使多晶型现象最小化的方法

专利名称：：使多晶型现象最小化的方法使多晶型现象最小化的方法发明背景发明领域本发明涉及通过控制结晶使多晶型现象(polymorphism)最小化的方法，尤其涉及使用标准分子量(SMW)鱼明胶作为快速分散剂型(FDDF)中的基质形成剂(matrixformer)、以及降低配制(dosing)温度的方法。相关技术说明形成结晶固体的药物常常存在超过一种晶形，并且这些晶形中的每一种可能在溶解度、熔点、生物利用率等方面具有截然不同的性能。这种被认为是晶体多晶型现象的能力对制药工业很重要，因为它意味着导致药物剂型的可变性。在多晶型物质中，虽然出现各种晶形的条件可能非常接近，以致在大规模上很难控制，但是一种晶形可能比另一种晶形更稳定或更容易操作。制药工业使用的复杂分子倾向于形成多晶型物；这些复杂分子典型地通过晶体的不同分子构象来区别。X射线衍射是用于确定晶体结构的标准方法。在药物的生物利用率方面，多晶型现象可产生差异，导致功效的不一致性。在一些情况下，一种晶形可在储存期间自发地转变成另一种晶形。多晶型现象常常表征为药物物质作为两种或更多种晶相存在的能力，所述晶相在晶格中具有分子的不同排列方式和/或构象。无定形固体由无序排列的分子组成，并且不具有可区别的晶格。溶剂合物是结晶固体加合物，其含有化学计算量或非化学计算量的并入晶体结构内的溶剂。如果并入的溶剂是水，则通常还将溶剂合物称为水合物。如国际协调会议指南Q6A(2)(InternationalConferenceonHarmonization(ICH)GuidelineQ6A(2))中所定义的，术语多晶型现象既包括溶剂合物产品，也包括无定形形式。药物固体的多晶型物和/或溶剂合物可具有不同的化学及物理性能，例如熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、旋光性和电性能、蒸气压和密度。这些性能可对药物物质的加工特性和药物产品的质量或性能(例如稳定性、溶出度和生物利用率)具有直接影响。亚稳定的(metastable)药物固体形式可对环境条件、工艺的变化产生反应而改变晶体结构或溶剂化或去溶剂化、或者甚至随着时间的推移而自发地改变晶体结构或溶剂化或去溶剂化。许多药物意欲以晶形给药，或者在制备、操作或储存期间部分结晶或完全结晶。食品与药品管理局(FoodandDrugAdministration(FDA))批准了许多仅仅具有特定晶体结构或多晶型物的此类药物。不同的多晶型物具有不同的溶解度、在体内的不同的停留时间和不同的治疗价值。存在许多实例，其中当与液体或固体物质接触时，多晶型分子在加工条件下改变晶体结构。在这些环境中，难以应用标准技术来鉴定和预测所述转变。此外，人们对如何控制多晶型了解甚少。如果申请不含有足以显示药物物质与参考表列出的药物“相同”的信息，则FDA可以参考列出的药物拒绝批准简略新药申请(ANDA)。如果通用名药产品中的药物物质符合用于等同性(identity)的相同标准，则通常认为其与参考表列出的药物中的药物物质相同。在大多数情况下，用于等同性的标准描述在美国药典(theUnitedStatesPharmacopoeia(USP))中，但是在必要时，FDA可以规定额外的标准。因为药物产品性能取决于产品制剂，所以在提议的通用名药产品中的药物物质不需要必定具有与参考表列出的药物中的药物物质相同的物理形式(粒径、形状或多晶型物)。要求ANDA申请人证明所提议的产品符合用于等同性的标准，表现出足够的稳定性，并且与参考表列出的药物是生物等效的。由于多晶型物在物理特性(例如粉末流动性和压缩性、表观溶解度和溶解速率)和固态化学(反应性)、涉及稳定性和生物利用率的特性方面表现出某些差异，因此产品开发和FDA审核过程有必要密切关注这些问题。这种审查是必要的，以确保通过设计和控制制剂和工艺条件来应对多晶型差异(当存在时)，以保证产品在预期的货架寿命内的物理和化学稳定性、生物利用率和生物等效性。已知药物的固态特性对溶解度参数潜在地产生显著的影响。药物物质的多晶型物可具有明显不同的水溶性和溶解速率，当此类差别充分大时，生物利用率发生改变，并且使用不同的多晶型物常常难以配制生物等效性药物产品。在限定的温度与压力下，溶解度是与固体药物相平衡的所溶解药物的饱和浓度。常规使用平衡溶解度方法来测定药物的水溶性，所述方法涉及将过量的固体药物悬浮在所选择的水性介质中。该平衡溶解度方法可能不适合测定亚稳定形式的溶解度，这是因为亚稳定形式可以在实验期间转化成稳定形式。药物固体的多晶型物可具有不同的物理和固态化学(反应性)性能。尽管亚稳定形式可用于提高生物利用率，但常常使用药物物质的最稳定的多晶型物，这是因为它具有从一种多晶型物转化为另一种多晶型物的最低可能性。在限定的温度和压力条件下，吉布斯自由能、热力学活性和溶解度提供了相对的多晶型稳定性的明确度量。可通过反复检查多晶型对(polymorphicpairs)的过饱和溶液的相对表观溶解度来测定相对的多晶型稳定性。由于转化为更稳定形式的速率常常是迅速的，因此当通过溶液相介导时，具有较大表观溶解度的较不稳定的多晶型物溶解，而具有较低表观溶解度的较稳定的多晶型物在静置时结晶出来。固态反应包括固态相转变、脱水和去溶剂化过程和化学反应。在制备和储存期间(尤其当使用亚稳定形式时)，一种多晶型物可以转化成另一种多晶型物。由于无定形形式比任何晶形在热力学上稳定性差，因此可能从无定形药物物质中偶然出现结晶。由于较高的移动性和与水分相互作用的能力，无定形药物物质也更可能经历固态反应。另外，当暴露于一系列制备工艺时，一些药物物质的相转换是可能的。碾磨和/或微粉化操作可以导致药物物质的多晶型转化。在湿法造粒工艺的情况中，当通常的溶剂是水性溶剂时，可能在脱水物(anhydrate)与水合物之间或在不同的水合物之间遇到各种中间转化。已经证明喷雾干燥工艺可制备无定形药物物质。显示多晶型现象的问题的典型药物是阿普唑仑(一种苯并二氮杂^)。阿普唑仑被指用于控制中枢神经系统病症，例如焦虑症、或焦虑症状的短时缓解(short-termreliefofsymptomsofanxiety)。当试图将阿普唑仑并入FDDF中时，阿普唑仑表现出相当可观的多晶型结晶性能。阿普唑仑在水中的溶解性差。一旦暴露于水性环境，它会产生多晶型现象，具有多达五种晶体变体形式(modificationsforming)。FDDF的工业制备可能需要使药物悬浮液在水中保持至多48小时。可在该48小时时期内出现的晶体大小和形态的变化可以导致非常难以均勻配制整个批次(batch)药物悬浮液。在配制时期的不同时间点的晶体变体可以导致最终剂型的晶体形态的显著差异。先前的方法包括试图形成阿普唑仑的更稳定的晶形。例如，德国专利DE289468A5公开了制备具有良好生物利用率和均勻性的阿普唑仑剂型的方法。该制备方法包括下列步骤1)通过水合将阿普唑仑转化为细碎的结晶二水合物；2)加入增粘剂；和3)将悬浮液应用于(applyto)固体盖仑形式。优选的水合步骤包括将1份阿普唑仑悬浮在约10至30份(w/w)水中。优选的增粘剂包括羧甲基纤维素钠)和明胶(10%)。这种探寻更稳定晶形作为多晶型现象的潜在解决方案的方法流传很广。在本发明中，已经发现了非常不同的方法将会奏效。与试图促进更稳定的晶形不同，本发明倾向于抑制向新的晶体结构的转化。FDDF是众所周知的剂型。许多参考文献将它们描述为“快速崩解”、“快速溶解”、“快速分散”、“迅速崩解”等等。这些参考文献公开了如何制备FDDF以及如何测定崩解时间。这些参考文献包括美国专利No.6,083,531；5，958，453；5，273，759；5，457，895；5，720，974；5，869，098；5，631，023；6，010，719；4，371，516；和4，946，684。处于病症(例如焦虑症以及恐慌症)的突然发作的医学痛苦(medicaldistress)中的人，通过使用FDDF可实现活性成分的快速释放。FDDF将迅速溶解，不留下任何难处理的不溶性残余物，所述残余物可能造成使用者窒息。在其它申请中，FDDF也将提供便利的剂型。孩子、老年人及其它使用者常常难以吞咽丸剂或胶囊剂，在没有辅助的饮用水的情况下尤其如此，本发明克服了由于活性成分的多晶型现象而出现的这些问题。长期经验表明，供人或动物消费的药物或其它物品可以安全地包装在FDDF中。明胶是通过胶原的热变性而获得的蛋白/食品成分，其是动物中最常见的结构物质和最常见的蛋白。明胶与水形成热可逆性的凝胶，得到具有独特性能的明胶产品，所述性能例如在接近生理温度下呈可逆的溶胶-凝胶转换状态。因此，明胶是用于FDDF的优选结构形成剂(structuralformer)。取决于制备原料和制备方法，明胶是具有5至9的等离子点的两性蛋白。具有7至9的等离子点的A型明胶源自经酸预处理的胶原。具有4.8至5.2的等离子点的B型明胶是用碱预处理胶原的结果。像它的母体蛋白胶原，明胶的独特之处在于其含有大约16%脯氨酸、26%甘氨酸和18%氮。明胶不是完全的蛋白食品，因为缺乏必需氨基酸色氨酸，并且氨基酸蛋氨酸仅仅以低水平存在。存在大量方法用于制备明胶，从其中获得明胶的原料包括脱矿质的骨骼、猪皮、牛皮和鱼。蛋白物质、胶原和由此产生的明胶可源自任何含有食用蛋白的物质。由于经济原因，明胶实际上可大部分源自蛋白源，其在消费之前通常需要精炼，并且其会以其它方式形成含有蛋白的废物，所述废物流向(destinedfor)动物饲料、农业肥料或其它行业。然而，在世界的许多文化和区域内，从哺乳动物来源(即从牛肉或猪)加工的明胶是不可接受的。在渔业中，存在相当可观的且不可避免的鱼蛋白废料，尤其是来自加工之后剩余的鱼皮(的废料)。加工之后剩余的鱼皮(尤其鱼片(filleting))通常不适于原样食用，但可用于胶行业或用于制备动物性食品、肥料或低商业价值的其它商品。然而，鱼皮已经变成凝胶的重要商业来源。通常，将鱼胶原酸化至约PH4，然后从50°C逐步加热至沸腾，以使胶原变性和溶解。然后，使变性的胶原或明胶溶液脱脂，过滤至高度澄清，通过真空蒸发或膜超滤处理而浓缩至相当高的明胶浓度，并在凝胶上通过干燥空气进行干燥。最后，将干燥明胶研磨，并加工成粉末。基于胶原的酸处理的严重度和持续时间(其导致天冬酰胺和谷氨酰胺氨基酸侧链的有限水解)，所得明胶具有7至9的等离子点ο公开号为2001/0024678的美国专利申请详述了通过加入凝固系统(settingsystem)从鱼明胶制备硬胶囊，所述系统包含水胶体或水胶体的混合物和阳离子(其可以含有额外的螯合剂)。本说明书和权利要求中使用的术语“标准分子量”(SMW)鱼明胶指在低于环境温度下具有稳定的溶液或悬浮液粘度的鱼明胶。此外，在15°C或更低的温度下，并在10重量％或更低的浓度下，在48小时保持时间期间，配制溶液或悬浮液的粘度改变小于原始粘度的50%。SMW鱼明胶的另一种理解包括其中分子量分布中至少50重量％、优选超过60重量％、最优选超过70重量％低于30，000道尔顿的鱼明胶。本发明中有用的代表性SMW鱼明胶包括由NorlandProducts,Inc.(Cranbury,NewJersey)提供的那些鱼明胶。有多晶型现象倾向和可口服给药的各种各样活性物质可受益于本发明。这些包括但不限于阿昔洛韦、阿仑膦酸钠、阿莫西林、阿立哌唑、阿托伐他汀钙、卡马西平、卡维地洛、头孢氨苄、克林霉素、秋水仙碱、盐酸多奈哌齐、红霉素、艾美拉唑镁(esomeprazolemagnesium)、盐酸氟西汀、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢可酮、硫酸莨菪碱、左氧氟沙星、左甲状腺素钠(levothyroxinesodium)、赖诺普利、氯沙坦钾、甲氨喋呤、米氮平、糠酸莫米松一水合物、吗啡、制霉菌素、泮托拉唑钠、盐酸帕罗西汀、利塞膦酸钠、马来酸罗格列酮、四环素、茶碱和希舒美(zithromax)。发明_既述描述了使对多晶型现象敏感的药物物质中的晶体多晶型现象最小化的新范例。在配制期间，在比常规加工方案的温度低的温度(即，小于约15°C)下，将药物物质悬浮在包含标准分子量(SMW)鱼明胶的水性基质中。然后在加工期间使悬浮液保持在大约该温度下，可能需要保持超过M小时的时间。在此时间期间，鱼明胶与低的操作温度的结合看上去具有倾向于抑制苯并二氮杂$(尤其阿普唑仑)的晶体形成的协同效应。因此，所得的剂型含有药学试剂，与用牛明胶、高分子量(HMW)鱼明胶或茁霉多糖(pullulan)作为基质形成剂(matrixformingagent)所制备的产品相比，具有更少的晶体多晶型现象，且与较高温度下制备的产品相比(与基质形成剂无关)，具有更少的晶体多晶型现象。因此，公开了制备药物活性物质的口服固体FDDF的方法，其包括下列步骤(a)在载体材料的连续相中形成颗粒的悬浮液，其中载体材料进一步包含标准分子量鱼明胶；(b)使悬浮液温度降低至小于约15°C;(c)使悬浮液温度保持在小于约15°C;(d)在小于约15°C的形成温度下，形成悬浮液的离散单元；和(e)去除连续相，使颗粒的悬浮液留在载体材料中。还公开了制备药物活性物质的口服固体FDDF的方法，其包括下列步骤(a)在载体材料的连续相中形成至少一种选自药物类别的物质(species)的颗粒悬浮液，所述药物类别包含暴露于水性环境时，对晶体转化敏感的那些药物，其中所述载体材料进一步包含标准分子量鱼明胶；(b)使悬浮液温度降低至小于约15°C;(c)使悬浮液温度保持在小于约15°C;(d)在小于约15°C的形成温度下，形成悬浮液的离散单元；和(e)去除连续相，使颗粒的悬浮液留在载体材料中。附图简述图1是拍摄的悬浮之后不久所观察到的阿普唑仑悬浮液的显微照相，其显示了相对少的小晶体；图2是拍摄的悬浮之后48小时的阿普唑仑在水(含有明胶和甘露糖醇)中的悬浮液的显微照相，其显示了许多小的针状晶体；和图3是拍摄的没有任何基质形成剂条件下、悬浮之后48小时的阿普唑仑的水悬浮液的显微照相，其显示了许多大的长斜方形晶体。发明详述在现有技术状况中，本发明的方法和FDDF提供了显著的进步。该方法的优选实施方案以独特且新颖的方式设置，并显示了先前无法获得的但却是优选的和合意的性能。本文列出的详细说明仅仅意欲作为本发明的目前优选实施方案的说明，并无意代表其中可以制备或使用本发明的唯一形式。本说明书与所描述的实施方案结合，列出了实施本发明的设计、功能、手段和方法。然而应理解，相同或相等的功能和特征可以通过也有意包括在所要求保护的发明的精神和范围之内的不同实施方案来实现。如本领域众所周知的，许多药物和类似产品的商业配制(品)需要延长的保持(holding)时期，其中大批产品是单独形成和包装的。对于FDDF尤其如此，其中M小时或更长的保持时间是可能的。在该保持时期期间，许多制剂对多晶型结晶的问题敏感。一种此类产品是阿普唑仑，其通常已知由纽约，NY的PfizerCorporation以商品名XANAX制备。阿普唑仑是1，4苯并二氮杂$类中枢神经系统-活性化合物的三唑类似物。阿普唑仑的化学名称是8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-S-三唑并W，3-a][l，4]苯并二氮杂$。阿普唑仑是白色结晶粉末，其可溶于甲醇或乙醇，但在生理pH下，其在水中没有明显的溶解度。估计1，4苯并二氮杂$类中枢神经系统(CNQ药剂可能通过在中枢神经系统内的立体特异性受体的几个位点处结合来发挥其效果。临床上，所有苯并二氮杂类导致剂量相关的中枢神经系统抑制活性(从轻微的工作表现削弱(mildimpairmentoftaskperformance)变化至催眠)。阿普唑仑被指用于控制CNS病症，例如焦虑症或短时缓解的焦虑症状，以及用于治疗恐慌症。关于阿普唑仑的适应证的性质使其成为快速分散给药剂型的理想候选物。然而据信，涉及苯并二氮杂IFDDF的商业制备的长的保持时期可能在配制时期导致无法接受的药物多晶型结晶。因此，为了调查阿普唑仑在FDDF制剂中的结晶性能，进行背景研究。在该实验中，使用HaakeVT550粘度计进行粘度测量。使用MalvernMastersizer粒度分析仪测定粒度，该粒度分析仪通过激光衍射来测定试验样品的粒度。使用纯化水作为所有试验样品的分散剂，达得12%至20%的样品朦胧度(obscuration)，用于每个测量。每个样品测量三次，计算平均d90值。d90值代表第90个百分位的粒度(即，样品中所有颗粒的90%具有小于d90值的粒度)。使用阿普唑仑水悬浮液和明胶胶及甘露糖醇中的试验阿普唑仑悬浮液进行背景研究，以测定延长时间保持阿普唑仑悬浮液产生的多晶型结晶问题的程度(magnitude)。使下表1中详述的两种悬浮液在环境温度(大约23°C)下静置48小时，然后用显微镜检查晶体结构。权利要求1.制备药物活性物质的口服固体快速分散剂型的方法，其中所述物质在水性环境中显示多晶型现象，该方法包括下列步骤(a)在载体材料中，在连续相中形成所述物质的颗粒的悬浮液，其中载体材料包含标准分子量鱼明胶；(b)使悬浮液温度降低至小于约15°C；(c)在小于约15°C的形成温度下，形成所述悬浮液的离散单元；和(d)去除连续相，使颗粒的悬浮液留在载体材料中。2.根据权利要求1的方法，其中连续相包含水。3.根据权利要求1的方法，其中所述药物活性物质选自阿昔洛韦、阿仑膦酸钠、阿莫西林、阿立哌唑、阿托伐他汀钙、卡马西平、卡维地洛、头孢氨苄、克林霉素、秋水仙碱、盐酸多奈哌齐、红霉素、艾美拉唑镁、盐酸氟西汀、氢氯噻嗪、氢可酮、硫酸莨菪碱、左氧氟沙星、左甲状腺素钠、赖诺普利、氯沙坦钾、甲氨喋呤、米氮平、糠酸莫米松一水合物、吗啡、制霉菌素、泮托拉唑钠、盐酸帕罗西汀、利塞膦酸钠、马来酸罗格列酮、四环素、茶碱和希舒美。4.根据权利要求1的方法，其中药物活性物质是苯并二氮杂$药物。5.根据权利要求4的方法，其中药物活性物质是阿普唑仑。6.根据权利要求1的方法，其中所述快速分散剂型具有1至60秒的崩解时间。7.根据权利要求1的方法，其中所述悬浮液进一步包含至少一种另外成分，其选自着色剂、调味剂、赋形剂、其它治疗剂、及其组合。8.快速分散剂型，其包含通过权利要求1所述方法制备的所述药物活性物质。9.用通过权利要求1所述方法制备的快速分散剂型来治疗中枢神经系统病症的方法。10.权利要求9的方法，其中中枢神经系统病症选自焦虑症、症状性言语困难、恐慌症、惊厥性病症、精神分裂症和双相(躁狂抑郁)病症。11.制备药物活性物质的口服固体快速分散剂型的方法，其中所述物质在水性环境中显示晶体多晶型现象，该方法包括下列步骤(a)在连续相中的载体材料中形成苯并二氮杂^类药物的颗粒的悬浮液，其中载体材料包含标准分子量鱼明胶；(b)使悬浮液温度降低至小于约15°C，并保持悬浮液温度小于约15°C；(c)在小于约15°C的形成温度下，形成悬浮液的离散单元；和(d)去除连续相，使颗粒的悬浮液留在载体材料中。12.通过权利要求11所述方法制备的快速分散剂型。13.根据权利要求11制备的快速分散固体剂型，其中所述悬浮液在至少48小时时期显示相当稳定的粘度。14.根据权利要求13的快速分散固体剂型，其中所述连续相是水。15.根据权利要求13的快速分散固体剂型，其进一步包含至少一种另外成分，其选自着色剂、调味剂、赋形剂、其它治疗剂、及其组合。16.根据权利要求14的快速分散固体剂型，其中优选通过冷冻干燥来进行从混合物中去除溶剂。全文摘要快速分散剂型(FDDF)的商品制剂需要相当长的保持时间，在此期间，大量药物活性物质形成为单独的剂量单位。在该保持时间期间，在水性环境中具有多晶型现象倾向的药剂可以结晶为各种形式，有时是不可预测的形式。这些晶形可以影响药剂的功效。控制这种过程的先前尝试包括直接结晶为稳定形式的尝试。通过结合利用标准分子量鱼明胶和低加工温度，本发明发挥抑制结晶的作用，将结晶抑制到单独使用标准分子量鱼明胶或低加工温度所不能达到的程度。文档编号A61M36/14GK102036655SQ200980115733公开日2011年4月27日申请日期2009年2月26日优先权日2008年2月28日发明者A·乔丹,R·麦克劳克林,S·A·M·豪斯,W·田申请人:R·P·舍勒科技有限责任公司