专利名称：4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生 物、其制备方法和用途。
背景技术：
肿瘤是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，是严重威胁人类生命健 康的重大疾病，据统计，每年全球肿瘤死亡总数约790多万人，我国每年死于肿瘤者160多 万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因。肿瘤在本质上是基因病。肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失 可能促进细胞的肿瘤性转化。肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的 方式实现的。常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病-1基因(NF-1)，结肠腺 瘤性息肉基因(DCC)和Wilms瘤基因(WT-I)等。Rb基因的结合性缺失见于所有的视网膜 母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤，Rb基因定位于染色体13ql4，Rb基因 的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此Rb基因是隐性癌基因。P53基 因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50%的肿瘤有P53基因的突变。尤其是结肠癌、 肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类在正常细胞生长中起重要作用的酶，它能够催化磷 酸基团从ATP转移到蛋白底物的残基上。许多表皮生长因子受体(EGFR)蛋白都具有蛋白酪 氨酸激酶的作用，而且这些受体和生长因子的相互作用也是正常调节细胞生长所必须的。 然而EGFR的过度表达，通过其自身酪氨酸激酶的作用，会引起细胞过度增值，最终导致肿 瘤的生成。基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂作为 潜在抗癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点。因此目前许多合成的化合物都具有抑 制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉类化合物研究的最深 入，其中ZD1839于2003年被FDA批准上市用于治疗非小细胞肺癌(Ranson，Μ. Epideraml growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. British J. Cancer 2004,90, 2250-2255.)。ZD6474既具有抑制EGFR的活性，同时具有抑制VEGFR的活性，于2009年申报 上市(Alessandro,M. Vandetanib (ZD6474) ,a Dual Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) and Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Tyrosine Kinase Current Status and Future DirectionsThe Oncologist 2009,14, 378-390.)。传统的喹唑啉衍生物在治疗细胞过度增生导致的疾病中，需要一个很大的剂量才 能达到有效的治疗，这往往会加剧其产生的腹泻和皮疹等副作用，为此需要进行进一步研 究去寻找有效且低毒副作用的药物。
WO 97/30035公开了喹唑啉类衍生物ZD6474以及其作为PTK抑制剂的应用。实验 证明，此类化合物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)具有较好的抑制作用。ZD6474在体外、体内 表现出显著的抗肿瘤活性，且副作用轻微，ZD6474作为药物研究具有广阔的应用前景，由此 可见对其进行合成及衍生物的研究具有实用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物及 其制备方法，以及该类化合物在抗肿瘤药物中作为活性成分的用途。本发明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示
权利要求
1. 一种通式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1优选自氢，三氟甲基，硝基，甲基，氰 基，卤素，特别是氟原子和溴原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于&优选自卤代(C2)烷基，特别优选于 2-氟乙基、2，2_ 二氟乙基和2，2，2_三氟乙基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于民优选自氢、甲氧基。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中通式II所示的化合物通过步骤a和b制备a.卤代醇IV经磺酰酯化反应得到化合物V
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中通式III所示的化合物通过步骤c和d制备 c.喹唑啉氯体与芳香伯胺反应得到化合物VII (a)和111(b)
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中通式I所示的化合物通过步骤e制备
8.根据权利要求5、6和7所述的制备方法，其中R1为氧，商素，三氟甲基，硝基，甲基， 氰基；R2为卤代(C1J烷基；m为1，或2，或3 ;n为0，或1，或2 ;p为0，1或2 ;q为0，1或 2。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中队为氟和溴；R2为2-氟乙基、2，2-二氟乙基 和2，2，2-三氟乙基；m为1 ;n为1 ;p为1 ;q为2。
10.根据权利要求5、6、7、8或9所述的制备方法，其中所述步骤a和b中，酯化试剂为 对甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯；反应温度为0°C到所用试剂的沸点。
11.根据权利要求5、6、7、8或9所述的制备方法，其中所述步骤e中，反应试剂为三苯 基磷和偶氮二甲酸二乙酯，选用的碱为有机碱，碱金属碳酸盐，碱金属的氢化物或碱金属的 氢氧化物。
12.权利要求1-4所述化合物在制备抗肿瘤药物及药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明涉及4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物(化学式I)的制备方法，包括通式II和通式III所示的化合物醚化反应，其中R1，R2，R3，m，n，p和q分别具有在说明书中限定的含义。所述化合物具有有价值的药理性质，特别是对因酪氨酸激酶(PTK)所引起的信号传导有抑制效果。本发明提供的方法操作简单、收率高、成本低，适合工业化生产。
文档编号A61P35/02GK102070608SQ20091022835
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月19日 优先权日2009年11月19日
发明者任铁顺, 侯文彬, 刘冰妮, 刘巍, 刘经国, 刘金雷, 徐为人, 李洪明, 李祎亮, 汤立达, 石玉, 蔡志强, 邹美香 申请人:天津药物研究院