专利名称：一种骨诱导凝胶剂的制作方法
技术领域：
本发明属于超声波疗技术领域，具体涉及一种骨诱导凝胶剂和制备方法。
背景技术：
骨生长因子是组织细胞产生的一组活性组织蛋白和活性因子(Reher et al., 1997 ；Harle et al. ,2001a ；Yang et al.，2005)，这些内源性的活性因子具有强大的骨 诱导作用。它可以作用于间质细胞，使其分化为骨系细胞，发挥促进骨修复的作用。这些 生长因子包括转化生长因子0 (TGF0)、骨形态发生蛋白(BMPs)、成纤维细胞生长因子 (FGFs)、胰岛素样生长因子(IGFs)，以及血小板源性生长因子(PDGFs)等。它们在骨折愈合 过程中相互作用，相互影响，共同引起骨诱导，促进新骨形成和骨折愈合，故被称为骨生长 因子。其作用机理主要是(1)促进其他骨生长因子在诱导成骨中的基因表达；(2)促进前 体细胞分化增殖为成骨细胞和软骨细胞；(3)能诱导未分化间质细胞定向分化为成骨细胞 的骨形态发生蛋白(4)调节成骨细胞复制和基质合成；(5)调节钙磷代谢。(1990，Thomas A.Einhorn etal.，1997，Richard D.Coutts et al.，1997)。骨生长因子缺乏是导致骨折愈合异常的主要原因之一。将外源性的骨生长因子直 接输送到骨修复区，无疑对提高骨修复效果有重要临床意义，也符合当今外科治疗的趋势。人们一直在探索将某些促进骨愈合的骨生长因子直接输送到骨断端，加速骨折愈 合的方法。目前，已有从动物组织提取分离外源性骨生长因子的方法和制成注射制剂的方 法公开(CN1212628，M 拉多姆斯基，1999 ；CN1443571，李亚非，2003 ；CN1163780，胡蕴玉等， 1997)。骨生长因子促进骨折修复的作用取决于局部骨生长因子的浓度和存留的时间。由 于在骨折愈合过程中骨折区肉芽组织会转化形成大量致密坚韧的瘢痕组织，严密包绕骨折 端，液态的骨生长因子注射制剂很难被注入这些致密坚韧的组织中，故使其促进骨折修复 作用难以发挥。由于已经公开的这些骨生长因子制成注射制剂的应用手段存在明显的缺 陷，所以至今未在临床得到应用。超声波可通过其辐射压和空化效应，促进药物经皮肤透入体内。它可改变细胞 膜和组织膜脂质结构的排列顺序，增加皮肤和组织的通透性，为药物进入体内提供了动 能，特别是能够实现蛋白类大分子药物的透入(Samir Mitragotri et al，1995，Samir Mitragotrietal. , 1995)。超声波治疗时需要将换能器产生的声束发射进入人体发挥生理效应。由于声波在 不同密度的媒质界面上会发生反射、折射和散射现象，大大增加了声波的阻抗，严重影响了 声波的传播。为了保证超声波治疗时声束的正常传播，将一种导声物质耦合在声头与皮肤 之间，便于充填空隙，防止有空气层而产生界面反射，以利于超声能量的透过，这种物质称 为耦合剂。至目前已有一些医用超声波耦合剂的专利申请公开(林必杰中国专利公开号 CN1096459 ；鞠坚果中国专利公开号CN1070927 ；赵鹏中国专利公开号CN1161863)和研
3究报告发表(刘志邦，1996)，但均是用于超声波成像检查时探头和人体之间进行耦合用途 而设计的产品；有一个超声治疗的耦合剂专利(重庆海扶中国专利公开号CN1990048)是 用于高强度超声聚焦装置的产品。截止目前，尚没有用于促进骨折愈合的超声药物透入治 疗专用药物制剂面世。
发明内容
本发明的目的是以亲水高分子材料、促渗剂、保湿剂组成一种承载了骨生长因子 的生物凝胶剂，在超声透入治疗中起耦合媒质和承载释放药物的作用。本发明的技术特征 是在通用超声耦合剂中直接加载了骨生长因子治疗成分。这样就可以克服注射剂难以到达 骨折部位的问题，使骨生长因子以生物大分子的形式直接进入并停留在普通注射剂难以存 留的骨折修复区瘢痕组织内。局部浓度高，存留时间长，从而提高其骨折愈合促进作用。本发明可以通过以下技术方案实现该凝胶剂由亲水高分子材料、促渗剂保湿剂和生物活性物质等成份组成。所用的亲水高分子材料包括羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、羟丙基甲基纤维素、 聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯，采用一种或一种以上，用量为0. 3 10%。所用的促渗剂包括氮酮、丙二醇，采用一种或二种，用量为0. 3 12%。所用的保湿剂为丙三醇、山梨醇、聚乙二醇，采用一种或二种以上，用量为3 10%。所用的生物活性成分包括转化生长因子0 (TGF0)、骨形态发生蛋白(BMPs)、成 纤维细胞生长因子(FGFs)、胰岛素样生长因子(IGFs)，以及血小板源性生长因子(PDGFs) 中的一种和一种以上成分，用量为0. 001 3%。将以上成分按比例称量，将亲水高分子材料浸泡于水中一段时间后待其充分溶 胀，加热溶解；在冷却后的溶液中按比例加入促渗剂、保湿剂等成分和生物活性成分，搅拌 均勻，制成白色透明、有一定黏度的流体。本发明的特点是该凝胶剂既保持了良好的超声耦合性能，又增加了生物活性的 成分载体和贮库的功用。该制剂还可满足生物活性成分便于定量、加工、包装、贮存和使用 环节的要求。
图1 以方框图的形式对本发明的主要加工工艺过程进行了说明。图2 实施例2应用本发明进行的治疗结束后，对家兔患肢摄X光片，可反映骨折 部位愈合的情况。
具体实施例方式以下以实施例和附图对本实用新型做进一步的说明实施例1 处方透明质酸钠1. 5氮酮0. 5甘油2. 0
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丙二醇10含骨生长因子组织提取物20蒸馏水30将透明质酸钠浸泡于蒸馏水中一定时间使之溶胀，水浴使其溶解，加入氮酮、丙二 醇、甘油、交换树脂搅拌均勻；最后加入骨生长因子提取物，搅拌均勻。实施例2 兔后肢骨折愈合促进试验选择体重2 士 0. 5Kg的日本大耳白家兔6只，人为造成双前肢桡骨中段骨折。左肢 为试验肢，右肢为对照肢。实验兔术前9 %硫化钠双前肢脱毛，以3 %戊巴比妥钠按25mg/kg的剂量经耳缘静 脉注射麻醉。于兔的肱桡肌和指伸肌群间作切口显露桡骨中段，切开并剥离骨膜lcm。以自 制的手锯将桡骨中段完全锯断，遂产生3mm的骨缺损，将其作为骨折模型，缝合各层，不予 包扎和固定。将试验兔固定在兔试验架上，将厚2mm带有r = 8mm圆孔的泡棉贴片粘贴在剃毛 后的骨折部位皮肤上，圆孔内加入按实施例1方法制得的骨诱导凝胶剂0. 5ml，用超声透药 实验仪向患处施加20KHz的超声波30min，每日一次，连续20次。对照组用不含药物的耦合 剂以同样的超声施加条件处理。在治疗开始前和治疗结束后分别对患肢摄X光片，根据骨折愈合过程中外骨痂和 骨折线的变化情况，将外骨痂和骨折线进行半定量对比分析。结果治疗肢组的骨痂生成情况明显优于对照肢组(图2)。结论使用骨诱导凝胶剂超声波骨折兔患处透入，可明显提高骨折愈合促进作用。
权利要求
一种骨诱导凝胶剂，其特征在于该凝胶剂由亲水高分子材料、促渗剂保湿剂和生物活性物质等成份组成。
2.根据权利要求1中所述的一种骨诱导凝胶剂，其特征在于所选用的亲水高分子材 料包括羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚 丙烯酸酯，采用一种或一种以上，用量为0. 3 10%。
3.根据权利要求1中所述的一种骨诱导凝胶剂，其特征在于所选用的促渗剂包括氮 酮、丙二醇，采用一种或二种，用量为0. 3 12%。
4.如权利要求1中所述的一种骨诱导凝胶剂，其特征在于所选用的保湿剂为丙三醇、 山梨醇、聚乙二醇，采用一种或二种以上，用量为3 10%。
5.如权利要求1中所述的一种骨诱导凝胶剂，其特征在于所选用的生物活性成分包 括转化生长因子β (TGFi3)、骨形态发生蛋白(BMPs)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、胰岛素 样生长因子(IGFs)，以及血小板源性生长因子(PDGFs)中的一种和一种以上成分，用量为 0. 001 3%。
6.如权利要求1中所述的一种骨诱导凝胶剂，其特征在于所选用的生物活性成分由 生物组织提取或基因工程制取。
7.如权利要求1中所述的一种骨诱导凝胶剂，其特征在于该凝胶剂的制备是按比例 选用一种或一种以上的亲水高分子材料，浸泡于水中一段时间后待其充分溶胀，加热溶解； 在冷却后的溶液中按比例加入一种或一种以上的促渗剂、保湿剂等成分和生物活性成分， 搅拌均勻。
全文摘要
本发明提供一种骨诱导凝胶剂，属于超声波疗技术领域。该凝胶剂组成的剂量百分比是亲水高分子材料0.5～8％、促渗剂0.5～15％、保湿剂2～10％、生物活性成分0.001％～3％和水。该凝胶剂的制备方法是1、按比例准备好组分物质；2、将亲水高分子材料浸泡于水中溶解；3、将促渗剂、保湿剂加入溶液中搅拌溶解；4、将生物活性成分加入溶液中搅拌均匀。该凝胶剂除具有超声耦合作用外，还可保证所承载的生物活性成分顺利透入体内发挥药理作用，促进骨折愈合。
文档编号A61K47/36GK101862291SQ20091030161
公开日2010年10月20日 申请日期2009年4月17日 优先权日2009年4月17日
发明者李亚非, 翁春晓 申请人:李亚非;翁春晓