专利名称：稳定化β阻断剂的组合物以及含有该组合物的透皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及稳定化β阻断剂的组合物以及含有该组合物的透皮吸收制剂。
背景技术：
β阻断剂是与心脏兴奋、血管收缩有关的交感神经β受体的阻断药物，主要用 于治疗或预防原发性高血压、心绞痛、心律失常等疾病。作为含有β阻断剂的药物制 齐U，主要为市售的片剂，例如可举出MaintateWW (田边三菱制药株式会社，含有富马酸 比索洛尔)、KeriongWM (田边三菱制药株式会社，含有盐酸倍他洛尔)。在原发性高血压、心绞痛、心律失常等疾病的治疗和预防中，长期稳定地维持 β阻断剂的血药浓度、控制血压和心率尤为重要。因此，为了将β阻断剂长期稳定地给 予生物体，并且控制β阻断剂的血药浓度，近年来β阻断剂的透皮吸收制剂的开发备受 瞩目。但遗憾的是，β阻断剂一般易于分解，包括在保存期内，β阻断剂往往难以长期 稳定地维持在透皮吸收制剂中。例如，据日本特开2002-308762报道，作为β阻断剂的 比索洛尔在制剂中易于水解。另外，在W02005/072716中，记载了在包装袋中封入干燥剂以控制相对湿度， 改善包含比索洛尔的透皮吸收制剂的保存稳定性。但是，没有记载不使用干燥剂以改善 包含β阻断剂的透皮吸收制剂的保存稳定性的方法。另外，在W02007/029781中，报道了包含含有比索洛尔和聚异丁烯的粘合剂层 的透皮吸收制剂。在这种透皮吸收制剂中，通过将聚异丁烯加入到粘合剂层中来改善比 索洛尔的保存稳定性。但是，比索洛尔等β阻断剂比聚异丁烯的溶解度低，因此难以含 有必须长期给予的高浓度的药物。例如，在经过3天或1周等长时间的透皮给药后，存 在于透皮吸收制剂中的药物可能就会被耗尽。因此，可以说仍然需要寻求那些含有适于长期给药的高剂量的β阻断剂、并且 能够维持长期稳定性的可用于透皮吸收制剂的组合物。
发明内容
本发明人发现含有特定成分的组合物通过采用透皮吸收制剂的形式可以含有 适于长期给药的高剂量的β阻断剂，并且可以使这种β阻断剂维持长期的稳定性。本 发明正是基于这一发现完成的。因此，本发明的目的在于，提供一种含有适于长期透皮给药的高剂量的β阻断 齐U、并且能够使该β阻断剂维持长期稳定的组合物以及含有该组合物的透皮吸收制剂。
因此，本发明的透皮吸收用的β阻断剂的稳定化组合物包含β阻断剂、含氨基的高分子化合物、多元羧酸酯、脂肪酸酯和丙烯酸类高分子化合物。另外，本发明的透皮吸收制剂至少含有上述组合物。本发明的稳定化组合物即使对于极易分解的β阻断剂也具有稳定化作用，例 如，即使是一个月左右长的时间，也能够显著地抑制组合物中β阻断剂的分解，有利于 透皮吸收制剂的保存。而且，通过本发明的稳定化组合物，能够维持适于长期给药的高剂量的β阻断 齐U。因此，通过具有包含所述稳定化组合物的含药层的透皮吸收制剂，可以抑制β阻断 剂分解，同时能够使β阻断剂长期稳定地给予生物体，有利于使β阻断剂的血药浓度长 期控制在一定范围内。
图1是显示本发明的透皮吸收制剂的一例实施方式的剖面图。图2是显示使用本发明的透皮吸收制剂进行体外人体透皮实验结果的图。
具体实施例方式^JL本说明书中，术语“烷基”是指直链、支链或环状的烷基。另外，本说明书中，术语“醇”是指直链、支链或环状的饱和或不饱和的醇。另外，本说明书中，术语“多元醇”是指碳数6以上的醇。另外，本说明书中，术语“多元羧酸”是指碳数6 10的2 3元羧酸。本发明的β阻断剂的组合物，如上所述，在透皮吸收制剂中能够用于使β阻断 剂维持稳定，其特征之一是，该组合物包含β阻断剂、含氨基的高分子化合物、多元羧 酸酯、脂肪酸酯和丙烯酸类高分子化合物。令人意想不到的是，含有这些成分的上述组 合物可以含有高剂量的β阻断剂，并且即使是对于极易分解的β阻断剂也可以起到显著 的稳定化作用。本发明中，作为β阻断剂可优选举出下述式(1)表示的化合物或其盐。[化1]
权利要求
1.一种稳定化β阻断剂的组合物，其包含β阻断剂、含氨基的高分子化合物、多元 羧酸酯、脂肪酸酯和丙烯酸类高分子化合物。
2.权利要求1所述的组合物，用于透皮吸收制剂。
3.权利要求1所述的组合物，其中，所述β阻断剂为式⑴表示的化合物或其盐；式中，R1为氢或Cl 4烷基羧基，R2为任选被Cl 5烷氧基取代的Cl 6烷氧基Cl 3烷基、氨基羰基Cl 5烷 基、Cl 6烷基羰基氨基、或Cl 3烷氧基羰基Cl 3烷基。
4.权利要求3所述的组合物，其中，R1为氢，R2为任选被Cl 5烷氧基取代的Cl 4烷氧基Cl 3烷基。
5.权利要求4所述的组合物，其中，R1为氢，R2为环丙基甲氧基乙基或异丙氧基乙 氧基甲基。
6.权利要求1所述的组合物，其中，所述β阻断剂的含量在10质量％以上。
7.权利要求1所述的组合物，其中，所述β阻断剂的含量在15 30质量％。
8.权利要求1所述的组合物，其中，所述含氨基的高分子化合物为(甲基)丙烯酸 Cl 6烷基酯-(甲基)丙烯酸Cl 6烷基酯-(甲基)丙烯酸二 Cl 6烷基氨基Cl 6烷基酯共聚物。
9.权利要求1所述的组合物，其中，所述含氨基的高分子化合物为(甲基)丙烯酸 Cl 3烷基酯-(甲基)丙烯酸Cl 3烷基酯-(甲基)丙烯酸二 Cl 3烷基氨基Cl 3烷基酯共聚物。
10.权利要求1所述的组合物，其中，所述多元羧酸酯为2 3元羧酸Cl 6烷基
11.权利要求10所述的组合物，其中，所述多元羧酸酯为柠檬酸二Cl 3烷基酯或 癸二酸三Cl 3烷基酯。
12.权利要求1所述的组合物，其中，所述脂肪酸酯为C4 8脂肪酸Cl 6烷基酯。
13.权利要求12所述的组合物，其中，所述脂肪酸酯为C12 16脂肪酸Cl 3烷
14.权利要求1所述的组合物，其中，所述丙烯酸类高分子化合物为(甲基)丙烯酸 Cl 10烷基酯_ (甲基)丙烯酸羟基Cl 6烷基酯-(甲基)丙烯酸Cl 6烷基环氧化 物-Cl 6羧酸乙烯酯共聚物。
15.权利要求14所述的组合物，其中，所述丙烯酸类高分子化合物为(甲基)丙烯酸 C5 8烷基酯_(甲基)丙烯酸羟基Cl 3烷基酯_(甲基)丙烯酸Cl 3烷基环氧化 物-Cl 3羧酸乙烯酯共聚物。
16.权利要求1所述的组合物，还包含高级醇。
17.权利要求16所述的组合物，其中，所述高级醇为C6 20的醇。
18.权利要求16所述的组合物，其中，所述高级醇为油醇。
19.权利要求1所述的组合物，其中，所述β阻断剂为比索洛尔、倍他洛尔或它们的盐，所述含氨基的高分子化合物为(甲基)丙烯酸甲酯_(甲基)丙烯酸丁酯_(甲基)丙 烯酸二甲氨基乙酯共聚物，所述多元羧酸酯为柠檬酸二乙酯， 所述脂肪酸酯为肉豆蔻酸异丙酯，所述丙烯酸类高分子化合物为丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸羟乙酯_(甲基)丙烯酸缩 水甘油酯_乙酸乙烯酯共聚物。
20.—种透皮吸收制剂，其包含从皮肤接触侧开始依次含有外膜和含药层的层压体、和将该层压体固定在皮肤上的固定装置，其中，所述含药层包含权利要求1所述的组合物，所述外膜是能控制β阻断剂向皮肤的释放的药物透过性高分子膜，并配置在所述层 压体的皮肤接触面上。
21.权利要求20所述的透皮吸收制剂，其中，所述外膜是具有能透过β阻断剂的孔 的微孔膜。
22.权利要求20所述的透皮吸收制剂，其中，所述外膜包含聚丙烯或乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
全文摘要
本发明涉及一种可长期稳定地维持β阻断剂的透皮吸收组合物。更具体地说，本发明涉及一种包含β阻断剂、含氨基的高分子化合物、多元羧酸酯、脂肪酸酯和丙烯酸类高分子化合物的透皮吸收用的β阻断剂的稳定化组合物。
文档编号A61K9/70GK102026664SQ20098011460
公开日2011年4月20日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月25日
发明者伊东健, 石榑美穗 申请人:帝国制药株式会社