专利名称：羟基喹喔啉甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及羟基喹喔啉甲酰胺衍生物，和其药理学上可接受的盐，其可用作药物。 更具体地说，本发明涉及羟基喹喔啉甲酰胺衍生物，和其药理学上可接受的盐，其显示出抗 凝血作用。
背景技术：
近年来，由于医疗护理的发展，平均寿命已经变长并且老年人口的规模已经变大。 另外，遭受心血管疾病的人的比例已经提高，这是由于摄食习性和生活方式的改变。特别 地，不仅血栓形成性疾病如脑梗塞，心肌梗塞或末梢循环障碍显示出高死亡率，而且由后遗 症所引起的严重的生活限制给患者带来巨大的负担。抑制血栓形成对于防止和治疗这些疾 病来说是重要的。提高的血液凝固通常是不稳定心绞痛、脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓 塞、血栓性闭塞性脉管炎、深静脉血栓形成、广义化血管内血凝固综合症、人工瓣膜替换术 后的血栓形成、血管再建后的再闭塞和体外循环期间的血栓形成的诱因之一。因此，需要这 样的口服抗凝血剂，其具有优异的剂量响应、亲和性、出血低风险和较少副作用(非专利文 献1) O目前销售的口服抗凝血剂是香豆素类药物，如以华法林为代表(专利文献1)。这 种药物通过抑制维生素K代谢循环抑制被还原的维生素K的供应，并通过Y -羧化酶抑制 谷氨酸残基的Y-羧化改性(Gla改性)。这导致该药物抑制维生素K-依赖性凝血因子(如 FII，FVII，FIX或FX)的激活并显示出有效的抗凝血作用。然而，尽管华法林显示出有效和 稳定持续的药理学效果，但它具有窄的有效治疗范围并且要求通过频繁采血的监控以便在 有效剂量内适应个体差异。另外，由于药物相互作用和维生素K在饮食中的影响造成的与 治疗范围的背离的风险也已经被指出。因此，期望这样的口服抗凝血剂，其提供了以低频监 控而容易控制的药理学效果，具有优异的安全性并具有高广义通用性。近年来，香豆素衍生物ATI-5923 (专利文献2~)已经被报道，其被设计来避免华法林的药物相互作用并且目前在进行临床试验。另外，已经报道磺胺喹口胃啉作为除香豆素衍生物外的化合物(非专利文献幻。然而，作为其部分结构的本申请的化合物所具有的羟基 喹喔啉结构没有在这些现有技术文件中被公开或建议。[专利文献 1]U. S. Patent No. 2642441[专利文献 2]W0 2005/100336[非专利文献 1]Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512,1992[非专利文献2]Archive of Biochemistry and Biophysics,Vol. 269,pp. 18—24， 1989
发明内容
[本发明待解决的问题]
由于对能够抑制如上所述的凝血因子的激活的化合物的合成以及其药理作用进 行研究，本发明的本发明人发现了一类化合物，其具有羟基喹喔啉甲酰胺衍生物的基本结 构，具有优异的抗凝血作用，由此导致本发明的完成。[解决该问题的技术手段]本发明涉及(1) 一种由以下通式(i)表示的化合物
权利要求
1.由通式(i)表示的化合物
2.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是氢 原子或卤素原子。
3.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是氢原子或氟原子。
4.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2都是氢原子。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3是氢原子 或甲基。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3是氢原子。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4是氢原子， 氟原子，Ci_4烷基，C2_4烯基，C2-4炔基，c3_5环烷基或羟基Cy烷基，和R5是氢原子。
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4是甲基， 乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基或1-羟基-1-甲基乙基，和R5是氢原子。
9.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4是甲基， 乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或1-羟基-1-甲基乙基，和R5是氢原子。
10.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4是乙基， 异丙基，环丙基或1-羟基-1-甲基乙基，和R5是氢原子。
11.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4和R5各 自独立地是氢原子，卤素原子，C1^4烷基，C2_4烯基，C2-4炔基或C3_5环烷基。
12.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4是氢原 子，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基或环丙基，和R5是氢原子。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R6和R7各 自独立地是氢原子或甲基。
14.根据权利要求1至12中任一项的化合物或或其药理学上可接受的盐，其中R6和R7 都是氢原子。
15.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基， 萘基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并1 唑基或苯并 噻唑基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和取代基团α是^f素原子，氰基，硝基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，羟甲基， 氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，乙酰氧基，三氟甲氧基，乙 酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，二甲基氨基甲酰基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉代，吡唑基，甲基吡 唑基，P恶二唑基，甲基P恶二唑基，苯基和吡啶基。
16.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基， 萘基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基或异喹啉基，其可被1或2个选自取代基团α 的取代基取代，和取代基团α是氟原子，氯原子，溴原子，氰基，轻基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基， 羟甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基，哌啶 基，吡咯烷基，苯基和吡啶基。
17.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基， 2-吡啶基，3-吡啶基，3-哒嗪基，2-嘧啶基或5-嘧啶基，其可被1或2个选自取代基团α 的取代基取代，和取代基团α是氟原子，氯原子，溴原子，氰基，羟基，甲基，乙基，叔丁基，三氟甲基，甲 氧基，乙氧基，三氟甲氧基，苯基和吡啶基。
18.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基 或2-吡啶基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和取代基团α是氟原子，氯原子，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基。
19.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是4-氟 苯基，2,4- 二氟苯基，3,4- 二氟苯基，4-氯苯基，2,4- 二氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-三氟 甲氧基苯基，5-氟吡啶-2-基，5-氯吡啶-2-基，5-三氟甲基吡啶-2-基或6-甲氧基吡 啶-3-基。
20.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基， 萘基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基或异喹啉基，其可被1或2个选自取代基团α 的取代基取代，和取代基团α是氟原子，氯原子，溴原子，氰基，轻基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基， 羟甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基，苯基 和吡啶基。
21.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基， 萘基，吡啶基，哒嗪基或嘧啶基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和取代基团α是氟原子，氯原子，溴原子，氰基，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧 基禾口苯基。
22.根据权利要求1至14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X是苯基 或吡啶基，其可被1或2个选自取代基团α的取代基取代，和取代基团α是氟原子，氯原子，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基。
23.根据权利要求1至22中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y 是-CO-，-0-或-NRa-，Ra是氢原子，甲基或乙基，和在其中在Y中Ra是乙基的情况下，Ra 通过与作为X的成员的原子键合可以形成5元环。
24.根据权利要求1至22中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y 是-0-或-NRa-，R是氢原子，甲基或乙基。
25.根据权利要求1至22中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y是-0-。
26.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其选自以下N-{(1S) -2- [4- (2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基} -3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-{(lS)-244-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-{(lS)-244-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-{(1S) -2- [4- (4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基} -3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-[(IS)-I-甲基-2-氧代-2-{4-W-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基} 乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，N- {(IS) -2- [4- (4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基} -3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS) -2-[4- (2,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基} _3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS) -2- [4- (3,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基} _3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- [ (IS) -2- {4- [ (5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基_2_氧代乙基]_3_羟 基喹喔啉-2-甲酰胺，N- [ (IS) -2- {4- [ (5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基_2_氧代乙基]_3_羟 基喹喔啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-[(IS)-I-甲基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌 啶-1-基)乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-I-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-I-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-[(IS)-1-({4-W-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-l-基}羰基)丙基]喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-I-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-I-{[4-O，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲 酰胺，N-[(IS)-I-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲 酰胺，N-[(IS)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-{(lS)-l-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基] 丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-0-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2_甲基丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2_甲基丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2_甲基丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2_甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-[(IS)-2-甲基-1-( {4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-l-基}羰基)丙 基]喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2_甲基丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4-(2,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]_3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4-(3,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基-丙基]-3-羟基喹 喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-( {4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟 基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-( {4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟 基喹喔啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-KlS)-2-甲基-1-
氧基}哌啶-1-基) 羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，3-羟基-N- [ (IS) -1- ({4- [ (6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)_2_甲 基丙基]喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(1S)-1_{[442，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]羰基}-2_甲基丙基]_3_羟基喹 喔啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-({4-[(2，4-二氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-l-基}羰基)-2-甲基丙 基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-羟基-2-甲基丙基]_3_羟基 喹喔啉-2-甲酰胺，N- {(IS)-1-环丙基-2- [4- (2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基} _3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS)-1-环丙基-2- [4- (3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基} _3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS)-1-环丙基-2- [4- (4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基} _3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS) -2- [4- (4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基} _3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-{444-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-l-基}乙 基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N- {(IS) -2- [4- (4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基} _3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS)-1-环丙基-2-[4- (2,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基} _3_羟基喹 喔啉-2-甲酰胺，N- {(IS)-1-环丙基-2-[4- (3,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基} _3_羟基喹 喔啉-2-甲酰胺，N-[(1S)-1-环丙基-2-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2_氧代乙 基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS) -2- {4-[ (5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基} -1-环丙基-2-氧代乙 基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-环丙基-2-氧代-2- (4- {[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶基) 乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N- [ (IS) -2，2- 二甲基-1- {[4- (2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]_3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- [ (IS) -2，2- 二甲基-1- {[4- (3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]_3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- [ (IS) -2，2- 二甲基-1- {[4- (4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]_3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4- (4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基} -2，2- 二甲基丙基]_3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(1S)_2，2-二甲基-l-({444-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-l-基}羰基)丙 基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4- (4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基} _2，2- 二甲基-丙基]-3-羟基 喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4- (2,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基} -2，2- 二甲基丙基]_3_羟基 喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4- (3,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基} -2，2- 二甲基丙基]_3_羟基 喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(1S)_2，2-二甲基-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶_1_基}羰基)丙 基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)-2，2_ 二甲基丙 基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，和N-{(1S)_2，2-二甲基-1-Κ4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基) 羰基]丙基}-3_羟基喹喔啉-2-甲酰胺。
27.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其选自以下 N-{(1S) -2- [4- (2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基} -3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-{(1S) -2- [4- (3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基} -3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-{(lS)-244-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-{(1S) -2- [4- (4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基} -3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-[(IS)-I-甲基-2-氧代-2-{4-W-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基} 乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，N- {(IS) -2- [4- (4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基} _3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS) -2- [4- (2,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基} _3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS) -2- [4- (3,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基} _3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- [ (IS) -2- {4- [ (5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基_2_氧代乙基]_3_羟 基喹喔啉-2-甲酰胺，N- [ (IS) -2- {4- [ (5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基_2_氧代乙基]_3_羟 基喹喔啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-[(IS)-I-甲基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌 啶-1-基)乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-I-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-I-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-[(IS)-1-( {4-W-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-l-基}羰基)丙基]喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4- (4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-I-{[4-O，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲 酰胺，N-[(IS)-I-{[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲 酰胺，N-[(IS)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-{(lS)-l-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基] 丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2_甲基丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2_甲基丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2_甲基丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2_甲基丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-[(IS)-2-甲基-1-( {4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-l-基}羰基)丙 基]喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2_甲基丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4-(2,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基丙基]_3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4-(3,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基-丙基]-3-羟基喹 喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-( {4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟 基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-( {4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟 基喹喔啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-{(IS)-2-甲基-l-[ {[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基) 羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，N- {(IS)-1-环丙基-2- [4- (2-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基} -3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS)-1-环丙基-2- [4- (3-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基} -3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS)-1-环丙基-2- [4- (4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基} -3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS) -2- [4- (4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基} -3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(1S)-1-环丙基-2-氧代-2-{444-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-l-基}乙 基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N- {(IS) -2- [4- (4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-1-环丙基-2-氧代乙基} _3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS)-1-环丙基-2-[4- (2,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基} _3_羟基喹 喔啉-2-甲酰胺，N- {(IS)-1-环丙基-2-[4- (3,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基} _3_羟基喹 喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS) -1-环丙基-2- {4-[ (5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基} -2-氧代乙 基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS) -2- {4-[ (5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基} -1-环丙基-2-氧代乙 基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-环丙基-2-氧代-2- (4- {[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶基) 乙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(1S)_2，2-二甲基-1-114-(2-氟苯氧基)哌啶基]羰基}丙基]_3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(1S)_2，2-二甲基-1-114-(3-氟苯氧基)哌啶基]羰基}丙基]_3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(1S)_2，2-二甲基-1-114-(4-氟苯氧基)哌啶基]羰基}丙基]_3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4- (4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基} -2，2- 二甲基丙基]_3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(1S)_2，2-二甲基-l-({444-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-l-基}羰基)丙 基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4- (4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]羰基} _2，2- 二甲基-丙基]-3-羟基 喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4- (2,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基} -2，2- 二甲基丙基]_3_羟基 喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-{[4- (3,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基} -2，2- 二甲基丙基]_3_羟基 喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(1S)_2，2-二甲基-l-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶_1_基}羰基)丙 基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)-2，2_ 二甲基丙 基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，和N-{(1S)_2，2-二甲基-1-Κ4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基) 羰基]丙基}-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺。
28.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其选自以下 N- {(1 S) -2- W- (4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-1 -甲基-2-氧代乙基} -3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS) -2- [4- (2,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基} _3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- {(IS) -2- [4- (3,4- 二氟苯氧基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基} _3_羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N- [ (IS) -2- {4- [ (5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基_2_氧代乙基]_3_羟 基喹喔啉-2-甲酰胺，N- [ (IS) -2- {4- [ (5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基_2_氧代乙基]_3_羟 基喹喔啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-[(IS)-I-甲基-2-氧代-2-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌 啶-1-基)乙基]喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-I-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-I-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}丙基]-3-羟基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-({4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-{(lS)-l-[(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)羰基] 丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(lS)-l-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基}-2_甲基丙基]-3-羟基喹喔 啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-[(IS)-2-甲基-1-( {4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-l-基}羰基)丙 基]喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-( {4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟 基喹喔啉-2-甲酰胺，N-[(IS)-1-( {4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-l-基}羰基)-2-甲基丙基]-3-羟 基喹喔啉-2-甲酰胺，3-羟基-N-{(IS)-2-甲基-l-[ {[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基) 羰基]丙基}喹喔啉-2-甲酰胺，和N- {(IS)-1-环丙基-2- [4- (4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基} -3-羟基喹 喔啉-2-甲酰胺。
29.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至观中任一项的化合物或其药理学上可 接受的盐作为活性成分。
30.一种用于预防和/或治疗血液凝固障碍的药物组合物，其包括根据权利要求1至 观中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
31.一种用于预防和/或治疗血栓栓塞、先天性抗凝血因子不足或纤溶酶原异常的药 物组合物，其包括根据权利要求1至观中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活 性成分。
32.一种用于预防人工瓣膜置换手术后的血栓形成或由非瓣膜心房纤维性颤动或伴随 心脏瓣膜病的心房纤维性颤动所引起的血栓形成的药物组合物，其包括根据权利要求1至 28中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
全文摘要
本发明提供一种新型的羟基喹喔啉甲酰胺衍生物，其用于预防和/或治疗血液凝固障碍。一种化合物，其由式(i)表示，或其药理学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地是基团如氢原子或卤素原子；R3是基团如氢原子；R4和R5的每一个独立地是基团如氢原子，卤素原子或C1-4烷基；R6和R7的每一个独立地是氢原子或C1-4烷基；X是基团如C3-10环烷基，C6-10芳基或5-至10-元杂环基团，其可被选自取代基团α的取代基取代；Y是基团如-CO-、-O-或-NRa-，和Ra是基团如氢原子或C1-4烷基。
文档编号A61K31/498GK102046618SQ20098011911
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月24日 优先权日2008年3月26日
发明者坂本笃信, 增田幸枝, 川越敬一, 有田健, 本木佳代子, 横沟亚纪, 西中重行, 金子悟 申请人:第一三共株式会社