10 mL异丙醇中，向其中加入7. 82 mL 2 raol/L 氬氧化钠水溶液，然后将所得混合物在室温搅拌l小时。将水和乙酸乙酯 加到该反应混合物中，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水 溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。向残余物中加 入0. 43 g马来酸，从乙酸乙酯-异丙醇(4:1， 10 mL)中结晶，获得了 1.29 g l-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷醇马来 酸盐,为无色晶体。
实施例113
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷醇马 来酸盐
<formula>formula see original document page 100</formula>将0.83 g 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯曱基 氧基)氮杂环丁烷溶解在4 mL氯仿中，向其中加入1.66 raL 4.75 mol/L 无水氯化氢-乙醇溶液，然后将所得混合物在室温搅拌6小时。将水和氯 仿加到该反应混合物中，分离出水层。将乙酸乙酯加到水层中，用5mol/L 氢氧化钠水溶液将pH调节至10，然后分离出有机层。将有机层依次用水 和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。 向残余物中加入O. 11 g马来酸，从乙酸乙酯-异丙醇(4:1， 5 mL)中结 晶，获得了 0.33 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-氮杂环 丁烷醇马来酸盐，为无色晶体。
参考实施例1
制备3-[2-(l-苯并噻吩-4-基)乙氧基]-l-丙醇
将2. 2 g 2-(1-苯并瘗吩-4-基)-1-乙醇悬浮在2. 2 raL甲苯与8. 8 mL 50% (W/V)氢氧化钠水溶液的混合物中，然后向其中加入4.41 g 2-(3-氯 丙氧基)四氢-2H-吡喃和0. 42 g碌u酸氢四正丁基铵，将所得混合物加热回 流2小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和甲苯，分离出有^L层。 将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后将 溶剂减压蒸馏，获得了 6. 50 g 2-{3-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]丙氧 基)四氢-2H-吡喃与2-(3-氯丙氧基)四氢-2H-吡喃的混合物，为浅棕色油 状物。
将6. 50 g该混合物溶解在8. 0 mL甲醇中，然后向其中加入8. 0 mL 水和0. 70 g对甲苯磺酸一水合物，将所得混合物在室温搅拌12小时。将 乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加到该反应混合物中，分离出有机层。将 有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无7JC硫酸镁干燥，然后减压 蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；甲苯乙酸乙酯-4:1-3:1),获得了 1.42 g 3-[2-(1_苯并噻吩-4-基)乙氧基]-l-丙醇， 为油状物。IR(neat) cirT1: 3394 , 2943 , 2867 , 1413, 1110 , 7 61 NMR(CDC13)5值1.81(2H,qn,J-6Hz), 2.1(1H,brs), 3.26(2H,t,J=7Hz), 3 63(2H,t,J-6Hz〉，
3.69(2H,t,J=7Hz), 3.76(2H,t,J=6Hz), 7.0-7 4(2H,m), 7-45(2H,s), 7.77(1H,dd,J=2,7Hz)
参考实施例2
按照参考实施例1中描述的相同方法获得了下列化合物《
3-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]-l-丙醇
NMR(CDC13)5 值 1. 68 (1H,brs),
1,86(2H,qn,J=6Hz), 3.17(2H,t,J=6Hz),
3.67(2H,t,J=6Hz〉， 3 76(4H,t,J=6Hz), .07(lH,s),
7-2-7-4(2H,m), 7 - 67(1H,d,J=8Hz), 7.77(1H,d,J=8Hz)
3-[2-(l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]-l-丙醇
工R(neat) cnT1: 3395, 2942, 28 67, 1427, 1113, 7 62, 732 NMR(CDC13)S 值 1 . 83 (2H, qn, J=6Hz), 2.27(1H,t,J=6Hz), 3-13(2H,t,J=7Hz), .3.65(2H,t,J=6Hz), 3 - 74(2H,t,J=6Hz), 3.78(2H,t,J=7Hz), 7-18(lH,s), 7.34(1H,dt,J=l,7Hz) 7.39(1H,dt,J=l,7Hz) , 7.76(1H,dd,J=l,7Hz), 7.86(1H,cid, J=l,7Hz)
3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-丙醇
IR(neat)cm-1: 33 98, 2 93 9, 28 66,1438, 1110, 704 ,R(CDC13)S 值 1-82 (2H,qn, J=6Hz), 2.29(1H,t,J=6Hz〉， 3.00(2H,t,J=7Hz),
3-71 (2H,t,J=7Hz), 7-22(1H,dd,J=l,8Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7-80 (1H,d,J=8Hz)
3.64(2H,t,J=6Hz) 3.73(2H,q, J=6Hz) 7-28(lH,c!, J=5Hz) 7.66(1H,d,J=lHz)
3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]-l-丙醇工R(nest) cnf1: 3389, 2942, 2865 , 1397 , 1111, 819, 693
NMR(CDC13)5 值 1. 82 (2H, qn, J=6Hz),
2.24(1H,t,J=6Hz), 3-00(2H,t,J=7Hz),
3 - 64(2H,t,J=6Hz) , 3-71(2H,t,J=7Hz),
3.7 4(2H,q,J=6Hz), 7-21(1H,d,J=8Hz),
7.28(1H,d,J-5Hz) , 7.38(1H,d,J=5Hz), 7-70(lH,s)
7.75(1H,d,J=8Hz)
3-[2-(l-苯并噻吩-7-基)乙氧基]-1-丙醇 参考实施例3
制备4-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩
将1.40 g 3-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]-l-丙醇溶解在7.0 mL 二氯甲义克中，然后向其中加入1. 10 mL亚石克酰氯和0. 05 raL N，N-二曱基 甲酰胺，将所得混合物加热回流5小时。然后将溶剂减压蒸馏。通过柱色 谱法純化残余物(洗脱剂；己烷乙酸乙酯=20: 1 ),获得了 1.43 g 4-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩，为黄色油状物。
IR(neat) cnT1: 2867,1413,1113,760 NMR(CDC13)5 值 1.99(2H,qn,J-6HZ), 3-23(2H,t,J=7Hz), 3-58(2H,t,J=6Hz), 3-59(2H,t, J=6Hz) , 3 - 75(2H,t,J=7Hz), 7-18(lH,dd,J=2,7Hz) , 7-29 (lH,t,J=7Hz), 7.1-7.3(2H,m), 7.45(2H,s), 7.76(dd,J=2,8Hz)
参考实施例4
按照参考实施例3中描述的相同方法获得了下列化合物。
2-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩
'NMR(CDC13)§ 值 2 . 04 (2H, qn, J=6Hz), 3.16(2H,t,J=7Hz), 3.62(2H,t,J=6HZ),
3-66(2H,t,J=6Hz), 3 75(2H,t,J=7Hz), 7.G6(lH,s),7.25(1H,dt,J=l,7Hz), 7.30(1H,dt,J=l,7Hz), 7.67(1H,dd,J=l,7Hz), 7-77(1H,dd,J=l,7Hz)
3-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩
IR(neat) cm—1: 28 65, 1427, 1115, 7 62, 732
NMR(CDC13)S值 2 . 02(2H,qn,J=6Hz),
3.13(2H,t,J=7Hz), 3.61(2H,t,J=6Hz),
3 - 62(2H,t,J=6Hz) , 3.79(2H,t,J=7Hz) , 7.19(1H,s:
7 34(1H, dt,J=l,7Hz), 7.39(1H,dt,J=l,7Hz),
7 77(1H,dd,J=l,7Hz), 7 86(1H,dd,J=l,7Hz)
5-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩
IR(neat) cm一1: 28 64, 1438 , 1113, 7 55, 701 NMR(CDC13)5 值 2.01 (2H,qn,J=6Hz),
3 - 00(2H,t,J=7Hz) , 3.59 (2H,t,J=6Hz), 3.61(2H,t,J=6Hz), 3.70(2H,t,J=7Hz), 7.22(1H,dd,J=l,8Hz), 7.28(1H,d,J-5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz) , 7.68 (1H,d,J=lHz), 7.79(1H,d,J=8Hz)
6-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩
工R(neat) cnT1: 2864 , 1113, 820, 761, 695, 652
NMR(CDC13)5 值 3.00(2H, t,J=7Hz), 3 - 61(2H,t,J=6Hz), 7.21(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J=5Hz),
.2.00(2H,qn,J=6Hz), 3-58(2H,t,J=6Hz), 3.70(2H,t,J=7Hz), 7.28(lH,d,J=5Hz), 7.72(lH,s), 7.73(1H,d,J=8Hz)
7-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩
IR(neat) cm—1: 2866, 14 60, 1395, 1115, 795, 701 NMR(CDC13)5值 2 - 00(2H,qn,J=6Hz),
3-17(2H,t,J=7Hz), 3.60(4H,t,J=6Hz),
3.82(2H,t,J=7Hz), 7.20(lH,d,J=8Hz),7.33(1H,t,J=8Hz), 7.35(1H,d,J=5Hz), 7.42 (1H,d,J=5Hz), 7.70(lH,d,J=8Hz)
参考实施例5
制备甲磺酸3_[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酯
将2. 03 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-丙醇溶解在16. 8 mL 二氯曱烷中，在冰冷却下向该溶液中加入2. 43 raL甲磺酰氯、4. 37mL三 乙胺和0. 10 g 4-(二甲基氨基)吡啶，然后将所得混合物在同一温度下搅 拌30分钟，之后在室温搅拌12小时。将二氯曱烷和水加到该反应混合物 中，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谦法纯化残余物(洗脱 剂；己烷乙酸乙酯=5:1),获得了 1. 40 g曱磺酸3-[2-(1-苯并瘗吩-5-基)乙氧基]丙酯。
IR(neat) cm—1: 2937 , 28 66, 1352, 1174, 1114 , 943, 705 , 529 NMR(CDC13)5 值 1 97(2H,qn,J=6Hz) , 2-81(3H,s),
2- 98 (2H,t,J=7Hz), 3-54(2H,t,J=6Hz),
3- 70(2H,t,J=6Hz), 4 26(2H,t,J=7Hz),
7.20 (lH,dd,J=l,8Hz) , 7-28(lH,d,J=5Hz), 7.42 (lH,d,J=5Hz), 7-65(lH,d,J=lHz), 7.79(1H,d,J=8Hz)
参考实施例6
制备2-[2-(6-甲氧基-l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙酸和2-[2-(5-甲 氧基-l-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙酸 (1)制备乙酸2，4-二甲氧基苯乙酯
<formula>formula see original document page 105</formula>将l5. 0 g 2_(2， 4-二甲氧基苯基)-1-乙醇溶解在150 mL 二氯甲烷中， 在冰冷却下向该溶液中加入9. 32 mL乙酸酐、13. 8 raL三乙胺和0. 10 g 4-(二甲基氨基)吡啶，然后将所得混合物在同一温度下搅拌30分钟，之 后在室温搅拌12小时。将水加到该反应混合物中，用6 mol/L盐酸将pH 调节至1.5,然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色镨法纯化 残余物(洗脱剂；己烷乙酸乙酯=5: 1 )，获得了 17. 2 g乙酸2， 4-二曱 氧基苯乙酯，为无色油状物。
工R(neat)cm一、 2958,1736,1509,1243,1035,834 NMR(CDC13)5值2.。3(3H,s)' 2.87(2H,t,J=7Hz), 3.80(6H,s), 4.22(2H,t,J=7Hz)f 6.41(1H,d,J=9Hz), 6_46(lH,s), 7.05(1H,d,J=9Hz)
按照上述相同方法，获得了乙酸2，5-二甲氧基苯乙酯。
工R(neat)cm—、 2952,1736,1502, 1226,1048,802,710 NMR(CDC13)S值2.01(3H,s)' 2.90(2H,t,J=7Hz)'
3.74(3H,s), 3-76(3H,s), 4.25 (2H,t,J=7Hz),
6-74(3H,s)
(2)制备乙酸5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯乙酯
将l7. 0 g乙酸2，4-二甲氧基苯乙酯溶解在170 mL二氯曱烷中，在 水冷却下向该溶液中加入5. 93 mL乙酰氯和12. 1 g氯化铝，然后将所得 混合物在同一温度下搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰水内，分离出有 机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水疏酸镁干燥， 然后减压蒸馏以除去溶剂。将二异丙基醚加到残余物中，通过过滤收集所 沉淀出的晶体，用二异丙基醚洗涤，然后干燥，获得了 13.9 g乙酸5-乙 酰基-2，4-二甲氧基苯乙酯，为黄色晶体。
NMR(CDC13)5 值 2.01(3H,s), 2.57(3H,s), 2.88(2H,t,J-7Hz), 3.90(3H,s), 3.93(3H,s),4.21(2H,t,J=7Hz), 6-42(lH,s), 7.68(1H,s)
按照上述相同方法，获得了乙酸4-乙酰基-2, 5-二甲氧基苯乙酉; (3)制备乙酸5-乙酰基-4-鞋基-2-甲氧基苯乙酯
将13. 9 g上述乙酸5-乙酰基_2， 4-二曱氧基苯乙酯溶解在70 mL乙 腈中，在冰冷却下向该溶液中加入13， 9 g氯化铝和7. 82 g石典化钠，然后 将所得混合物在5(TC搅拌3小时。将该反应混合物倒入水水内，向所得 混合物中加入乙酸乙酯，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯 化钠水溶液洗涤，用无水硫酸^l美干燥。将溶剂减压蒸馏掉，获得了 13. 3 g 乙酸5-乙酰基-4-羟基-2-曱氧基苯乙酯，为黄色油状物。
按照上述相同方法，获得了乙酸4-乙酰基-5-羟基-2-甲氧基苯乙酉旨。 (4)制备1-[2-羟基-5-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮,
将13. 3 g乙酸5-乙酰基-4-羟基-2-曱氧基苯乙酯溶解在30 mL乙醇 中，向该溶液中加入21 mL 5 raol/L氢氧化钠水溶液，然后将所得混合物 在室温搅拌17小时。将水和乙酸乙酯加到该反应混合物中，用6 raol/L 盐酸将pH调节至l，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化 钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将二异丙 基醚加到残余物中，通过过滤收集所沉淀出的晶体，用二异丙基醚洗涤， 然后干燥，获得了 8. 30g 1-[2-羟基-5-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮，为黄色晶体。
按照上述相同方法，荻得了 1-[2-羟基-4-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯 基]-l-乙酮。
NMR(CDC1])5 值 1 . 6-1. 8 (1H, m) , 2.61(3H,s),2 90(2H,t,J=7Hz) , 3 8-4- 1(2H,m), 3.84(3H,s), 6.84(1H,s), 7.06(1H,s), 11.98(1H,s)
(5)制备2-溴-1-[2-羟基-5-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮
O
将10. 0 g 1-[2-羟基-5-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-l-乙酮溶解 在IOO mL二氯甲烷中，向该溶液中滴加2. 94 raL溴，然后将所得混合物 在室温搅拌l小时。将该反应混合物倒入水水内，分离出有机层。将有机 层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸 馏，获得了 16.4 g 2-溴-1-[2-羟基-5-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮，为黄色油状物。
按照上述相同方法，获得了 2-溴-1-[2-羟基-4-(2-羟基乙基)-5-甲 氧基苯基]-l-乙酮。
工R(neat) cm—1: 337 6, 2941, 164 4 , 14 96, 124 3, 1034 , 7 57 , 69。
NMR(CDC13)5 值 1-5-1-8 (1H,ra), 2.91(2H,t,J=7Hz), 3.8-4.1(2H,m), 3.85(3H,s) 4.40(2H,s), 6..89(1H,s), 7.07(1H,s) 11-51(lH,s)
(6)制备2- (6-甲氧基-l-苯并呋喃-5-基)-1-乙醇
O
将16. 4 g上述2-溴-1-[2-羟基-5-(2-羟基乙基)-4-曱氧基苯基]-1-乙酮溶解在70 mL曱醇中，向该溶液中加入17. 3 g乙酸钠，然后将所得 混合物加热回流5分钟。将该反应混合物冷却，向其中加入水和乙酸乙酉旨， 分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水石克酸 镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将残余物溶解在150 mL甲醇中，向 所得溶液中以少量多次的方式加入6. 30 g硼氢化钠，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。用6 mol/L盐酸将所得溶液调节至pH为1,在室温 搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，向其中加入水和乙酸乙酯，分离 出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水^Tu酸镁干 燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；己烷 乙酸乙酯=4:1),获得了 1.48 g 2-(6-曱氧基-l-苯并呋喃-5-基)-l-乙 醇，为浅黄色晶体。
,NMR(CDC13)5 值 1.79 (1H,brs) , 2 . 97 ( 2H, t, J=7Hz ), 3.84(2H,t,J=7Hz) , 3-86(3H,s), 6.66(1H,d,J=3Hz), 7.Q3(lH,s), 7-35(lH,s), 7.51(1H,d,J=3Hz)
按照上述相同方法，获得了 2-(5-甲氧基-l-苯并呋喃-6-基)-l-乙醇。
NMR(CDC13)5 值2 . 04 (1H,brs) , 2 - 98 (2H, t, J=6Hz ),
3-86(2H,t,J=6Hz), 3.86(3H,s), 6.68(1H,d,J=2Hz), 7-02(lH,s), 7.31(1H,s), 7.55(1H,dfJ=2Hz)
(7)制备2-[2-(6-曱氧基-l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙酸
将1. 75 g 2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)-1-乙醇溶解在7. 0 mL叔 丁醇与1.75 mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，在冰冷却下向该溶液中 加入2. 2 g 1-氯乙酰基哌啶和1. 54 g叔丁醇钾，然后将所得混合物在同 一温度下搅拌30分钟，之后在室温搅拌2小时。将水和乙酸乙酯加到该 反应混合物中，用6 mol/L盐酸将pH调节至1,然后分离出有机层。将 有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压 蒸馏以除去溶剂。将残余物溶解在10.5 mL 90%乙醇水溶液中，然后向 其中加入O. 91 g氢氧化钠，将所得混合物加热回流3小时。将该反应混 合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用6mol/L盐酸将pH调节至l， 然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水 硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将二异丙基醚加到残余物中，通
1过过滤收集所沉淀出的晶体，用二异丙基醚洗涤，然后干燥，获得了 1.42 g 2-[2-(6-曱氧基-l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酸，为黄色晶体。
IR(neat)cm—、 2 939, 1734, 142 6, 1252,1200,1148,1094, 1022,771
NMR(DMSO-d6)5 值2 . 88 (2H, t, J=7Hz ),
3.64(2H,t,J=7Hz), 3.82(3H,s), 4.01(2H,s), 6.81(1H,d,J=2Hz), 7.22(1H,s), 7.44(1H,s), 7 . 82(1H,d,J=2Hz)
按照上述相同方法，获得了 2-[2-(5-甲氧基-l-苯并呋喃-6-基)乙氧 基]乙酸。
IR(neat)cRfi: 2942, 1731, 14 66, 1431, 124 9, 1132, 1013,
955,832,760 画(DMS0-dU)5 值 2.90(2H,t, J-7Hz), 3.66(2H,t,J=7Hz), 3-82(3H,s), 4.02(2H,s), j 6.86(1H,d,J-2Hz), 7.15(1H,s), 7.46(1H,s), 7 - 88(1H,d,J=2Hz)
参考实施例7
制备3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸
(1) 向4. 60 g 2-(l-苯并噻吩-5-基)-l-乙醇中加入29 mg氢氧 化钾、83 mg溴化四正丁基铵和5. 67 mL丙烯酸^k丁酯，将所得混合物在 45 - 50。C搅拌2小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和甲苯，用 6raol/L盐酸将pH调节至1,分离出有机层。将有机层用水洗涤，用无水 硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱 剂；己烷乙酸乙酯=5:1),获得了 7. 70 g 3-[2-(1-苯并瘙吩-5-基)乙 氧基]丙酸叔丁酯，为无色油状物。
IR(neat)cm一、 2978,28 67,1729,1368,1159, 1112,702 隨(CDC丄3)5 值-. 1.43(9H,s), 2.49(2H,t, J=6Hz),2.99(2H,t,J=7Hz), 3.70(2H,t,J=6Hz), 3-70(2H,t,J=7Hz), 7.21(1H,dd,J=2,8Hz), 7,27(1H,dd,J=l,5Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7 6-7.7(1H,m), 7.78(1H,d,J=8Hz)
(2) 将7. 60 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸叔丁酯溶解 在22. 8mL曱苯中，向其中加入94mg对甲苯磺酸一水合物，然后将所得 混合物回流6小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯， 分离出有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏以除去溶剂。将残 余物从甲苯-环己烷混合物(l:4， 23mL)中结晶，获得了 5, 30 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸，为浅红色晶体。
IR(KBr)cm—1.. 2860, 1719, 1273, 1128, 706 NMR(CDC13)5 值 2.63 (2H,t, J=6Hz), 3 . (2H,t,J=7Hz) , 3.73(2H,t,J=7Hz), 3.74 (2H,t,J=6Hz> , 7.20(1H,dd,J=l,8Hz), 7 .28(1H,dd,J=l,5Hz) , 7 41(1H,d,J=5Hz), 7.6-7.7(1H,m), 7 79(1H,d,J=8Hz)
参考实施例8
制备3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸
(1) 向2. 00 g 2-(1-苯并噻吩-5-基)-1-乙醇中加入13 mg氢氧 化钾、36 mg溴化四正丁基铵和1. 11 mL丙烯腈，将所得混合物在45。C搅 拌3小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用2mol/L 盐酸将pH调节至l。除去不溶物，然后分离出有机层。将有机层依次用 水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无7jO危酸^:干燥，然后减压蒸馏以除去溶 剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；己烷乙酸乙酯=3:1),获得了 2.46 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙腈，为无色油状物。IR(neat) cm-1: 2870, 2251, 1114, 7 57, 704 NMR(CDC13)5 值 2.58 (2H,t, J=6Hz), 3.02(2H, t, J=7Hz) , 3.66(2H,t,J=6Hz), 3.75(2H,t,J=7Hz), 7.22(lH,d,J=8Hz), 7-29(lH,d,J=5Hz), 7.42(lH,d,J=5Hz), 7.68(lH,s), 7 80 (1H, d, J=8Hz) 、，
(2) 将200 mg 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙腈溶解在0. 6 mL 乙酸中，向其中加入0. 4 mL水和0. 184 mL硫酸，将所得混合物在90-100。C搅拌l小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯， 分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸 镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂； 曱苯乙酸乙酯- 3: 1 ),获得了 140mg 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基] 丙酸，为无色晶体。 参考实施例9
制备3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-丙醇
将2. 00 g 3-[2-(l-苯并瘗吩-5-基)乙氧基]-l-丙酸溶解在8 mL四 氢呋喃中，向其中加入1.31 mL三乙胺。然后将所得溶液冷却至-25。C， 向其中滴加0. 88 mL氯曱酸乙酯在2 mL四氢吹喃中的溶液，将所得混合 物在5。C搅拌1小时。向该反应混合物中加入15 mL乙酸乙酯和10 raL饱 和氯化钠水溶液，分离出有机层。将有才几层冷却至5'C后，向其中加入0. 36 g硼氢化钠，将所得混合物在室温搅拌1小时。向该反应混合物中加入20 mL水和10 mL乙酸乙酯，分离出有机层。将有才几层依次用1 mol/L氬氧 化钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶 剂减压蒸馏掉，获得了 1. 89 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-丙醇， 为黄色油状物。
参考实施例10制备5-[2-(3-溴丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩
将2. 00 g 3-[2_(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-丙醇溶解在40 mL二 氯曱烷中，向该溶液中加入5. 55 g三苯基膦，然后在冰冷却下向其中滴 加8.42 g四溴化碳在10 raL二氯甲烷中的溶液，将所得混合物在室温搅 拌20分钟。向该反应混合物中加入20 mL水，分离出有机层。将有机层 依次用饱和石友酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水石克酸4美干 燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将乙醚加到残余物中，过滤出不溶物，然 后将溶剂减压蒸馏掉。通过柱色镨法纯化残余物(洗脱剂；己烷乙酸乙 酯=20: 1-10:1)，获得了 1.93 g 5-[2-(3-溴丙氧基)乙基]-1-苯并噻 吩，为无色油状物。
工R(neat)cm-11 2863, 1437, 1112, 1051,701
NMR(CDC13)S 值 2.0-2.2(2H,m),
3.0Q(2H,t,J=7Hz), 3-48(2H,t,J=6Hz),
3-58(2H,t,J=6Hz), 3.70(2H,t,J=7Hz),
7.22(1H,dd,J=l,8Hz), 7.28(1H,dd,J=l,5Hz),
7 - 42(1H,d,J=5Hz),
7.6-7.7(lH,rn), 7.79(1H,d,J=8Hz)
参考实施例11
制备新戊酸3-氮杂环丁烷基酯盐酸盐
OH OP'w
L 〗h HCI Ha
(1) 将50. 0 g 1-[(lR)-l-苯基乙基]氮杂环丁烷-3-醇溶解在200 niL曱苯与100 mL叔丁醇的混合物中，在水冷却下以少量多次的方式向其 中加入41. 2 g叔丁醇钾，然后将所得混合物在同一温度下搅拌1. 5小时。 在;水冷却下，向该反应混合物中滴加41. 7 raL新戊酰氯，在同一温度下搅拌30分钟。将该反应混合物倒入300 mL水内，过滤出不溶物，然后分离 出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干 燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将由此获得的油状物溶解在200 raL乙酸 乙酯中，在10。C向其中加入1. 15 mol/L无水氯化氩-乙酸乙酯溶液，在 同一温度下搅拌20分钟。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了70.8g 新戊酸l-[(lR)-l-苯基乙基]-3-氮杂环丁烷基酯盐酸盐，为无色晶体。
IR(KBr) cm墨i: 2963, 2509, 2436, 17 31, 1284 , 1161, 699 NMR(DMSO-d6)5 值 l-16(9H,s), 1 4 9 ( 3H, d, J-7Hz), 3.6-4.3(3H,m), 4.4-4.7(2H,m), 4.9-5.2(1H,m), 7.3-7.5(3H,m), 7.6-7 7(2H,m)
(2) 向50. Og新戊酸l-[(IR)-1-苯基乙基]-3-氮杂环丁烷基酯盐 酸盐在250 mL乙醇内的溶液中加入5 g 10%钇-活性炭，将所得混合物 在50。C和常压下于氮气氛下搅拌9小时，冷却后，过滤出不溶物，将溶 剂减压蒸馏掉。向残余物中加入乙酸乙酯与己烷的混合物(1:2),通过 过滤收集所沉淀出的晶体，获得了 23. 1 g新戊酸3-氮杂环丁烷基酯盐酸 盐，为无色晶体。
工R(KBr)cm-、 2 988,1718, 1156, 877, 789 NMR(CDC13)5值l-23(9H,s), 4 . 0-4 . 2 ( 2H, m)' 4-3-4.5(2H,m), 5.2-5.4(1H,m)
参考实施例12
制备3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
N」
Ac
(1) 将10. 0 g 1-(3-羟基-l-氮杂环丁烷基)-l-乙酮溶解在50 mL 二氯甲烷中，在冰冷却下向其中加入31. 2 raL 1,8-二氮杂二环[5,4,0]十 一碳-7-烯和29. 1 g三苯甲基氯，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。 将该反应混合物倒入100 raL水水内，分离出有机层。将有机层依次用稀 盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水錄u酸^t美干燥，然后减压蒸馏以
Ac除去溶剂。向残余物中加入二异丙基醚，通过过滤收集所沉淀出的晶体，
获得了 21.7 g 1-[3-(三苯曱基氧基)-l-氮杂环丁烷基]-l-乙酮，为浅黄 色晶体。
IR(KBr)cm一、 1646,1450,1124,750,711 NMR(CDC13〉S值 1.74(3H,s), 3.6-3.8(4H,m), 4.4-4.5(1H.m), 7.2-7.5(15H,m)
(2) 将22. 0 g 1-[3-(三苯甲基氧基)-1-氮杂环丁烷基]-1-乙酮悬 浮在88mL甲醇中，然后向其中加入66 mL 5 raol/L氢氧化钠水溶液，将 所得混合物回流9小时。将该反应混合物减压蒸馏以除去溶剂，向残余物 中加入110mL水和220 mL乙酸乙酯，然后分离出有机层。将有机层依次 用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸媳以除去 溶剂。将由此获得的油状物溶解在154 mL乙酸乙酯中，向所得溶液中加 入25 mL 2. 95 mol/L无水氯化氲-乙酸乙酯溶液，然后将所得混合物在室 温搅拌。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了 13.7 g 3-(三苯甲基氧 基)氮杂环丁烷盐酸盐，为无色晶体。
IR(KBr) cm—1: 2 900, 2 620, 1447, 751, 700
NMR(DMSO-d6)5 值 3 . 4-3 . 6 ( 4H, m) , 4 . 3-4 . 5 (1H, m), 7 .2-7 . 5 (15H,rn) '
参考实施例13
制备3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
(1) 将1. 00 g 1-(3-羟基-l-氮杂环丁烷基)-l-乙酮溶解在10 mL 二氯甲烷中，向该溶液中加入1. 19 mL 3，々-二氢-2H-吡喃和0. 08 g对甲 苯磺酸一水合物，然后将所得混合物在室温搅拌过夜。向该反应混合物中 加入10 mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至8,然后分离出有机 层。将有机层用无水石克酸镁干燥，减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色镨法纯 化残余物(洗脱剂；氯仿甲醇=25:1),获得了 1. 79 g 1-[3-(四氲-2H-吡喃-2-基氧基)-l-氮杂环丁烷基]-1-乙酮，为黄色油状物。
IR(neat)cm-、 2945,2875,1654,1458,1138,1036,971刚R(CDC丄3)5值1. 5-1. 9 (6H,m) , 1.87(3H,s)3.4-3.6(1H,m), 3.8-4.4(5H,m), 4.5-4.7(2H,m)
(2) 按照参考实施例12 (2)中描述的相同方法，由1-[3-(四氩-211-吡喃-2-基氧基)-1-氮杂环丁烷基]-1-乙酮获得了 3-(四氬-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷盐酸盐。
IR (KBr) cm—1: 2 95 6, 2 627, 1036, 97 6, 915
,R(DMSO-d6)5 值 1. 4-1. 8 ( 6H, m) , 3 . 3-3 . 5 (1H, m),3.7-4.2(5H,m), 4.4-4.7(2H,m)
参考实施例14
制备1- (3-氯丙基)-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷草酸盐
H .HC| -(COOH) 2
(1) 将0. 50 g 3-(三苯曱基氧基)氮杂环丁烷盐酸盐溶解在5 mL二甲亚砜中，向该溶液中加入0. 49 g碳酸钾、0. 35g石典化钾和0. 22mLl-溴-3-氯丙烷， 然后将所得混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入15mL水和10mL乙酸乙酯，分离出有才几层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水石克酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉，获得了1- (3-氯丙基)-3-(三苯曱基氧基)氮杂环丁烷。
(2) 将1-(3-氯丙基)-3-(三苯曱基氧基)氮杂环丁烷溶解在10 mL乙酸乙酯中，向所得溶液中加入O. 15 g草酸，然后将所得混合物在室温搅拌。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了 0. 39 g l-(3-氯丙基)-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷草酸盐。
工R(败)cm-、 3033, 1491,1449, 1139,706
,R(認SO-d6)5 值1.7-1.9(2H,m)' 3 . 0-3 . 1 (2H, m)'3.5-3.7 (6H,m) , 4 . 3-4 . 5 (1H, m) , 7 . 2-7 . 4 (15H, rn)制备1-(3-氯丙基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷
<formula>formula see original document page 117</formula>
按照参考实施例14 (l)中描述的相同方法，由3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷盐酸盐获得了 1- (3-氯丙基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷。
IR(neat) citT1: 294 3, 2834, 1203, 1038 , 97 5, 914 , 87 1NMR(CDC13)5值 1.4-1.8 (6H,m) , 1 - 8-1. 9 (2H, m),2.59(2H,t,J=7Hz) , 2 - 8-3 - 0(2H,m) , 3.4-3.5(1H,m),3.57(2H,t,J=7Hz), 3.6-3 7(2H,m), 3.8-3.9(1H,m),4 . 3-4 . 4 (1H,m) , 4 . 5-4 . 6 (1H,m)
测试实施例1[促进轴突分枝的活性]
使用RPMI1640培养基(得自Nissui Pharmaceutical Co. ， Ltd.)将PC12细胞[大鼠促肾上腺嗜铬细胞瘤(rat adrenomedullarychromaffinoma) (NGF响应细胞)]在培养器(5%C02， 37°C )中培养，所述培养基含有5。/。热灭活的(56。C， 30分钟)马血清(得自Bio-WhittakerInc. ) 、 5%热灭活的(56°C， 30分钟)胎牛血清(得自Sigma ChemicalCo.)和25 pg/ral庆大霉素(得自GIBCO BRL )。
将培养的PC12细胞在含有1 mM EDRA的磷酸盐緩冲生理盐水中于37t:培养30分钟以与培养瓶分离。用含有1. 5°/。热灭活的马血清、1.5%热灭活的胎牛血清和25 ng/ml庆大霉素的RPMI1640培养基将培养的PC12细胞的浓度调节至5xl(T个细胞/mL,将所得细胞悬浮液以2 ml的批量分配到包被有0. 01%聚鸟氨酸[溶解在150 mM硼酸盐緩冲液(pH 8. 4)]的35-mm组织培养皿(由Falcon Inc.制造)中。然后将2. 5s-NGF(得自WakoPure Chemical Industries, Ltd.)[溶解在含有0. 1%牛血清白蛋白的磷酸盐緩冲生理盐水中]和各种测试化合物同时加到培养基中以将其最终浓度分别调节为40 ng/mL和10 ^iM，然后在5%002和37。C条件下培养。培养48小时后，将细胞在10%中性福尔马林溶液中固定30分钟，用磷酸盐緩沖生理盐水和蒸馏水洗涤，然后干燥。在相衬显微镜下选择任意4个视野，在每个视野中观察50或更多个细胞。计算其中轴突延长至长度大于细胞体直径的细胞的数目占所观察的细胞总数目的百分比(细胞分枝比例)。
依据下刮表达式计算促进轴突分枝的活性，其中对于通过加入各种测试化合物而达到的轴突分枝的加速比例，将由于NGF而导致的轴突生长比例计为100%:
(通过加入各种测试化合物而达到的轴突分一支比例)/ (由于NGF而导致的轴突生长比例)x 100 ( % )
结果发现，轴突分枝比例如下实施例2的化合物265 %，实施例6的化合物300%,实施例12的^f匕合物299 %,实施例14的化合物207 %，实施例29的化合物212%,实施例51的化合物216%，实施例59的化合物241% ,实施例69的化合物233 % ，实施例71的化合物183%,实施例74的化合物246%,实施例80的化合物1900/0，实施例81的化合物190%。
测试实施例2
该测试是依据J. Pha簡co. Exp. Ther. ， Vol. 290, p. 348 (1999)和Neuroscience, vol. 88, p. 257 (1999)中描述的方法进行的。
将SD抹大鼠(雄性，6-7周龄，重170 - 280 g)用戊巴比妥麻醉，将每只大鼠的左侧坐骨神经在股区域暴露，与周围的结締组织分离开，然后在距离臀肌约1 cm的远侧处切口 。将神经末端插到长度为8咖的灭菌硅氧烷管(内直径为1. 3 ami,外直径为1. 8 mm)内至3. 5 mm的深度，这样可在管的中间形成l mm的空间。将神经末端固定，把神经与管一起放回肌肉组织处，然后将切口部分缝合。在第七天，将溶解在蒸馏水中的每种测试化合物以1 mg/kg的剂量口服给药，然后按照上述相同方式施用测试化合物，每天给药1次，给药13天。
在将神经切口 21天后，在戊巴比妥麻醉下将坐骨神经再次暴露，将股区域和脚(crural )区域中的神经与周围结締组织分离开，然后在切口部分取出硅氧烷管。将刺激电极置于切口位置的近侧，将记录电极置于脚区域的最远侧位置上。给予电刺激(电压2 V,延时1 rasec，持续时间100 usee),记录刺激所诱导的动作电位。将记录电极朝着近侧逐渐移动，将已经获得动作电位的切口位置与最远侧位置之间的距离作为再生距离。给对照组仅施用蒸馏水。
依据下列表达式计算测试化合物的坐骨神经再生比例(药物治疗组的再生距离)/ (对照组的再生距离)x 100 ( % )
结果发现坐骨神经再生比例如下实施例4的化合物167%,实施例10的化合物186% ,实施例12的化合物142% ，实施例14的化合物150%,实施例31的化合物155%，和实施例33的化合物161%。
测试实施例3
对于Ap引起的培养的神经元死亡的抑制作用可通过对Brain Res.，vol. 639, p. 240 (1994)中描述的方法作一些改进来进行评估。
将从Wistar抹大鼠胚胎(17-19天龄)脑中分离出的脑皮层切成片，然后通过月夷蛋白酶处理来从其中分离出神经元。将该细J包以lxl(f个细胞/孔的密度接种到48-孔组织培养平^反内，在加入B27补充物(得自GIBCOBRL)和3. 6 mg/mL葡萄糖的Dulbecco改进的Eagle培养基中于5%C02和37X:条件下培养。
在培养的第12和13天，向培养基中加入氯化钾溶液以将氯化钾的最终浓度调节至25 mmol/L。加入氯化钾后，立即向培养基中加入每种测试化合物。24小时后，将溶解在蒸馏水中的Ap (包含25 - 35个残基的肽)以20拜ol/L的终浓度加到培养基中。24小时后，将培养基用加入B27补充物和3. 6 mg/mL葡萄糖以及测试化合物的Dulbecco改进的Eagle培养基替换。
通过对醒T还原活性下降的抑制作用来确定测试化合物对培养神经元死亡的抑制活性。也就是说，培养基替换48小时后，进行Mosmann开发的MTT测定[J. Immuno. Methods, vol. 65， p. 55 (1983)],计算测试化合物对Ap引起的MTT分析值下降的抑制比例(％ )。
抑制比例=[(用Ap和药物处理的组的MTT分析值)-(用Ap处理的组的MTT分析值)]/ [未处理组的MTT分析值-用Ap处理的组的MTT分析值]x 100 ( % )
结果发现，在1 浓度的抑制比例如下实施例4的化合物63% ,实施例6的化合物48%,实施例10的化合物42%,实施例14的化合物48%,实施例31的化合物50%,实施例33的化合物54%，实施例61的化合物52 % ，实施例69的化合物70% ，实施例74的化合物50%，实施例80的化合物75%。
测试实施例4
将50 100 mmol/L磷酸钾《爰冲液(pH 7. 4 )和25 3 mg蛋白/mL合并的人肝脏孩t粒体(得自Gentest Inc.)置于试管中，向其中加入通过将10 pL 66 romol/L葡萄糖6-磷酸钠、10 10个单位/L葡萄糖6-磷酸脱氢酶、10 pL 26 raraol/L氧化型烟酰胺腺噤呤二核苷酸磷酸、1066 mmol/L氯化镁和135 (xL 100 mmol/L硫酸钾緩冲液(pH 7.4)混和而制备的溶液，然后预培养5分钟。向其中加入浓度为6 |imol/L的50HL各种测试化合物以开始反应，在37。C温育60分钟(终体积300 )。通过加入600 nL乙腈来终止该反应，然后在4。C以12000 x g离心15分钟。分离出上清液，通过减压离心来浓缩，然后进4亍高效液相色i普法测定，测定代谢反应后残余测试化合物的量。
通过下述表达式计算残余比例
残余比例(％ )=[(反应60分钟后由于测试化合物所带来的峰面积)/ (在通过加入乙腈来停止反应，同时在预培养后加入测试化合物的情况下，由于测试化合物所带来的峰面积)]x 100
结果发现残余比例如下实施例4的化合物80% ，实施例10的化合物70%,实施例12的化合物83%,实施例14的化合物75%，实施例61的化合物74%,实施例69的化合物74%，实施例71的化合物80%,和实施例74的化合物71%。
120工业实用性
通式[l]烷基醚衍生物或其盐具有优良的促进轴突分枝的活性、促进神经再生的活性和保护神经元的活性，还具有优良的代谢稳定性，并且可用作中枢和外周神经疾病的治疗剂。
权利要求
1.如下通式所代表的烷基醚衍生物或其盐其中每个R1和R2可相同或不同，并代表一个或多个选自下列的基团氢原子、卤素原子或C1-12烷氧基；R3是单或二(C1-6烷基)氨基，可以用C2-12烷酰基、C1-12烷氧羰基和C1-12烷磺酰基保护的氨基或可以用苯甲酰基、萘甲酰基、C2-12烷酰基、C1-12烷氧羰基、甲氧甲基、苄氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基、1-乙氧乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、芳基C1-6烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基保护的羟基；环A是呋喃环、噻吩环或苯环；每个m和n是2-3的整数；且p是1-3的整数，条件是排除环A是噻吩环、m是2、n是3且p是1的情况。
2. 权利要求l的烷基醚衍生物或其盐，其中W是氢原子；且1(2是氬 原子、面素原子或d—12烷氧基。
3. 权利要求1或2的烷基醚衍生物或其盐，其中m是2， n是2-3 的整数，且p是l-2的整数。
4. 制备如下通式所代表的烷基醚衍生物或其盐的方法，<formula>formula see original document page 3</formula>其中R3是单或二(C卜6烷基)氨基，或可以用CH2烷酰基、d—12烷氧羰基 和CH2烷磺酰基保护的氨基或可以用苯甲酰基、萘甲酰基、(Vu烷酰基、d—u烷氧絲、甲氧甲基、千氧甲基、2-曱氧乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧 甲基、2-(三甲基曱硅烷基)乙氧曱基、l-乙氧乙基、l-曱基-l-甲氧乙基、芳基d-6烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、三异丙基曱硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、 二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基曱硅烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基保护的羟基；且R1、 R2、环A、 m、 n和p如下所定义， 所述方法包括将如下通式所代表的羧酸衍生物或其盐<formula>formula see original document page 3</formula>其中每个R1和R2可相同或不同，并代表一个或多个选自下列的基团 氬原子、卣素原子或Cw2烷氧基；环A是呋喃环、噻吩环或苯环；每个m 和n是2-3的整数；与如下通式所代表的化合物或其盐反应<formula>formula see original document page 3</formula>其中^是二((^-6烷基)氨基、氨基或用C2—u烷酰基、Cw2烷氧羰基和d—12烷磺酰基保护的单Cw烷基氨基或可以用苯甲酰基、萘曱酰基、C2-12 烷酰基、d—12烷氧羰基、甲氧曱基、苄氧甲基、2-曱氧乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧曱基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基、l-乙氧乙基、l-曱基-l-曱氧乙基、芳基Cw烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基曱硅烷基、二乙基异丙基曱硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯 基曱硅烷基、二苯基甲基曱硅烷基、叔丁基甲氧基苯基曱硅烷基、四氢呋喃基和四氩吡喃基保护的羟基；且p是l-3的整数， 以获得如下通式所代表的烷基酰胺衍生物或其盐其中R1、 R2、 R3a、环A、 m、 n和p如上所定义，当Rh是羟基时，任选将所述烷基酰胺衍生物或其盐进行羟基保护反应，以获得其中R"是保护的羟基的烷基酰胺衍生物或其盐，然后将所得烷基酰胺衍生物进行还原反应。
5.如下通式所代表的烷基酰胺衍生物或其盐其中每个R1和R2可相同或不同，并代表一个或多个选自下列的基团氩原子、卣素原子或Cw2烷氧基；R3a是二(d-6烷基)氨基、氨基或用C2-12 烷酰基、Cw烷氧羰基和d—12烷磺酰基保护的单C卜6烷基氨基或可以用苯曱酰基、萘甲酰基、C2—12烷酰基、d-u烷氧羰基、甲氧曱基、苄氧曱基、2-甲氧乙氧曱基、2，2，2-三氯乙氧甲基、2-(三曱基甲硅烷基)乙氧甲基、l-乙氧乙基、l-甲基-l-曱氧乙基、芳基CH烷基、三曱基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、三异丙基曱硅烷基、二乙基异丙基曱硅烷基、叔丁基二曱 基曱硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基曱氧基苯基甲硅烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基保护的羟基；环A是咬喃环、 噻吩环或苯环；每个m和n是2-3的整数；且p是l-3的整数。
6.制备如下通式所代表的烷基醚衍生物或其盐的方法:<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1、 R2、 R3a、环A、 m、 n和p如下所定义: 所述方法包括将如下通式所代表的醚衍生物或其盐<formula>formula see original document page 5</formula>其中每个R1和R2可相同或不同，并代表一个或多个选自下列的基团 氢原子、闺素原子或Cw2烷氧基；环A是呋喃环、噻吩环或苯环；t是离 去基团；且每个m和n是2-3的整数；与如下通式所代表的羧酸衍生物或其盐反应<formula>formula see original document page 5</formula>其中R"是二Cw烷基氨基、氨基或用C2—u烷酰基、d—12烷氧羰基和CW2烷磺酰基保护的单Cw烷基氨基或可以用苯甲酰基、萘甲酰基、Cw2烷酰基、CH2烷氧M、甲氧甲基、苄氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、2，2，2-三氯 乙氧甲基、2-(三甲基曱硅烷基)乙氧甲基、l-乙氧乙基、l-甲基-l-甲氧 乙基、芳基d—6烷基、三甲基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、三异丙基甲硅 烷基、二乙基异丙基曱硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲 硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、四氢呋喃基 和四氢吡喃基保护的羟基；且p是l-3的整数。
7.制备如下通式所代表的烷基醚衍生物或其盐的方法，其中R1、 R2、 R3b、环A、 m、 n和p如下所定义， ,斤述方法包括将如下通式所代表的醇衍生物或其盐其中每个W和R2可相同或不同，并代表一个或多个选自下列的基团 氢原子、囟素原子或Cw2烷氧基；环A是呋喃环、瘗吩环或苯环；且m是 2-3的整数；与如下通式所代表的N-烷基环氨基衍生物反应其中"是二 d"烷基氨基、氨基或用C2—12烷酰基、d—12烷氧羰基和d-12 烷磺酰基保护的单d—6烷基氨基或可以用苯甲酰基、萘甲酰基、C2—12烷酰 基、d—12烷氧羰基、甲氧甲基、苄氧甲基、2-曱氧乙氧曱基、2，2，2-三氯 乙氧甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧曱基、l-乙氧乙基、l-甲基-i-曱氧 乙基、芳基Cw烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅 烷基、二乙基异丙基曱硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲 硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅垸基、四氩吹喃基 和四氢吡喃基保护的羟基；^是离去基团，n是2-3的整数；且p是l 一 3的整数。
8.用于治疗中枢和/或外周神经疾病的药物组合物，其中包含如下通 式所代表的烷基醚衍生物或其可药用盐，还包含选自下列物质的至少一种 药物添加剂赋形剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、合并*粘结抑制剂、润滑剂、吸收,吸附载体、溶剂、填充剂、等渗剂、助溶剂、乳化剂、悬 浮剂、增稠剂、包衣剂、吸收促进剂、胶凝,凝结促进剂、光稳定剂、防 腐剂、除湿剂、乳液，悬浮液*分散液稳定剂、颜色保护剂、脱氧*氧化抑 制剂、甜味*矫味剂、着色剂、发泡剂、抑泡剂、緩和剂、抗静电剂、緩冲剂和pH-调节剂，FT其中每个R'和r可相同或不同，并代表一个或多个选自下列的基团氢原子、卤素原子或12烷氧基；W是单或二 d-6烷基氨基，可以用Cw2烷酰基、Cw2烷氧羰基和d—12烷磺酰基保护的氨基或可以用苯甲酰基、萘甲酰基、 Cm烷酰基、Cw2烷氧羰基、甲氧曱基、苄氧曱基、2-甲氧乙氧甲基、2， 2， 2-三氯乙氧甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基、1-乙氧乙基、1-甲基-l-甲氧乙基、芳基Cw烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、三异丙基 甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯 基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、四氢吹 喃基和四氢吡喃基保护的鞋基；环A是呋喃环、蓉吩环或苯环；每个m 和n是2-3的整数；且p是l一3的整数。
全文摘要
通式[1]所代表的烷基醚衍生物或其盐表现出神经保护活性、促进神经再生的活性以及促进轴突生长的活性，并且可用作中枢和外周神经疾病的治疗剂其中R¹和R²分别是氢、卤素、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、链烯基、链烯氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰基、杂环基、羟基、羧基、硝基、氧基等；R³是烷基氨基、氨基、羟基等；A是5元或6元杂芳环或苯环；m和n分别是1-6的整数；且p是1-3的整数。
文档编号A61P25/28GK101643470SQ20091020385
公开日2010年2月10日 申请日期2002年10月18日 优先权日2001年10月19日
发明者岩上登, 斋藤昭人, 高松保 申请人:富山化学工业株式会社