专利名称：用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明提供含在药物可接受的载体中的喹诺酮衍生物结合5-羟色胺再摄取抑制 剂的药物组合物，所述喹诺酮衍生物起多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的作用。此外，本发明 提供使用本发明的组合物治疗情绪障碍如抑郁和重性抑郁障碍的方法。
背景技术：
由于许多原因如社会压力、失业、疾病和贫穷，患情绪障碍如重性抑郁障碍并且表 现出各种抑郁症状的人数正在每年递增。抑郁症是一种全世界范围的严重社会问题。例如， 在日本，在高于65岁的一代人中抑郁症的发生率是5%或更高，所述抑郁症包括重性抑郁 障碍。在此群体中，部分抑郁症与精神障碍(mental disturbance)有关，所述精神障碍代 表与痴呆和神经官能症有关的老年疾病。许多抑郁的患者显示高复发率，并且严重的抑郁 症状是自杀和药物滥用的主要原因(Nishimura Ken, "NIPPON RONEN IGAKUZASSHI ”，第33 卷，第 503-504 页(1996))。从20世纪50年代以来，已研制出三环抗抑郁药(例如丙米嗪、去甲丙米嗪、阿米 替林等)，用于抑制单胺再摄取。它们经常用于治疗患情绪障碍如抑郁症和重性抑郁障碍的 患者。然而，这些药物具有如下的副作用由于抗胆碱能活性造成的口干、眼睛模糊(hazy eyes)、排尿困难、便秘、认知障碍等等；因α 1_肾上腺素受体拮抗剂活性造成的心血管副 作用如直立性低血压、心动过速等；因组胺-Hl受体拮抗剂活性造成的副作用如镇静、体重 增加等。从1980年以来，已研制出5-羟色胺再摄取抑制剂，包括但不限于氟西汀、度洛西 汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林，这些抑制剂具 有副作用如认知障碍、睡眠障碍和激发(excerbation)焦虑和激动。此外，这些抑制剂还具 有对消化器官的其他副作用如恶心、呕吐等。由于情绪障碍如抑郁症状、抑郁症等是具有严重的强烈精神痛苦的疾病，因这些 副作用而表现的新症状在情绪障碍治疗中是非常严重的问题(Shioe Kunihiko, Kariya Tetsuhiko, "SHINKEI SEISHINYAKURI”，第 11 卷，第 37-48 页(1989) ；Yamada Mitsuhiko, UeshimaKunitoshi, "RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第 1 卷，第 355-363 页(1998))。尽管包括抑郁症和重性抑郁障碍的情绪障碍是异质疾病，并且这些疾病的原因尚 未完全明白，但是由5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等引起的单胺能中枢神经系统异 常和各种激素及肽的异常以及各种应激物可能是抑郁症和各种情绪障碍的原因(Kubota Masaharu 等，"RINSHOU SEISHIN IGAKU第 29 卷，第 891-899 页(2000))。由于这些原 因，尽管抗抑郁药如三环类抗抑郁药和5-羟色胺再摄取抑制剂得到使用，但这些药物并非 总是能有效地治疗所有的抑郁患者。大约30%的抑郁患者对首先(primarily)选择的抗 抑郁药无应答(Nelson, J. C 等，J. Clin. Psychiatry，55，第 12-19 页(1994))。而且，当向 这些患者给药第二种或第三种抗抑郁药时，这些患者中大约10%出现症状改善不充分的结果(Inoeu Takeshi, Koyama Tsukasa, "RINSHOU SEISHIN IGAKU，，，第 38 卷，第 868-870 页 (1996))。这些患者被称为难治性抑郁症患者。有时，电休克疗法被用于治疗难治性抑郁症，这种治疗的效力已有过报道。但实 际上，许多患者的状况未被改善(Inoue Takeshi, Koyama Tsukasa, "RINSHOU SEISHIN YAKURI”，第2卷，第979-984页(1999))。此外，参与使用电休克疗法的这些患者及其家庭 经历的心理痛苦是严重的。新的疗法试验包括已提出的联合疗法，所述联合疗法使用非典型的抑制精神的 药物如奥氮平，这是一种用于治疗精神分裂症的试剂(抑制精神的药物)，连同一种抗 抑郁药如 5-羟色胺再摄取抑制剂(EP0367141、W098/11897、W099/61027、W099/62522、 US2002/0123490A1等)。然而市售的非典型抑制精神的药物在其安全性方面有重大问题。 例如氯氮平、奥氮平和喹硫平增加体重并增大了糖尿病的风险(Newcomer，J. W.(由Aoba Anri 监督翻译)/‘RINSHOUSEISHIN YAKURI ”，第 5 卷，第 911-925 页(2002) ；Haupt, D. W.和 Newcomer, J. ff(由 Fuji Yasuo 和 Misawa Fuminari 翻译)，‘‘RINSHOUSEISHIN YAKURI 第5卷，第1063-1082页(2002))。实际上，在日本已经出现关于由奥氮平和喹硫平引起的 高血糖症、糖尿病性酮酸中毒和糖尿病性昏迷的急迫的安全警报，表明对于患糖尿病的患 者和有糖尿病既往病史的患者来说，这些药物受到剂量禁忌。利培酮在高剂量下导致血清 促乳激素水平增加并产生锥体束外副作用。齐拉西酮增大了因心-QTC延长作用造成的严 重心率不齐的风险。此外，氯氮平诱发粒细胞缺乏，因此其临床应用受到严格的限制(van Kammen,D. P.(在 Murasaki Mitsuroh 的监督下编译)/‘RINSHOU SEISHINYAKURI ”，第 4 卷， 第 483-492 页(2001))ο因此，需要可用于治疗情绪障碍，特别是抑郁症和重性抑郁障碍的新组合物，该组 合物有效且不会引起与现有技术化合物有关的有害的副作用。
发明内容
本发明通过提供新组合物和使用这些组合物治疗情绪障碍、特别是抑郁症和重性 抑郁障碍的方法从而解决了上述问题。本发明提供了上述问题的解决方案，并且证明可通过向患所述疾病的患者给药药 物组合物有效地治疗情绪障碍如抑郁症、严重抑郁等，所述药物组合物含有在药用可接受 的载体中的至少一种是多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物结合至少一种5-羟 色胺再摄取抑制剂。本发明优选的是多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其 代谢物。本发明另一优选的是多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物是称为脱氢阿 立哌唑的阿立哌唑的代谢物，也称为0PC-14857。本发明范围内包括的其他此类阿立哌唑 代谢物示于图8。优选的代谢物示于图8，由下列名称表示0PC-14857、DM-1458、DM-1451、 DM-1452、DM-1454 和 DCPP。阿立哌唑，也称为7-{4-[4-(2，3_ 二氯苯基)-1_哌嗪基]丁氧基}_3，4_ 二 氢-2 (IH)-喹啉酮，是一种喹诺酮化合物并且可用于治疗精神分裂症(EP0367141、US专利 5006528)。阿立哌唑也被称为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1_哌嗪基]丁氧基}_3，4_ 二氢 喹诺酮、Abilify、0PC-14597、0PC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受体激动剂活性，并且被认为是用于治疗各种抑郁症和难治性抑郁症如内源抑郁症、严重抑郁症、忧郁症 等的有效化合物(W002/060423、US专利申请2002/0173513A1)。阿立哌唑具有作为5-羟 色胺受体和多巴胺受体激动剂的活性，并且充当5-羟色胺5-HT1A受体的激动剂或部分激 动剂和多巴胺D2受体的激动剂或部分激动剂。阿立哌唑是一种多巴胺-5-羟色胺系统稳 定剂。阿立哌唑的代谢物包含在本发明范围内。一种阿立哌唑的此类代谢物被称为脱氢阿 立哌唑。包含在本发明范围内的其他此类阿立哌唑的代谢物示于图8。优选的代谢物示于 图 8，由下列名称表示:0PC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454 和 DCPP。本发明所用的所述至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂包括但不限于下列物质氟 西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、依他普仑及 其盐。在优选的实施方案中，药物组合物含有在药用可接受的载体中的阿立哌唑和西酞普
ΛΑ *. ο含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性 的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的本发明的新组合物可以合并成一种 剂型例如丸剂。作为选择，具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的所述至少一种喹诺酮 衍生物和所述至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂可以是单独的剂型，各自在药用可接受的 载体中。这些组合物以治疗情绪障碍有效的数量和给药方案向患情绪障碍、特别是抑郁症 或重性抑郁障碍的患者给药。因此，本发明的一个目的是提供一种可用于治疗情绪障碍的药物组合物。本发明的一个目的是提供一种可用于治疗情绪障碍的组合物，其中所述情绪障碍 是抑郁症或重性抑郁障碍。本发明的另一目的是提供一种含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴 胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合 物。本发明的另一目的是提供一种含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴 胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合 物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。本发明的另一目的是提供一种含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴 胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合 物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑，所述5-羟色胺再摄取抑制剂是西酞普兰。本发明的另一目的是提供一种含有至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂 活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述具有多巴 胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物且是脱氢阿立哌唑 (0PC-14857)、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454 或 DCPP。本发明的另一目的是提供一种含有至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂 活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生 物是脱氢阿立哌唑。本发明的一个目的是提供可用于治疗情绪障碍的组合物在制备治疗情绪障碍用 药物中的用途，其中所述情绪障碍是抑郁症或重性抑郁障碍。本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合 物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途。本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴 胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合 物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴 胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合 物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途，其中至少一种喹诺酮衍生物是阿立哌唑，至少一 种5-羟色胺再摄取抑制剂是西酞普兰。本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴 胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合 物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途，其中所述具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性 的喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物且是脱氢阿立哌唑(0PC-14857)、DM-1458、DM-1451、 DM-1452、DM-1454 或 DCPP。本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴 胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合 物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途，其中所述喹诺酮衍生物是脱氢阿立哌唑。本发明的一个目的是提供一种治疗情绪障碍的方法。本发明的一个目的是提供一种治疗情绪障碍的方法，其中的情绪障碍是抑郁症或 重性抑郁障碍。本发明的另一目的是提供一种治疗情绪障碍的方法，包括向患情绪障碍的患者给 药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮 衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物。本发明的另一目的是提供一种治疗情绪障碍的方法，包括向患情绪障碍的患者给 药含一起存在于药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性 的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是 阿立哌唑或其代谢物。本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法，包括向患重性抑郁障碍 的患者给药含与药用可接受的载体一起的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活 性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物 是阿立哌唑，所述5-羟色胺再摄取抑制剂是西酞普兰。本发明的另一目的是提供一种治疗情绪障碍的方法，包括向患情绪障碍的患者给 药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮 衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑 的代谢物且是脱氢阿立哌唑(0PC-14857)、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454 或 DCPP。本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法，包括向患重性抑郁障碍 的患者给药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性 的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述情绪障碍是重性 抑郁障碍。
本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法，包括向患重性抑郁障碍 的患者给药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性 的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物。本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法，包括向患重性抑郁障碍 的患者给药含至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一 种5-羟色胺再摄取抑制剂连同药用可接受的载体的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是阿 立哌唑或其代谢物。本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法，包括向患重性抑郁障碍 的患者给药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性 的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物，其中所述喹诺酮衍生物是 阿立哌唑的代谢物且是脱氢阿立哌唑(0PC-14857)、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454 或DCPP。在阅读了优选实施方案和所附权利要求的详细描述后，本发明的这些和其他目 的、优点和用途将对本领域技术人员显示出来。
图1是在参比实施例4中获得的阿立哌唑水合物A的热解重量分析/差示热分析 图。图2是在参比实施例4中获得的阿立哌唑水合物A的1H = NMR谱(DMS0_d6，TMS)。图3是在参比实施例4中获得的阿立哌唑水合物A的粉末X射线衍射图。图4是在实施例1中获得的无水阿立哌唑结晶B的1H = NMR谱(DMS0_d6，TMS)。图5是在实施例1中获得的无水阿立哌唑结晶B的粉末X射线衍射图。图6是在参比实施例3中获得的阿立哌唑水合物的热解重量分析/差示热分析 图。图7是参比实施例3中获得的阿立哌唑水合物的粉末X射线衍射图。图8是阿立哌唑和其代谢物的化学结构的示意图。一些所述代谢物可通过其他可 能的途径形成；例如DM-1431可通过DM-1451和DM-1459的N-脱烷基化形成。发明详述本发明的药物组合物含在药用可接受的载体中的第一成分和第二成分，第一成分 含作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物，第二成分含5-羟色胺再摄取抑制 剂。本发明的药物组合物可用于治疗情绪障碍，包括抑郁症和重性抑郁障碍。药物组合物第一成分第一成分包含具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物。所述喹 诺酮衍生物具有作为一些5-羟色胺受体和一些多巴胺受体的激动剂或部分激动剂的活 性，优选作为5-羟色胺5-HT1A受体的激动剂或部分激动剂和作为多巴胺D2受体的激动 剂或部分激动剂的活性。喹诺酮衍生物描述于US专利5006528和US已公开专利申请 2002/0173513A1中。在本发明的一个实施方案中，使用了下式(1)代表的喹诺酮衍生物 其中，位于喹诺酮骨架的3-和4-位间的碳_碳键是单键或双键。在一优选的实施方案中，所述喹诺酮衍生物的这种活性是作为5-HT1A受体的激 动剂或部分激动剂和多巴胺D2受体亚型的激动剂或部分激动剂。在另一优选实施方案中， 被用作本发明的第一成分的喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢衍生物。阿立哌唑的代谢衍 生物包括但不限于脱氢阿立哌唑，也称作0PC-14857。阿立哌唑的其他代谢衍生物包括但不 限于图 8 中所示为 0PC-14857、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454 和 DCPP 的化学结构。 所有上述喹诺酮衍生物可用作本发明的第一成分。阿立哌唑，也称为7-{4-[4-(2，3_ 二氯苯基)_1_哌嗪基]丁氧基}_3，
4-二氢-2(1H)_喹啉酮，是一种喹诺酮化合物，可用作治疗精神分裂症的有效成分 (JP-A-2-191256、US 专利 5006528)。阿立哌唑也被称为 7-[4-[4-(2，3- 二氯苯基)-1_ 哌 嗪基]丁氧基]_3，4- 二氢喹诺酮、Abilify, 0PC-14597、0PC-31 和 BMS-337039。阿立哌 唑具有5-HT1A受体激动剂活性，并且被认为是用于治疗各种抑郁症和难治性抑郁症如内 源抑郁症、严重抑郁症、忧郁症等的有效化合物(W002/060423A2 Jordan等，US专利申请 2002/0173513A1)。阿立哌唑具有作为5-羟色胺受体和多巴胺受体激动剂的活性，并且充 当5-羟色胺5-HT1A受体处的激动剂或部分激动剂和在多巴胺D2受体处的激动剂或部分 激动剂。阿立哌唑是一种抑制精神的药物，其具有与其他非典型抑制精神的药物不同的 新的作用机制(Grunder, G.等，Arch Gen Psychiatry，60 (10)，第 974-977 页，2003)。现 有的典型和非典型抑制精神的药物起多巴胺-D2受体的拮抗剂作用。相反，阿立哌唑作为 多巴胺D2受体的部分激动剂发挥作用(Ishigooka Jyunya和Inada Ken, RINSHOSEISHIN YAKURI，第 4 卷，第 1653-1664 页(2001) ；Burris, K. D.等，J. Pharmacol. Exp. Ther.，302， 第381-389页(2002))。除了在多巴胺-D2受体处的部分激动剂作用，阿立哌唑具有作为
5-羟色胺5-HT1A受体的部分激动剂的活性，以及在5-羟色胺5-HT2A受体处的拮抗剂作 用。因此，阿立哌唑是一种属于被定义为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的新种类的药物(多 巴胺-5-羟色胺系统稳定剂(Burris, K. D.等，J. Pharmacol, Exp. Ther.，302，第 381-389 页，2002 Jordan, S.等，Eur. J. Pharmacol. 441，第 137-140 页，2002 ；Grunder, G.等，Arch Gen Psychiatry, 60 (10)，第 974-977 页，2003)。阿立哌哔的制备方法将用于本发明的阿立哌唑和阿立哌唑代谢物可以是任何形式的，例如游离碱、各 类晶体的多晶型、水合物、盐(酸加成盐等)等。在这些形式中，无水阿立哌唑结晶B是优 选形式。关于无水阿立哌唑结晶B的制备方法，例如其是通过加热如下的阿立哌唑水合物 A制得的。
阿立哌唑水合物A 阿立哌唑水合物A具有如下(1) - (5)所示的物理化学特性(1)具有与图1所示热解重量/差示热分析(加热速率5°C /min)吸热曲线基本 相同的吸热曲线。特别的是，其特征在于在大约71°C出现小峰，和在大约60-120°C出现的 逐渐吸热峰。(2)具有与图2所示1H-NMR谱(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR谱。特别的是， 其在 1. 55-1. 63ppm (m, 2H)，1. 68-1. 78ppm (m, 2H)，2. 35-2. 46ppm (m, 4H)，2. 48-2. 56ppm (m, 4H+DMS0) ,2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz,2H) ,2. 97ppm(brt, J = 4. 6Hz,4H) ,3. 92ppm(t, J =6. 3Hz，2H)，6. 43ppm(d，J = 2. 4Hz, 1H) ,6. 49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz，lH)， 7. 04ppm(d, J = 8. IHz, 1H)，7. 11-7. 17ppm(m, 1H)，7. 28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s, 1H) 处有特征峰。(3)具有与图3所示的粉末X射线衍射图谱基本相同的粉末X射线衍射图谱。特 别的是，其在 2 θ =12.6° ,15. 4° ,17. 3° ,18. 0° ,22. 5° 和 24. 8° 有特征峰。(4)在红外(KBr)光谱上 2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963 和 784cm_1 处有清楚的红外吸收带。(5)具有50 μ m或更小的平均粒径。阿立哌唑水合物A的制备方法阿立哌唑水合物A是通过研磨常规的阿立哌唑水合物制备的。常规的研磨方法可 用于研磨常规的阿立哌唑水合物。例如，常规的阿立哌唑水合物可在研磨机中研磨。可采 用广泛使用的研磨机如超微粉碎机、针磨机、喷射磨或球磨机。其中，优选使用超微粉碎机。至于使用超微粉碎机时具体的研磨条件，例如主轴可使用转速5000_15000rpm，进 料旋转为10-30rpm和筛孔大小l_5mm。通过研磨获得的阿立哌唑水合物A的平均粒径通常是50 μ m或更小，优选30 μ m 或更小。平均粒径可通过下文所述的粒径测量方法确定。无水阿立哌哔结晶B本发明的“无水阿立哌唑结晶B”具有下文(6)_(10)给出的物理化学特性。(6)具有与图4所示1H-NMR谱(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR谱。特别的是， 其在 1. 55-1. 63ppm (m, 2H)，1. 68-1. 78ppm (m, 2H)，2. 35-2. 46ppm (m, 4H)，2. 48-2. 56ppm (m, 4H+DMS0) ,2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz,2H) ,2. 97ppm(brt, J = 4. 6Hz,4H) ,3. 92ppm(t, J =6. 3Hz，2H)，6. 43ppm(d，J = 2. 4Hz, 1H) ,6. 49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz，lH)， 7. 04ppm(d, J = 8. IHz, 1H)，7. 11-7. 17ppm(m, 1H)，7. 28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s, 1H) 处有特征峰。(7)具有与图5所示的粉末X射线衍射图谱基本相同的粉末X射线衍射图谱。特 别的是，其在 2 θ =11.0° ,16. 6° ,19. 3° ,20. 3° 和 22. 1° 有特征峰。(8)在红外(KBr)光谱上 2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960 和 779cm_1 处有清楚的红外吸收带。(9)在热解重量/差示热分析(加热速率5°C /min)中靠近大约141. 5°C处显示吸 热峰。(10)在差示扫描量热法(加热速率5°C /min)中靠近大约140. 7°C处显示吸热峰。
当固体制剂如片剂和包括例如快速溶化制剂的其他固体剂型要求小粒径时，平均 粒径优选50 μ m或更小。无水阿立哌唑结晶B的制备方法本发明的无水阿立哌唑结晶B是例如通过在90_125°C加热上述阿立哌唑水合物A 制备的。加热时间通常是大约3-50小时，但这不是绝对的，因为加热时间因加热温度而不 同。加热时间和加热温度是反相关的，因此例如若加热时间较长时，那么加热温度就较低， 而如果加热温度较高时，则加热时间较短。特别的是，如果阿立哌唑水合物A的加热温度是 100°C时，加热时间可以是18小时或更长，或优选大约24小时。反之，如果阿立哌唑水合物 A的加热温度是120°C时，加热时间可以是大约3小时。可以确信的是本发明的无水阿立哌 唑结晶B可通过在100°C加热阿立哌唑水合物A大约18小时，然后在120°C加热大约3小 时来制备。如果加热时间进一步延长，也能获得本发明的无水阿立哌唑结晶B，但此方法不 经济。当制剂不要求小粒径，例如当药物准备制成可注射或口服溶液制剂时，无水阿立 哌唑结晶B还可通过下列方法获得。本发明的阿立哌唑结晶B是例如通过在90_125°C加热常规的无水阿立哌唑晶体 制备的。加热时间通常大约3-50小时，但并非是绝对的，因为加热时间因加热温度而不 同。加热时间和加热温度是反相关的，因此例如若加热时间较长时，那么加热温度就较低， 而如果加热时间较短时，则加热温度较高。特别的是，如果无水阿立哌唑晶体的加热温度是 100°C时，加热时间可以是大约4小时，而如果加热温度是120°C时，加热时间可以是大约3 小时。此外，本发明的无水阿立哌唑结晶B是例如通过在90_125°C加热常规的阿立哌唑 水合物制备的。加热时间通常大约3-50小时，但并非是绝对的，因为加热时间因加热温度 而不同。加热时间和加热温度是反相关的，因此例如，如果加热时间较长时，那么加热温度 就较低，而如果加热时间较短，则加热温度较高。特别的是，如果阿立哌唑水合物的加热温 度是100°C，加热时间可以是大约24小时，而如果加热温度是120°C时，加热时间可以是大 约3小时。制备本发明的无水阿立哌唑结晶B用的原料无水阿立哌唑晶体是例如通过下文 的方法a或b制备的。“方法a” 阿立哌哔粗晶体的制备方法常规的无水阿立哌唑晶体是通过如描述于日本未审专利公开号191256/1990的 实施例1中的已知方法制备的。7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮与1_(2，3_ 二氯苯基)哌嗪反应，如此获得的 粗阿立哌唑晶体从乙醇中重结晶。“方法b” 常规无水阿立哌哔的制备方法方法b描述于第4届联合日-韩分离技术研讨会论文集中(10月6-8日，1996)。制备本发明的无水阿立哌唑结晶B用的原料阿立哌唑水合物是例如通过下文的 方法c制备的。“方法C” 常规阿立哌哔水合物的制备方法阿立哌唑水合物是通过溶解经上述方法a获得的无水阿立哌唑晶体于含水溶剂中，并加热，然后冷却所得溶液而很容易地获得的。使用此方法，阿立哌唑水合物在含水溶 剂中呈晶体沉淀出来。含水有机溶剂通常被用作含水溶剂。所述有机溶剂优选与水可混溶的，例如醇如 甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，酮如丙酮，醚如四氢呋喃，二甲基甲酰胺或其混合物，乙醇是特 别理想的。含水溶剂中水的含量可以是溶剂的10-25体积％，或优选将近20体积％。阿立哌唑能与药用可接受的酸很容易地形成酸加成盐。关于所述酸，例如可例举 无机酸如硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等；有机酸如乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、马来 酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、琥珀酸等。与游离形式的阿立哌唑相似，在本 发明中这些酸加成盐也可用作活性成分化合物。通过各制造步骤而获得的目标化合物通过常规的分离方式从反应系统中分离，并 可进一步纯化。关于分离和纯化方式，例如可例举蒸馏法、溶剂萃取法、稀释法、重结晶法、 柱色谱法、离子交换色谱、凝胶色谱、亲合色谱法、制备薄层色谱法等。药物组合物第二成分在本发明的组合物中，5-羟色胺再摄取抑制剂被用作第二成分。起5-羟色胺再摄 取抑制剂作用的化合物被广泛用作5-羟色胺再摄取抑制剂，并且是本领域普通技术人员 已知的。在5-羟色胺再摄取抑制剂中，那些具有IC5tl值(抑制大约50 % 5-羟色胺再摄 取的药物浓度，通过Wong等人的方法测量(Neuropsychopharmaco 1 ogy，8，第337-344页 (1993))为大约IOOOnM或更低的是优选的。关于上述5-羟色胺再摄取抑制剂，例如可使用氟伏沙明(5-甲氧基-1-[4-(三 氟甲基)苯基]-1-戊酮-0-(2-氨基乙基)肟)，氟西汀(N-甲基-3-(对-三氟甲基苯 氧基)-3_苯基丙基胺)，帕罗西汀(反式-(-)-3-[(1，3_苯并二氧戊环-5-基氧)甲 基]-4-(4-氟苯基)-哌啶)，舍曲林(13-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢4-甲 基-1-萘基胺盐酸盐)，文拉法辛，米那普仑(N，N- 二乙基-2-氨基甲基-1-苯基环丙烷甲 酰胺)，西酞普兰，依他普仑，度洛西汀等。5-羟色胺再摄取抑制剂可以是游离碱或盐(酸加成盐等)的形式。而且，5-羟色 胺再摄取抑制剂可以是外消旋变体或R和S对映异构体。5-羟色胺再摄取抑制剂可以是单独使用一种5-羟色胺再摄取抑制剂，和在需要 的情况下，联合使用两种或多种5-羟色胺再摄取抑制剂。使用一种5-羟色胺再摄取抑制 剂是优选的。5-羟色胺再摄取抑制剂可与药用可接受的酸很容易地形成酸加成盐。关于所述 酸，例如可例举无机酸如硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等；有机酸如乙酸、对甲苯磺酸、甲 磺酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、琥珀酸等。与游离形式的再摄 取抑制剂相似，在本发明中这些酸加成盐也可用作活性成分化合物。在5-羟色胺再摄取抑制剂中，具有酸性基团的化合物可通过与药用可接受的碱 性化合物反应很容易地形成盐。关于所述碱性化合物，可例举金属氢氧化物如氢氧化钠、氢 氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等；碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾等；金属醇化物如甲醇钠、乙醇钾等。如此获得的5-羟色胺再摄取抑制剂的盐形式通过常规的分离方式从反应系统中分离，并可进一步纯化。关于分离和纯化方式，例如可例举蒸馏法、溶剂萃取法、稀释法、重 结晶法、柱色谱法、离子交换色谱、凝胶色谱、亲合色谱法、制备薄层色谱法等。第一成分与第二成分的组合关于具有多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合，本文描述了 其非限制性实例阿立哌唑和脱氢阿立哌唑。当阿立哌唑与至少一种5-羟色胺再摄取抑制 剂组合时，下列组合是其非限制性实例阿立哌唑/氟西汀，阿立哌唑/度洛西汀，阿立哌唑 /文拉法辛，阿立哌唑/米那普仑，阿立哌唑/西酞普兰，阿立哌唑/氟伏沙明，阿立哌唑/ 帕罗西汀和阿立哌唑/舍曲林。优选的实施方案包含阿立哌唑/西酞普兰的组合。在本发明的另一实施方案中，阿立哌唑或其代谢物可与不止一种5-羟色胺再摄 取抑制剂组合。可用于本发明的阿立哌唑代谢物包括但不限于如图8所示的0PC-14857、 DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。这些代谢物中任一种都可用于本发明。下文 的句子描述了脱氢阿立哌唑与特定的5-羟色胺再摄取抑制剂的组合，但应理解如图8所示 的DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中任一种都可代替在这些已公开组合中的 脱氢阿立哌唑。脱氢阿立哌唑(在图8中也称为0PC-14857)是优选的阿立哌唑代谢物。关 于脱氢阿立哌唑与5-羟色胺再摄取抑制剂的组合，下面是所述组合物的非限制性的实例脱氢阿立哌唑/氟西汀，脱氢阿立哌唑/度洛西汀，脱氢阿立哌唑/文拉法辛，脱氢阿立哌唑/米那普仑，脱氢阿立哌唑/西酞普兰，脱氢阿立哌唑/氟伏沙明，脱氢阿立哌唑/帕罗西汀，和脱氢阿立哌唑/舍曲林。优选的实施方案包含脱氢阿立哌唑/西酞普兰的组合。 ^mmmmAm^m^mmMmm^i患情绪障碍的患者可用本发明的组合物治疗。优选用本发明的方法和组合物治疗 的疾病是抑郁症或重性抑郁障碍。治疗包括向患情绪障碍如抑郁症或重性抑郁障碍的患者 给药治疗情绪障碍有效的量和剂量制度的本发明组合物。搬用于本发明的药物剂量通过考虑欲组合的各构成药物的性能、药物组合后的性能 和患者的症状(除情绪障碍如抑郁症或重性抑郁障碍以外的其他疾病的存在)来决定。下 列原则适用剂量的一般范围。阿立哌唑或代谢物如脱氢阿立哌唑、DM-1458, DM-1451、DM-1452、DM-1454或 DCPP 通常大约0. I-IOOmg/ 一天一次(或大约0. 05mg至大约50mg/ —天两次)，优选大约 l-30mg/ 一天一次(或大约0. 5mg至大约15mg/ —天两次)。阿立哌唑或其代谢物可与至少一种下列任何SRI以所述剂量范围组合氟西汀通常大约Img至大约80mg/ —天一次，优选大约IOmg至大约40mg/ —天 一次；度洛西汀通常大约l_160mg/ —天一次(或80mg/ —天两次)，优选大约5mg至 大约20mg/ —天一次；
文拉法辛通常大约10_150mg/ —天一至三次，优选大约25_125mg/ —天三次；米那普仑通常大约IO-IOOmg/ —天一至两次，优选大约25mg至大约50mg/ —天 两次；西酞普兰通常大约5mg至大约50mg/ —天一次，优选大约IOmg至大约30mg/ — 天一次；依他普仑通常大约5mg至大约30mg/ —天一次，优选大约IOmg至大约20mg/ — 天一次；氟伏沙明通常大约20_500mg/ —天一次，优选大约50_300mg/ —天一次；帕罗西汀通常大约20至大约50mg/ —天一次，优选大约20至大约30mg/ —天一 次；或舍曲林通常大约20至大约500mg/ —天一次，优选大约50至大约200mg/ —天一次。通常，第一成分与第二成分的重量比是根据上述原则选择的。关于第一成分和第 二成分的比值，如果在先的第一成分是大约1重量份，使用的第二成分是大约0.01至大约 500重量份，优选大约0. 1至大约100重量份。药用可接警的载体药用可接受的载体包括药物制品中通常使用的稀释剂和赋形剂，如填料、填充剂、 粘合剂、加湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。本发明的药物组合物可配制成常规的药物制剂，例如片剂、快速溶解片剂、丸剂、 粉剂、液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊、栓剂或注射剂(液体、悬浮液等)、锭剂、鼻内喷雾、 经皮贴片等。如果加工成片剂，可使用此领域已知的多种载体。实例包括乳糖、蔗糖、氯化钠、葡 萄糖、尿素、淀粉、木糖醇、甘露醇、赤藓醇、山梨醇、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸和其 他赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、 甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮和其他粘合剂；干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、海带多糖 粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯疏水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油单硬脂酸酯、 淀粉、乳糖和其他崩解剂；白糖、硬脂精、可可脂、氢化油和其他崩解抑制剂；季铵盐、月桂 基硫酸钠和其他吸收促进剂；甘油、淀粉和其他保水剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体 硅酸和其他吸附剂；和精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇和其他润滑剂等。必要时片 剂也可配制成具有普通包衣的片剂，如糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂和膜包衣片 剂，以及双层片剂和多层片剂。如果加工成丸剂，可使用此领域已知的多种载体。实例包括葡萄糖、乳糖、淀粉、可 可脂、硬化植物油、高岭土、滑石和其他赋形剂；阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇和其他 粘合剂；和海带多糖(laminaran)、琼脂和其他崩解剂等。如果加工成栓剂，可使用此领域已知的多种载体。实例包括聚乙二醇、可可脂、高 级醇、高级醇的酯、明胶半合成甘油酯等。胶囊是按照常规方法通过将作为第一成分的喹诺酮衍生物如无水阿立哌唑晶体 和作为第二成分的5-羟色胺再摄取抑制剂与上述各种载体混合并包装在硬明胶胶囊、软 胶囊、羟丙基甲基纤维素胶囊(HPMC)等中制得的。
此外，药物组合物中可含有着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂等以及其他药 物。本发明药物组合物中包含的第一成分和第二成分的含量根据欲治疗的疾病从宽 范围内进行适当地选择。通常，第一成分和第二成分总量是基于组合物的大约1-70重量 份、优选大约1-30重量份。本发明药物组合物的给药方法没有特别的限制。该组合物根据各种类型的剂型、 患者的年龄、性别和其他状况(疾病的程度和状况等)给药。例如，片剂、丸剂、液剂、悬浮 剂、乳剂、颗粒剂和胶囊是口服给药。在注射制剂的情况下，通过单独或与常规辅助液体如 葡萄糖或氨基酸的溶液混合后静脉内给药。而且必要时，注射制剂可静脉内、皮下或腹膜内 单独给药。在栓剂的情况下，直肠内给药。本发明药物组合物的给药形式可以是能在体内同时达到喹诺酮衍生物和5-羟色 胺再摄取抑制剂的有效水平的任何类型。在一个实施方案中，喹诺酮衍生物与5-羟色胺再 摄取抑制剂一起包含在一种药物组合物中，此组合物可给药。另一方面，每种喹诺酮衍生物 和5-羟色胺再摄取抑制剂分别包含在药物制剂中，这些制剂可同时或以适宜的间隔给药。本发明的药物组合物用于治疗和改善抑郁症或重性抑郁障碍的剂量可以较少量 使用，因为该组合物具有极好的效力。因此，该组合物具有较少的副作用和极好的安全曲 线。本发明的药物组合物用于治疗或改善情绪障碍如抑郁症状、抑郁症、难治性抑郁 症、重性抑郁障碍等是非常有效的。本发明的药物组合物可显示多种神经传递调节作用。结果，本发明的组合物建立 起假性_内环境稳定的多巴胺能和血清素激活的神经传递(部分激活作用的结果)，其因神 经病理生理过程而停止以正常发挥作用。可用本发明的药物组合物治疗的情绪障碍包括在由AmericanPsychiatric Association出版的第4版(DSM-IV) “精神疾病的诊断和统计手册”中分类的情绪障碍。 这些情绪障碍包括例如重性抑郁障碍、所有的情绪障碍、精神分裂症、具有抑郁症状的痴呆 等。优选用本发明治疗的疾病是重性抑郁障碍。本发明的药物组合物可用于治疗重性抑郁障碍、内源抑郁症、忧郁症、合并精神 病发作的抑郁症、具有抑郁状态的的双极障碍、难治性抑郁症、具有抑郁症状的阿尔茨海 默氏型痴呆、具有抑郁症状的帕金森氏病、老年性痴呆、与脑血管有关的情绪障碍和颅脑 损伤后的情绪障碍等。除本文所述的治疗方法外，用于设计临床研究的其他公开文献在 J. Clin. Psychiatry, 2002,63 (12)，第 1164-1170 页 J. Clin. Psychiatry, 2002,63 (8)， 第 733-736 页；和 J. Clin. Psychiatry, 2002,63 (5)，第 391-395 页)中提供。
实施例本发明将通过参比实施例、实施例和制剂样本实施例更详细地说明。首先，解释分 析方法。分析方法(1) 1H-NMR谱是在DMS0_d6中测定的，使用四甲基硅烷作为标准物。(2)粉末X射线衍射
使用Rigaku Denki制造的RAD-2B衍射计，在室温下测定粉末X射线衍射图，使用 Cu Ka填充管(35kV 20mA)作为具有广角测角仪的X射线源、1°散射狭缝、0. 15mm光截获 狭缝、石磨二次单色仪和闪烁计数器。在2 θ连续扫描模式下，以5° /min的扫描速度，在 3-40°的范围内以0.02°的扫描步长完成数据采集。(3)红外谱通过KBr方法测定。(4)热解重量/差示热分析热解重量/差示热分析使用Seiko Crop.制造的SSC5200控制器和TG/DTA220同 步差示热/热解重量测量装置进行测量。将样本(5-10mg)放在敞开的铝盘中并在干燥的 氮气氛下以5°C/min的加热速率从20°C加热至200°C。使用α-氧化铝作为标准物质。(5)差示扫描量热法热解重量/差示热分析使用Seiko Crop.制造的SSC5200控制器和DSC220C差示 扫描量热器进行测量。将样本(5-10mg)放在卷缩的铝盘中并在干燥的氮气氛下以5°C/min 的加热速率从20°C加热至200°C。使用α-氧化铝作为标准物质。(6)粒径测量将欲测量的颗粒(0. Ig)悬浮于0. 5g大豆卵磷脂的20ml正己烷溶液中，使用粒径 分布测量仪(Microtrack HRA，由Microtrack Co.制造)测量粒径。参比实施例1将7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮(19.4g)和单盐酸盐16.2gl-(2，3_ 二氯苯 基)哌嗪(piperadine) 1盐酸盐添加到8. 39g碳酸钾溶于140ml水中的溶液中，并搅拌回 流3小时。反应完成后，将混合物冷却并通过过滤收集沉淀出的结晶。将这些结晶溶解于 350ml乙酸乙酯中，在回流下除去大约210ml水/乙酸乙酯共沸物。将剩余溶液冷却，通过 过滤收集沉淀出的结晶。所得结晶在60°C干燥14小时以获得20.4g(74.2%)阿立哌唑粗 产物。按照日本未审专利公开号191256/1990中所述方法，将上述获得的阿立哌唑粗产 物(30g)从450ml乙醇中重结晶，所得结晶在80°C干燥40小时以获得无水阿立哌唑结晶。 产率为 29. 4g(98. 0% ) ο这些无水阿立哌唑结晶的熔点(mp)是140°C，与在日本未审专利公开号 191256/1990中所述无水阿立哌唑结晶的熔点相同。参比实施例2按照第4届日-韩分离技术研讨会提供的方法，将参比实施例1中得到的阿立哌 唑粗产物(6930g)加热溶解于138L乙醇水溶液(水含量20体积％ )，将溶液逐步(2_3小 时)冷却至室温，然后急冷至接近0°C。过滤收集沉淀出的结晶，产生大约7200g阿立哌唑 水合物(湿态)。将上述得到的湿态阿立哌唑水合物结晶在80°C下干燥30小时，得到 6480g(93. 5% )无水阿立哌唑结晶。这些结晶的熔点(mp)为139. 5°C。而且这些结晶的晶形是无色的薄片。通过Karl Fischer法确定这些结晶的含水量，水分值为0. 03%，因此证明这些结 晶是无水产物。参比实施例3
将在参比实施例2中得到的湿态阿立哌唑水合物(820g)在50°C下干燥2小时，得 到780g阿立哌唑水合物结晶。根据Karl Fischer法测定这些结晶的水分值为3. 82%。如 图6所示，热解重量/差示热分析揭示吸热峰在75. 0、123. 5和140. 5°C。因为在接近70°C 时开始脱水，因此未观察到清楚的熔点(mp)。如图7所示，通过这种方法得到的阿立哌唑水合物的X射线衍射谱的特征峰在2 θ =12.6° ,15. 1° ,17. 4° ,18. 2° ,18. 7° ,24. 8° 和 27. 5°。这种阿立哌唑水合物的X射线衍射谱与第4届联合日-韩分离技术研讨会提供的 阿立哌唑水合物的X射线衍射谱相同。参比实施例4使用样本磨(小尺寸的超微粉碎机)研磨在参比实施例3中获得的阿立哌唑水合 物结晶(500. 3g)。主轴转速设定为12000rpm，进料转速为17rpm，使用1.0mm人字形筛网。 研磨在3分钟内完成，获得474. 6g(94. 9% )阿立哌唑水合物A的粉末。以此方式获得的阿立哌唑水合物A(粉末)具有的平均粒径为20-25 μ m。由于在 接近70°C时观察到开始脱水，所以不能确定熔点(mp)。上述获得的阿立哌唑水合物A(粉末)显示出与图2所示的1H-NMR谱基本 相同的 1H-NMR 谱。特别的是，其特征峰在 1. 55-1. 63ppm(m, 2H)，1. 68-1. 78ppm(m， 2H)，2· 35-2. 46ppm(m，4H)，2· 48-2. 56ppm(m，4H+DMS0)，2· 78ppm(t, J = 7. 4Ηζ，2Η)， 2. 97ppm(brt, J = 4. 6Hz,4H) ,3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz,2H) ,6. 43ppm(d, J = 2·4Ηζ，1Η)，
6.49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 04ppm(d, J = 8. IHz，1H)，7. 11-7. 17ppm(m, 1H)，
7.28-7. 32ppm(m，2H)禾Π 10. OOppm (s，1H)。上述获得的阿立哌唑水合物A(粉末)具有与图3所示的粉末X射线衍射谱基本 相同的粉末X射线衍射谱。特别的是，其在2 θ =12.6°、15.4°、17. 3°、18.0°、18.6°、 22.5°和24.8°有特征峰。此谱图与图7所示的未研磨阿立哌唑水合物的粉末X射线衍射 谱不同。上述获得的阿立哌唑水合物A(粉末)在红外(KBr)光谱上2951、2822、1692、 1577、1447、1378、1187、963 和 784cm_1 处有红外吸收带。如图1所示，在热解重量/差热分析中，上述获得的阿立哌唑水合物A(粉末)在 71. 3°C有弱峰和在60-120°C间有宽吸热峰(观察到的重量损失相当于1分子水)，这与未 研磨的阿立哌唑水合物(见图6)的吸热曲线明显不同。应当理解其他实施方案和应用对本领域技术人员来说是明显的，本发明并不限于 这些具体的说明性的实施例。实施例1使用热风干燥机将在参比实施例4中获得的阿立哌唑水合物A(粉末)(44. 29kg) 在100°C下干燥18小时，在120°C再加热3小时，获得42. 46kg(产率99. 3% )无水阿立哌 唑结晶B。这些无水阿立哌唑结晶B具有的熔点(mp)为139. 7°C。上述获得的无水阿立哌唑结晶B具有与图4所示的1H-NMR谱基本相同的 1H-NMR 谱(DMS0-d6, TMS)。特别的是，其在 1. 55-1. 63ppm(m，2H)，1. 68-1. 78ppm(m， 2H)，2· 35-2. 46ppm(m，4H)，2· 48-2. 56ppm(m，4H+DMS0)，2· 78ppm(t, J = 7. 4Ηζ，2Η)， 2. 97ppm(brt, J = 4. 6Hz,4H) ,3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz,2H) ,6. 43ppm(d, J = 2·4Ηζ，1Η)，6.49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 04ppm(d, J = 8. IHz，1H)，7· 11-7. 17ppm(m, 1H)，
7.28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s，1H)有特征峰。上述获得的无水阿立哌唑结晶B具有与图5所示的粉末X射线衍射谱基本相同的 粉末X射线衍射谱。特别的是，其在2Θ =11.0°、16.6°、19.3°、20. 3°和22. 1°有特 征峰。上述获得的无水阿立哌唑结晶B在红外(KBr)光谱上2945、2812、1678、1627、 1448、1377、1173、960 和 779cm_1 处有红外吸收带。在热解重量/差示热分析中，上述获得的无水阿立哌唑结晶B在接近大约141. 5°C 处显示有吸热峰。在差示扫描量热法中，上述获得的无水阿立哌唑结晶B在接近大约 140. 7°C处显示有吸热峰。实施例2在5-HT1A受体上的受体结合1.材料和方法1.1试验化合物使用7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1_哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮(阿立 哌唑)作为试验化合物。1.2参比化合物使用5-羟色胺(5-HT)和WAY-100635(N-[2-[4_(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙 基]-N-(2-吡啶基)_环己烷甲酰胺，一种5-HT1A受体拮抗剂，由RBI (Natick, Mass.)制 造)作为参比化合物。1.3 载体使用Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)制造的二甲基亚砜(DMSO)作为载体。1. 4试验化合物和参比化合物的制备将试验化合物溶解于100%二甲基亚砜(DMSO)中以产生100 μ M原液(含试验化 合物的所有试管中DMSO的终浓度是1%，ν/ν)。通过相同的方法，用双蒸水代替DMS0，制备 所有其他参比化合物。1.5 [35S] GTPy S结合试验的试验步骤使用一式三份10 种不同浓度(0. 01,0. 1、1、5、10、50、100、1000、10000 和 50000ηΜ)
的试验化合物和参比化合物，研究其对基础[35S]GTPyS结合于h5-HTlA CHO细胞膜的 影响。在含8μ 1试验/参比药物混合792 μ 1缓冲液(25mM Tris HCl、50mM NaCl、5mM MgCl2、0. ImMEGTA, pH = 7. 4)的5ml玻璃试管中进行反应，此缓冲液含有GDP (1 μ Μ)、[35S] GTPyS(0. InM)和 h5_HTlA CHO 细胞膜(10μ g 蛋白 / 反应；NEN LifeScience Products, Boston,Mass. ；catalog#CRM035, lot#501-60024, GenBank#X13556)。反应在室温下进行 60 分钟，使用Brandel收获器和4 X 3ml冰冻缓冲冲洗液，通过Whatman GF/B滤纸进行快速过 滤，而终止反应。使用液体闪烁计数(1272 Clinigamma, LKB/ffallach)测定与滤纸结合的 35S放射性。1. 6确定试验化合物(阿立哌唑)在h5_HTlA受体上的结合亲和力的试验步骤用一式三份10 种不同浓度(0. 01,0. 1、1、10、50、100、500、1000、5000 和 IOOOOnM) 的试验化合物进行研究，确定它对结合于CHO细胞膜中的h5-HTlA受体(15-20 μ g蛋白；NEN Life Science Products, catalog#CRM035, lot#501-60024)的[3H]8-OH-DPAT(InM ； NEN LifeSciences ；catalog#NET929, lot#3406035,比活性=124. 9Ci/mmol)的置换作 用。在含[3H]8-0H-DPAT(396y 1)、试验化合物或载体(8 μ 1)和缓冲剂A(50mMTris. HC1、 IOmM MgS04、0. 5mM EDTA、0. 1% (w/v)抗坏血酸，pH = 7. 4)的5ml玻璃试管中培育细胞膜 (396 μ 1)。所有试验在室温下进行60分钟，并使用Brandel收集器和含缓冲剂B的4X Iml 冰冻洗液，通过Whatman GF/B滤纸(在缓冲剂B中预浸；50mM Tris. HCl，pH = 7. 4)进行 快速过滤而终止试验。在10 μ M(+) 8-0H-DPAT存在下测定非特异性结合。1. 7参数测定5-羟色胺(5-HT)是完全的5-HT1A受体激动剂，它刺激于重组CHO细胞膜中的与 h5-HTlA受体结合的基础[35S] GTP γ S的增加。在10种浓度下研究试验化合物以测定其对基 础[35S]GTPYS结合的作用，与10 μ Μ5-ΗΤ产生的相比较。通过计算机处理的全浓度-作用 数据的非线性回归分析，计算各化合物的相对效力(EC5tl，95%可信区间)和体内激动剂活 性(10 μ M 5-HT的Emax的％ )。通过其阻止[3H]8-0H-DPAT结合于表达此受体的CHO细胞 膜的能力，测定试验化合物对h5-HTlA受体的结合亲和力。应用竞争结合数据的非线性回 归分析，计算抑制常数(IC5tl，95%可信区间)，它是试验化合物占据一半[3H]8-0H-DPAT特 异性结合的h5-HTlA位点的浓度。通过公式Ki = (IC50)/(1+([[3H]8-0H-DPAT]/Kd)计算 试验化合物对h5-HTlA受体的亲和力(Ki，95%可信区间)，其中[3H]8-0H-DPAT在h5_HTlA 的 Kd = 0. 69nM(NEN Life Sciences)。使用 Windows 的 3. 00 版 GraphPad Prism(GraphPad Software, San Diego, Calif.)计算在h5_HTlA受体上的药物结合亲和力、效能和体内效力 的全部估算值。2.结果试验化合物和5-HT产生高于基础[35S] GTPy S结合的浓度-依赖性增加。1%DMS0 单独试验对基础或药物_诱导[35S] GTPy S结合没有任何作用。试验化合物(EC5tl= 2. 12nM)、5-HT (EC50 = 3. 67nM)有效地刺激基础[35S] GTP γ S 结 合。在所有情况下通过相关系数(r2) >0.98的非线性回归分析导出效能和体内激动剂效 力估算值(表1)。试验化合物发挥的部分激动剂效力在65-70%范围内。在所有试验浓度 下，WAY-100635未引起基础[35S]GTPyS结合的显著变化(非配对Student，s t_检验)(表 1)。但是，WAY-100635确实完全抑制了 5-HT和试验化合物对[35S]GTPyS结合于CHO细胞 膜中的h5-HTlA受体的作用(表2)。表1和表2如下所示。证明试验化合物对CHO细胞膜中的h5_HTlA受体具有高亲和力结合(IC5tl = 4. 03nM，95%可信区间=2. 67-6. 08nM ；Ki = 1. 65nM，95%可信区间=1. 09-2. 48nM)。表1试验化合物和参比药物在h5_HTlA[35S]GTPYS CHO-细胞膜结合试验中的效能 (EC50)和体内激动剂效力(Emax) 表2在115-肌认[355]61 3 CHO-细胞膜结合试验中WAY-100635相对1 μ M浓度 5-ΗΤ和试验化合物的抑制效力(IC5tl) 实施例3药理试验由 Porsolt 等人(Porsplt，R. D.等人Arch. Int. Pharmacodyn.，229，327-336， 1977)提出的强制游泳试验被广泛用作试验动物模型，用以预测在临床环境下的抗抑郁活 性。在此试验模型中，将试验小鼠放在量筒中，量筒内含适当量的水，通过测量作为指标的 小鼠不动时间来检测试验药物的抗抑郁作用。据报道，缩短不动时间的作用与临床观察到 的抗抑郁作用有关(ffiliner, P. :Psychopharmacology，83 1-16，1984)。抑郁症的危象 与5-羟色胺5-HT1A受体神经传递作用的降低密切相关，本发明人已发现利用WAY-100635 进行试验所得不动时间的延长可更准确地检测影响5-羟色胺系统的抗抑郁药的抗抑郁作 用，WAY-100635是一种选择性5-羟色胺5-HT1A受体拮抗剂。由WAY-100635进行试验所 得不动时间的延长被定义为指标。如此，通过在强迫游泳试验中采用由WAY-100635进行试 验所得不动时间的延长作为指标来确定试验抗抑郁药的抗抑郁作用。在量筒(直径9cm，高20cm)中倒入从底部计高达9. 5cm的水，然后将ICR品种小 鼠放入量筒内。将小鼠放入量筒后，测量不动时间为6分钟。在此试验过程中，水温保持在 23-24°C。在将小鼠放入水中前1或2小时时向小鼠口服给药试验药物。WAY-100635是在 将小鼠放入水中前30分钟时皮下给药。在此试验过程中，阿立哌唑与西酞普兰、依他普仑、氟西汀、文拉法辛或米那普仑 一起组合使用。经过所述组合给药后，与阿立哌唑、西酞普兰、依他普仑、氟西汀、文拉法辛 或米那普仑分别单独使用相比，观察到不动时间缩短(抗抑郁活性)。此外，当阿立哌唑与西酞普兰、依他普仑、氟西汀、文拉法辛或米那普仑组合给药 时，与现用的非典型抑制精神的药物如奥氮平、喹硫平、利培酮结合西酞普兰、氟西汀、文拉 法辛或米那普仑给药相比，观察到不动时间缩短(抗抑郁活性)。实施例4配方实施例下文给出了阿立哌唑、脱氢阿立哌唑和其他代谢物与5-羟色胺再摄取抑制剂的 一些非限制性的配方实施例。配方样本实施例1无水阿立哌唑结晶B5mg氟西汀20mg淀粉13 Img硬脂酸镁4mg乳糖60mg_总计220mg按照本领域普通技术人员熟知的制备方法，制备含上述配方的片剂。配方样本实施例2无水阿立哌唑结晶B5mg
度洛西汀20mg
淀粉13 Img
硬脂酸镁4mg
乳糖60mg
总计220mg 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。 配方样本实施例3
无水阿立哌唑结晶B5mg
文拉法辛75mg
淀粉13 Img
硬脂酸镁4mg
乳糖60mg
总计275mg 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。 配方样本实施例4
无水阿立哌唑结晶B5mg
米那普仑50mg
淀粉13 Img
硬脂酸镁4mg
乳糖60mg
总计250mg 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。 配方样本实施例5
无水阿立哌唑结晶B5mg
西酞普兰20mg
淀粉13 Img
硬脂酸镁4mg
乳糖60mg
总计220mg 按照常规方法，制备含上述配方的片剂t 配方样本实施例6
无水阿立哌唑结晶B5mg
氟伏沙明50mg
淀粉13 Img硬脂酸镁 乳糖4mg 60mg
总计250mg 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。 配方样本实施例7
无水阿立哌唑结晶B5mg
帕罗西汀20mg
淀粉13 Img
硬脂酸镁4mg
乳糖60mg
总计220mg 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。 配方样本实施例8
无水阿立哌唑结晶B5mg
舍曲林50mg
淀粉13 Img
硬脂酸镁4mg
乳糖60mg
总计250mg 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。 配方样本实施例9
无水阿立哌唑结晶B5mg
依他普仑IOmg
淀粉13 Img
硬脂酸镁4mg
乳糖60mg
总计2 IOmg
按照常规方法，制备含上述配方的片剂。
下文给出了脱氢阿立哌唑和5-羟色胺再摄取抑制剂的一些非限制性配方实施 例。可以理解的是如图8所示，DM-1485、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中任一都可替 代这些已公开的配方中的脱氢阿立哌唑。配方样本实施例10脱氢阿立哌唑5mg氟西汀20mg淀粉13 Img
CN 10
879166 A
说 明 书20/25页
O 1 2 7 7 7 2 2 2
Ooo
___ ___ ___硬脂酸镁 乳糖
4mg 60mg
总计220mg
按照本领域普通技术人员熟知的制备方法，制备含上述配方的片剂t 配方样本实施例11
5mg 20mg 13 Img 4mg 60mg
脱氢阿立哌唑 度洛西汀 淀粉
硬脂酸镁 乳糖
总计220mg
按照常规方法，制备含上述配方的片剂。 配方样本实施例12
脱氢阿立哌唑 文拉法辛 淀粉
硬脂酸镁 乳糖
5mg 75mg 13 Img 4mg 60mg
总计275mg 按照常规方法，制备含上述配方的片剂。 配方样本实施例13
脱氢阿立哌唑5mg
米那普仑50mg
淀粉13 Img
硬脂酸镁4mg
乳糖60mg
总计250mg 按照常规方法，制备含上述配方的片剂t 配方样本实施例14
脱氢阿立哌唑5mg
西酞普兰20mg
淀粉13 Img
硬脂酸镁4mg
乳糖60mg
总计220mg按照常规方法，制备含上述配方的片剂。配方样本实施例15脱氢阿立哌唑5mg氟伏沙明50mg淀粉13 Img硬脂酸镁4mg乳糖60mg_总计250mg按照常规方法，制备含上述配方的片剂。配方样本实施例16脱氢阿立哌唑5mg帕罗西汀20mg淀粉13 Img硬脂酸镁4mg乳糖60mg_总计220mg按照常规方法，制备含上述配方的片剂。配方样本实施例17脱氢阿立哌唑5mg舍曲林50mg淀粉13 Img硬脂酸镁4mg乳糖60mg_总计250mg按照常规方法，制备含上述配方的片剂。配方样本实施例18脱氢阿立哌唑5mg依他普仑IOmg淀粉13 Img硬脂酸镁4mg乳糖60mg_总计2 IOmg按照常规方法，制备含上述配方的片剂。实施例5
被诊断患重性抑郁障碍并且以前对抗抑郁药治疗无应答或不完全应答的患者的 治疗方法在患重性抑郁障碍并且以前对含5-羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁药治疗无应答 或不完全应答的抑郁患者中，阿立哌唑作为强化(augmentation)疗法进行评价。这些患者 目前通过给药5-羟色胺再摄取抑制剂接受治疗。对已被诊断患重性抑郁障碍并且在接受使用5-羟色胺再摄取抑制剂的治疗的年 龄范围为18-65岁的患者进行评估以保证其具有抑郁症的基准Hamilton评分(第17项) 为14或更高。只有具有上述Hamilton评分的患者接受治疗。询问这些患者以获得完整的 病史和精神病史。阿立哌唑先以IOmg/天的剂量给药，并依据监测的精神病学家的意见根 据需要增加至30mg/天。阿立哌唑以IOmg/天-30mg/天的剂量向这些患者给药至少四周， 对于在第一个四周期间反应良好的患者给药直至八周。如阿立哌唑给药期间和之后进行的试验的结果所示，阿立哌唑给药后在这些患者 中观察到抑郁症症状的减轻得到改善。向这些患者进行抑郁症的Hamilton试验和本领域 普通技术人员公知的其他测量如临床疗效总评量表(CGI)、无意识异常运动量表(AIMS)、 Simpson Angus 量表(SAS)和 Barnes 静坐不能量表(Barnes)。实施例6新诊断患重性抑郁障碍患者的治疗方法阿立哌唑和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合作为新诊断患重性抑郁障碍 的患者的抑郁症疗法进行评价。对被诊断患重性抑郁障碍的年龄范围为18-65岁的患者进 行评估以保证其具有抑郁症的基准Hamilton评分(第17项)为14或更高。只有具有上 述Hamilton评分的患者接受治疗。询问这些患者以获得完整的病史和精神病史。阿立哌唑 先以IOmg/天的剂量给药，并依据监测的精神病学家的意见根据需要增加至30mg/天。阿 立哌唑以IOmg/天-30mg/天的剂量向这些患者给药至少四周，对于在第一个四周期间反应 良好的患者给药直至八周。将阿立哌唑与至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂一起给药，其中 的5-羟色胺再摄取抑制剂是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、 帕罗西汀或舍曲林。这些5-羟色胺再摄取抑制剂的用量在本申请的别处提供。阿立哌唑可以以一种剂型给药，例如片剂，而5-羟色胺可以单独的一种剂型给 药，例如片剂。给药可在一天内同时或不同时进行。作为选择，可给药含阿立哌唑结合至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的剂型。所述 组合包括但不限于下列组合阿立哌唑/氟西汀，阿立哌唑/度洛西汀，阿立哌唑/文拉法 辛，阿立哌唑/米那普仑，阿立哌唑/西酞普兰，阿立哌唑/氟伏沙明，阿立哌唑/帕罗西汀 和阿立哌唑/舍曲林。优选的实施方案包含阿立哌唑和西酞普兰的组合。如在阿立哌唑和5-羟色胺再摄取抑制剂给药期间和之后进行的试验的结果所 示，阿立哌唑和一种或多种5-羟色胺再摄取抑制剂给药后在这些患者中观察到抑郁症症 状的减轻得到改善。对这些患者进行抑郁症的Hamilton测试和本领域普通技术人员公知 的其他测量如CGI、AIMS、SAS、Simpson & Angus和Barnes。结果证明抑郁症症状减轻。实施例7已诊断患重性抑郁障碍并且以前对抗抑郁药治疗无应答或不完全应答的患者的 治疗方法
在患重性抑郁障碍并且以前对含5-羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁药治疗无应答 或不完全应答的抑郁患者中，脱氢阿立哌唑，一种阿立哌唑的活性代谢物，作为强化疗法进 行评价。这些患者目前通过给药5-羟色胺再摄取抑制剂接受治疗。对已被诊断患重性抑郁障碍并且在接受使用5-羟色胺再摄取抑制剂的治疗的年 龄范围为18-65岁的患者进行评估以保证其具有抑郁症的基准Hamilton评分(第17项) 为14或更高。只有具有上述Hamilton评分的患者接受治疗。询问这些患者以获得完整的 病史和精神病史。脱氢阿立哌唑先以IOmg/天的剂量给药，并依据监测的精神病学家的意 见根据需要增加至30mg/天。阿立哌唑以IOmg/天_30mg/天的剂量向这些患者给药至少四周，对于在第一个四 周期间反应良好的患者给药直至八周。如阿立哌唑给药期间和之后进行的试验的结果所示，阿立哌唑给药后在这些患者 中观察到抑郁症症状的减轻得到改善。向这些患者进行抑郁症的Hamilton试验和本领域 普通技术人员公知的其他测量如临床疗效总评量表(CGI)、无意识异常运动量表(AIMS)、 Simpson Angus量表(SAS)和Barnes静坐不能等级量表(Barnes)。实施例8新诊断患重性抑郁障碍的患者的治疗方法脱氢阿立哌唑和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合作为新诊断患重性抑郁 障碍的患者的抑郁症疗法进行评价。对被诊断患重性抑郁障碍的年龄范围为18-65岁的 患者进行评估以保证其具有抑郁症的基准Hamilton评分(第17项)为14或更高。只有 具有上述Hamilton评分的患者接受治疗。询问这些患者以获得完整的病史和精神病史。 脱氢阿立哌唑先以IOmg/天的剂量给药，并依据监测的精神病学家的意见根据需要增加至 30mg/天。脱氢阿立哌唑以IOmg/天-30mg/天的剂量向这些患者给药至少四周，对于在第 一个四周期间反应良好的患者给药直至八周。将脱氢阿立哌唑与至少一种5-羟色胺再摄 取抑制剂一起给药，其中所述的5-羟色胺再摄取抑制剂是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米 那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。脱氢阿立哌唑可以以一种剂型给药，例如片剂，而5-羟色胺可以单独的一种剂型 给药，例如片剂。给药可在一天内同时或不同时进行。作为选择，可给药含脱氢阿立哌唑结合至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的剂型。 所述组合包括但不限于下列组合脱氢阿立哌唑/氟西汀，脱氢阿立哌唑/度洛西汀，脱氢阿立哌唑/文拉法辛，脱氢阿立哌唑/米那普仑，脱氢阿立哌唑/西酞普兰，
脱氢阿立哌唑/氟伏沙明，脱氢阿立哌唑/帕罗西汀，和阿立哌唑/舍曲林。优选的实施方案包含脱氢阿立哌唑和西酞普兰的组合。如在脱氢阿立哌唑和5_羟色胺再摄取抑制剂给药期间和之后进行的试验的结果 所示，脱氢阿立哌唑和一种或多种5-羟色胺再摄取抑制剂给药后在这些患者中观察到抑
26郁症症状的减轻得到改善。对这些患者进行抑郁症的Hamilton测试和本领域普通技术人员 公知的其他测量如CGI、AMS、SAS、Simpson & Angus和Barnes。结果证明抑郁症症状减轻。本文提到的所有专利、专利申请、科技出版物和医学出版物在此全文引用作为参 考。当然，应理解上文所述仅涉及本发明的优选实施方案，其中可进行许多如所附权利要求 所述的不背离本发明的精神和范围的修改或改变。实施例9药理试骑悬尾试验(TST)最初由Steru等人(1985) υ描述。将小鼠通过其尾悬挂显示兴 奋期和不动期。按照缩短不动时间的标准检测试验药物的抗抑郁作用。此试验被广泛用作 预测在临床环境下的试验药物的抗抑郁活性的动物模型。一种用于进行TST的自动装置由 TST的作者(1989)2)研制出来。我们改进了此装置并加入一个电力秤、一个A/D转换器、一 个试验箱(30X25X25cm)和一台个人计算机研制出我们自己的装置。在小鼠尾末端20mm 处贴胶带，将小鼠悬挂于从试验箱天花板吊着的钩上。悬挂开始后通过计算机测量不动持 续时间15分钟。评价10分钟(5-15分钟)的不动时间。试验在隔音室内进行。将阿立哌唑悬浮于0. 5%阿拉伯胶-0. 9%盐水溶液中，将西酞普兰溶解于0. 9% 盐水溶液中。在悬挂开始前60分钟向小鼠口服给药阿立哌唑(3mg/kg)和西酞普兰(3mg/ kg)。在此试验中，与阿立哌唑和西酞普兰治疗组的效果相比，阿立哌唑与西酞普兰的组合 的不动时间的缩短是统计学上显著的协同效果(表3)。参考文献1) Steru L.等人悬尾试验A new method for screeningantidepressants in mice.Psychopharmacology 85,367 (1985)。2) Steru L.禾口 Porsolt R. D.自动化的悬尾试验Acomputerized device for evaluating psychotropic activityprofiles. Jpn J Clin Pharmacol Ther 20，77 (1989)。表3在小鼠悬尾试验中阿立哌唑和西酞普兰对不动持续时间的影响 N = 7-9，**p < 0.01相对载体组(双侧t_检验)，##p < 0. 01相对单独的阿立哌唑(双侧t_检验)，$p < 0. 05相对单独的西酞普兰(双侧t_检验)。与阿立哌唑-和西酞普兰-治疗组(P <0.05，单向方差分析)的效果相比，阿立 哌唑和西酞普兰组合的不动时间降低是统计学上显著的协同效果。
权利要求
一种药物组合物，含有阿立哌唑结合至少一种选自氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林及其盐的5-羟色胺再摄取抑制剂。
2 如权利要求1所述的组合物，其中的阿立哌唑是无水阿立哌唑结晶B。
3.如权利要求1所述的组合物，还含有至少一种药物可接受的载体。
4.如权利要求2所述的组合物，还含有至少一种药物可接受的载体。
5.含有阿立哌唑结合至少一种选自氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、氟伏沙明、 帕罗西汀、舍曲林及其盐的5-羟色胺再摄取抑制剂的药物组合物在制备治疗情绪障碍药 剂中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述阿立哌唑是无水阿立哌唑结晶B。
7.如权利要求5所述的用途，其中所述药物组合物还含有至少一种药用可接受的载体。
8.如权利要求6的用途，其中所述药物组合物还含有至少一种可药用载体。
9.如权利要求5-8中任一项所述的用途，其中所述情绪障碍是抑郁症或重性抑郁障碍。
10.如权利要求5-8中任一项所述的用途，其中所述情绪障碍是重性抑郁障碍、所有的 情绪障碍、分裂情感性障碍或具有抑郁症状的痴呆。
11.如权利要求5-8中任一项所述的用途，其中所述药剂用于治疗重性抑郁障碍、内源 抑郁症、忧郁症、合并精神病发作的抑郁症、具有抑郁状态的的双极情感障碍、难治性抑郁 症、具有抑郁症状的阿尔茨海默氏型痴呆、具有抑郁症状的帕金森氏病、老年性痴呆、与脑 血管有关的情绪障碍和头部损伤后的情绪障碍。
全文摘要
本发明的药物组合物含有药用可接受的载体中的(1)喹诺酮衍生物和(2)5-羟色胺再摄取抑制剂。所述喹诺酮衍生物可以是阿立哌唑或其代谢物，该物质是多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂。5-羟色胺再摄取抑制剂可以是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林或依他普仑。本发明的药物组合物可用于治疗患情绪障碍、特别是抑郁症或重性抑郁障碍的患者。
文档编号A61K31/381GK101879166SQ200910209720
公开日2010年11月10日 申请日期2003年12月25日 优先权日2002年12月27日
发明者岩本太郎, 广濑毅, 菊地哲朗 申请人:大塚制药株式会社