专利名称：用于治疗非酒精性脂肪肝疾病的dpp-iv抑制剂的制作方法
用于治疗非酒精性脂肪肝疾病的DPP-IV抑制剂本发明涉及用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver diseases, NAFLD)的具体DPP-4抑制剂，以及涉及这些DPP-4抑制剂在治疗和/或 预防NAFLD和/或与其关联的或相关的疾病中的用途。本发明还涉及用于治疗和/或预防 NAFLD的具体DPP-4抑制剂与其它活性物质的组合，以及涉及这些DPP-4抑制剂与其它活性 物质的组合用于治疗和/或预防NAFLD的用途。本发明还包括用于治疗和/或预防非酒精 性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物组合物，其包含如本文所定义的DPP-4抑制剂，任选地与一种 或多种其它活性物质组合。与代谢决定因子有关的且并非由酒精造成的脂肪肝疾病(NAFLD，非酒精性脂肪肝 疾病)的范围由简单肝脏脂肪变性O^patic steatosis)经炎症性脂肪性肝炎(NASH，非酒 精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatoh印atitis))扩展至肝纤维化和肝硬化，以及在某 些情况下肝细胞癌。NASH为NAFLD的最严重形式，且近来数据表明NASH和NAFLD的患病率 在17-33%之间(在美国)。因此，NASH和NAFLD作为临床上重要类型的慢性肝病出现在 工业化国家(McCullough 2006)。目前人们试图用第一和第二靶理论来解释NAFLD和NASH 的潜在病理生理学机理。肝脏脂肪变性主要由于肝外(例如，游离脂肪酸流入增加、胰岛素 抵抗、禁食、低水平脂连素)或肝内(例如，分泌VLDL的能力降低、氧化减少)紊乱所 致。第一靶导致肝脏脂肪变性，且易罹患和触发炎症性事件的第二靶。在此上下文中，讨论 了活性氧(R0Q的水平增加和促炎细胞因子如TNF-a的水平升高可促进炎症。形成NASH 和NAFLD的重要原因是肥胖和糖尿病个体的胰岛素抵抗。因此，目前的治疗方法集中在通 过如TZD(噻唑烷二酮)或二甲双胍等胰岛素敏化剂的方式突破胰岛素抵抗的策略。使用 吡格列酮(Promat 2004)或罗格列酮(Neuschwander 2003)以及二甲双胍(Zhou 2001)，由 临床实验研究得出了一些令人鼓舞的结果。然而，TS)治疗方法伴有大幅度体重增加和脂 肪再分布。另外，TZD还会引起液体潴留，且表明不能用于充血性心力衰竭患者。使用TZD 长期治疗还伴有骨折风险增加。针对NASH和NAFLD的其它治疗方法相当保守，包括节食、 锻炼和控制体重等。此外，NAFLD且特别是NASH还伴有内皮功能障碍风险和心血管风险增 加，尤其在长期患病时。因此，尚存在对用于治疗NAFLD和NASH的新且有效药物的高度未 满足需要和要求。在Balaban等人最近在Annals of Hepatology (2007)中发表的文献中，集中论述 了 DPP-4表达在NASH患者中的作用，和DPP-4免疫染色强度与肝脏脂肪变性组织病理学等 级的相关性，并因此提供在该适应症中使用DPP-4抑制剂的进一步证据。酶DPP_4(也称为⑶26)为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致在N-末端具有脯氨酸或 丙氨酸残基的许多蛋白质从其N-末端解离二肽。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰生物活性 肽(包括肽GLP-1)的血浆水平，且被认为是治疗糖尿病的颇具前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途公开于 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769 或 WO 2007/014886 ；或 WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 ；或 WO 2006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或在 WO 2007/128721 或 WO 2007/128761。作为其它DPP-4抑制剂，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin)(MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)_3_氨 基-l-[3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4, 5-三氟苯基)丁-1-酮，也称为OR)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑 并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- ，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺，(
权利要求
中
1.选自下列的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，其在第一个实施方案(实施方案A)中，该DPP-4抑制剂为下式化合物或其可药用盐 式⑴
2.权利要求1的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)， 其中所述DPP-4抑制剂选自1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1- [ ([1，5] 二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，2-((R) -3-氨基-哌啶-1-基)-3- ( 丁 -2-炔基)-5- (4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3， 5- 二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮，1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (2-氨基-2-甲 基-丙基)_甲基氨基]-黄嘌呤，1-[ (3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶基)-黄 嘌呤，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[⑶-(2-氨 基-丙基)_甲基氨基]-黄嘌呤，1-[ (3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-K4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨 基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，和1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，或其可药用盐。
3.权利要求1的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)， 其中所述DPP-4抑制剂选自西他列汀、维格列汀、萨格列汀、阿格列汀、(2S)-1-{[2- (5-甲基-2-苯基-嗯唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S) -1- {[1，1，- 二甲基-3- (4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡 咯烷-2-甲腈，(S)-1-((2S，3S，IlbS) -2-氨基-9，10- 二 甲氧基-1,3,4,6,7, lib-六氢-2H-吡啶并 [2，Ι-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(3，3- 二氟吡咯烷-1-基)-((2S, 4S) -4- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基) 甲酮，(1 ((3S，4S) -4-氨基-1-(4- (3，3- 二氟吡咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)吡咯 烷-3-基)-5，5- 二氟哌啶-2-酮，(2S，4S)-l-{2-[(3S，lR)-3-(lH-l，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰 基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，和(R) -2-[6- (3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶基 甲基]-4-氟-苄腈，或其可药用盐。
4.权利要求1的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)， 其中所述DPP-4抑制剂为1_[ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2- 丁 炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。
5.权利要求1至4中任一项的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝 疾病(NAFLD)，其中所述非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)选自肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性 肝炎(NASH)和肝纤维化。
6.权利要求1至4中任一项的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防肝脏脂肪变性。
7.权利要求1至4中任一项的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防非酒精性脂肪性 肝炎(NASH)。
8.权利要求1至4中任一项的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防肝纤维化。
9.药物组合物，其用于治疗和/或预防包括肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)和/或肝纤维化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，所述药物组合物包含权利要求1 至4中任一项的DPP-4抑制剂。
10.权利要求9的药物组合物，其用于治疗和/或预防包括肝脏脂肪变性、非酒精性脂 肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，所述药物组合物还包含 二甲双胍。
11.权利要求9的药物组合物，其用于治疗和/或预防包括肝脏脂肪变性、非酒精性脂 肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，所述药物组合物还包含 吡格列酮。
12.权利要求1至4中任一项的DPP-4抑制剂在制备用于治疗和/或预防包括肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化的非酒精性脂肪肝疾病(特别是糖尿 病性NAFLD)的药物组合物中的用途。
13.权利要求1至4中任一项的DPP-4抑制剂在制备用于治疗和/或预防非酒精性脂 肪肝疾病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，特别是与糖尿病相关的NAFLD/NASH的药 物组合物中的用途。
14.权利要求12或13的用途，其中所述药物组合物还包含一种或多种选自抗糖尿病物 质的其它活性物质，包括用于降低血糖水平的活性物质，用于降低血液中脂质水平的活性 物质，用于升高血液中HDL水平的活性物质，用于降低血压的活性物质，用于治疗动脉粥样 硬化的活性物质，用于治疗肥胖症的活性物质，抗氧化剂和抗炎剂，例如用于单独、连续、同 时、共同或按时间顺序交错使用所述活性物质。
15.权利要求1至4中任一项的DPP-4抑制剂在制备用于治疗和/或预防包括肝脏脂 肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药 物组合物中的用途，其组合一种或多种选自抗糖尿病物质的其它活性物质，包括用于降低 血糖水平的活性物质，用于降低血液中脂质水平的活性物质，用于升高血液中HDL水平的 活性物质，用于降低血压的活性物质，用于治疗动脉粥样硬化的活性物质，用于治疗肥胖症 的活性物质，抗氧化剂和抗炎剂。
16.权利要求14或15的用途，其中所述其它活性物质选自双胍类，包括二甲双胍，噻唑 烷酮类，包括吡格列酮，他汀类，包括阿托伐他汀，和ARB类，包括替米沙坦。
17.包含权利要求1至4中任一项的DPP-4抑制剂的药物组合物的药物制品，除了用于 治疗和/或预防包括包括肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化的非 酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的说明外，任选地组合一种、两种或多种选自抗糖尿病物质的 其它活性物质，包括用于降低血糖水平的活性物质，用于降低血液中脂质水平的活性物质， 用于升高血液中HDL水平的活性物质，用于降低血压的活性物质，用于治疗动脉粥样硬化 的活性物质，用于治疗肥胖症的活性物质，抗氧化剂，抗炎剂和血管内皮保护剂。
全文摘要
本发明涉及特别适于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的具体DPP-4抑制剂。
文档编号A61K31/522GK102056606SQ200980120947
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月2日 优先权日2008年6月3日
发明者希科·尼森, 托马斯·克雷恩, 迈克尔·马克, 里奥·托马斯 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司