专利名称：新型喹唑啉衍生物、制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有抗肿瘤活 性。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物和它们在 抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
肿瘤是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，是严重威胁人类生命健 康的重大疾病，据统计，每年全球肿瘤死亡总数约790多万人，我国每年死于肿瘤者160多 万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因。近年来，随着分子生物技术的不断发展， 医学上已经证实，细胞功能活动受到复杂的信号转导通路(signaling pathway)的调控，精 细调节的信号转导是正常生命活动的前提，而信号转导异常可以导致病理过程。例如，大量 证据显示，许多疾病的发生与控制细胞生长、增生和死亡的信号转导通路障碍有关。随着分 子靶点药物的研究日渐深入，细胞信号转导和凋亡的某些突破性研究成果，使得特异性抗 癌新药的开发成为可能，此类药物的许多品种已进入临床研究并取得了可喜的疗效，细胞 信号转导(signal transduction)已成为生物医学领域研究的重要热点之一。目前许多合成的化合物具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的 活性，尤其以喹唑啉类化合物研究的最深入，其中ZD1839于2003年被FDA批准上市用于 夕台？？# + ! 月市· (Ranson, M. Epideraml growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. British J. Caneer 2004，90，2250-2255.)。ZD6474 既具有抑制 EGFR 的活性， 同时具有抑制VEGFR的活性，于2009年申报上市(Alessandro，Μ. Vandetanib (ZD6474)， a Dual Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) and Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR ) Tyrosine Kinase :Current Status and Future DirectionsThe 0neologist2009，14，378—390.)。通过对ZD6474的临床前、以及临床的数据、专利情况等的分析和对比，我们确立 以其为先导化合物，然后根据已报道化合物及生物活性测试数据，利用计算机辅助设计的 手段，有目的的对ZD6474的结构进行设计、合成与筛选，以期找到结构新颖、高特异、活性 更好的新型靶向抗肿瘤化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型喹唑啉衍生物，以及该类化合物在抗肿瘤药物中作 为活性成分的用途。本发明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示
权利要求
1. 一种通式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1优选自氢，三氟甲基，硝基，甲基，氰 基，卤素，特别是氟原子和溴原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于&优选自羟基(C1J烷基，C"烷氧基、 (V4磷酰胺，C1^4磷酸酯基及其盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于民优选自氢、甲氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X优选自CON、SO2N,CH2( 2。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于A优选自C6杂环基，特别优选自哌啶基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其相应的药用盐为式1化合物·Η,Χ，X 代表卤素，硫酸根，硝酸根，磷酸根，q为1，或2，或3。
8.如权利要求1-5所述的任一化合物在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明属药物化学技术领域，涉及通式(I)喹唑啉衍生物，其中R1，R2，R3，A，X，m和n分别具有在说明书中限定的含义。本发明还涉及这些衍生物的制备方法，其与无机或有机的酸或碱所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物。所述化合物具有有价值的药理性质，特别是对因酪氨酸激酶所引起的信号转导有抑制效果，本发明还关于其在治疗疾病，特别是肿瘤疾病上的用途及其制备方法。
文档编号A61K31/517GK102060875SQ200910228308
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月18日 优先权日2009年11月18日
发明者任铁顺, 侯文彬, 刘冰妮, 刘巍, 刘经国, 刘金雷, 徐为人, 李洪明, 李祎亮, 汤立达, 石玉, 蔡志强, 邹美香 申请人:天津药物研究院