专利名称：包含二苯并-对-二恶英衍生物作为活性成分的治疗关节炎的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗关节炎的组合物，其包含二苯并-对-二恶英衍生物作为活 性成分。
背景技术：
关节炎是主要地分成退行性关节炎(骨关节炎)和风湿性关节炎。退行性关节 炎，称为骨关节炎，是一种非常常见和主要发生在中年或老年的疾病，它还会引起承受高体 重的关节处的疼痛、僵硬和限制，比如膝关系和髋关节。关节炎，在过去被简单地认为是衰 老过程的信号，现在认为是依据例如年龄、遗传、肥胖、关节的形状、激素等不同因素变化的 症状。退行性关节炎已知是由于对关节软骨的逐渐损害导致的，引起慢性炎症，然后伴随着 周围组织的退化。尤其是，当物理性应力累积到软骨组织上，转录因子例如NF-kB和AP-I 在软骨组织中被激活，不如意地导致慢性炎症。当这种情况发生时，介导和扩大炎症的因 子，例如C0X-2、LOX和其类似物被表达，外周血液循环被抑制，组织退行因子例如基质金属 蛋白酶(MMP)、透明质酸酶、iNOS和类似物被过度表达，这样软骨组织退化，从而影响周围 组织例如肌肉、肌腱和韧带，导致严重的疼痛。另外一方面，风湿性关节炎是一种炎性自免疫病症，其发生在多重关节处。患有风 湿性关节炎的患者的滑膜组织和滑液可能导致由于炎性细胞(巨噬细胞、τ细胞、B细胞、树 突细胞等)的过度活跃而引发慢性炎症，从而损伤关节和软骨，诱发疼痛。如上所述，受退行性关节炎或风湿性关节炎影响的组织涉及长期高水平的炎性介 质，例如，COX、LOX、iNOS和类似物，还涉及分解组织的过度激活的MMP酶。按照惯例，使用 抑制这些因子的药物或抑制由于炎性反应导致的组织降解酶的活性的方法。目前用于治疗 退行性关节炎和风湿性关节炎的主要药物是非留类抗炎药物(NSAID)。这些NSAID轻微地 改善症状但不能阻断在关节周围的软骨的损失或者病症的发展，可导致严重的副作用。基 于这些原因，大约一半经使用这些药物治疗的患者将在一年内终止治疗。NSAID疗法抑制与 症状相关的生化反应，而不是与关节炎成因相关的生化反应，这是有问题的，因为它的副作 用远超过它的功效。炎性介质例如COX、LOX、iNOS和类似物的慢性活化作用的上游因子，包括NF_kB 和AP-1。这些转录因子是退行性关节炎和风湿性关节炎的潜在和共同原因，通过协调用新 细胞替换异常细胞的过程，起到阻断损伤组织的治疗的功能(Simmonds，R. Ε.和R)XWell， B. Μ. Rheumatology Advance Access published Januray 29，2008)。传统的治疗是有问题的，因为它们仅关注于通过抑制急性炎症反应来镇痛，而不 是从根本上治疗慢性炎症和组织的退化。即使在抑制急性炎症和疼痛时，当前NSAID的口 服给药导致严重的副作用比如胃肠出血或血栓症。这些问题通过使用贴片类型的产品导致 它们的局部应用的广泛使用。然而，它们的疼痛缓解功效仅是暂时的，并不显著地有助于改 善患者的生活质量。
因此，存在对通过抑制NF-kB和AP-I的过度表达，而同时具有安全性和用于退行 性关节炎和风湿性关节炎的基本治疗功效的药物的开发的需求。
发明内容
技术问题当研究能够有效抑制NF-kB和AP-I的过度表达的潜在化学药物时，NF_kB和AP-I 的过度表达是造成退行性关节炎和风湿性关节炎的主要原因，本发明的发明人已发现二苯 并-对-二恶英衍生物有效地抑制NF-kB和AP-I的过度表达，并且即使在终止治疗之后， 相当长的时期内提供抗关节炎的效果，如此完成了本发明。技术方案本发明旨在提供一种包含以二苯并-对-二恶英衍生物为有效成分的治疗关节炎 的组合物。最佳实施例本发明提供治疗关节炎的组合物，其包含作为活性成分的，一个或多个选自于由 如以下式1至式10所示的二苯并-对-二恶英衍生物组成的组。〈式1>
〈式2>
权利要求
1.治疗关节炎的组合物，包括作为活性成分的，一个或多个选自于由如下式1至式10 的二苯并-对-二恶英衍生物组成的组 〈式1>
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，式1至式10中的每个R为独立的氢原 子、甲基、乙酰基或者油酰基。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，式1至式10中的每个R是独立的氢原子。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物包括两个或多个的化合物的 组合，该化合物选自于由0. 1 IOwt %的式1的化合物、1 60wt%的式2的化合物、1 20wt %的式3的化合物、0. 2 20wt %的式4的化合物、0. 3 30wt %的式5的化合物、 0. 3 30wt%的式6的化合物、0. 1 IOwt %的式7的化合物、0. 1 IOwt %的式8的化合 物、0. 1 10wt%的式9的化合物和0. 2 20wt%的式10的化合物所组成的组。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，式1至式10的二苯并-对-二恶 英衍生物是从选自于由褐藻羽叶藻(Eisenia bicyclis)、海棕榈(Eisenia arborea)、 Eisenia desmarestioides、 Eisenia galapagensis、 Eisenia masonii 、 (Ecklonia kurome)、Ecklonia cava、黑藻(Ecklonia stolonifera)、Ecklonia maxima、Ecklonia radiata、 Ecklonia bicyclis、Ecklonia biruncinate、 Ecklonia buccinalis、 Ecklonia caepaestipes、Ecklonia exasperta、Ecklonia fastigiata、Ecklonia brevipes、Ecklonia arborea、 Ecklonia latifolia、 Ecklonia muratii、Ecklonia radicosa、Ecklonia richardiana和Ecklonia wrightii所组成的组的一个或多个中提取和分离的。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物包含基于组合物总重量的 0. 2-2wt%的二苯并-对-二恶英衍生物。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，关节炎是退行性关节炎或风湿性关节炎。
8.根据权利要求1至7中任何一项所述的组合物，其特征在于，该组合物是以皮肤外用剂型的形式制备，包括软膏、洗液、乳霜、凝胶、皮肤乳液、皮肤悬浮液、贴片或喷雾。
9.根据权利要求1至7中任何一项所述的组合物，其特征在于，该组合物是使用脂质体 以脂质体剂型的形式制备。
全文摘要
本发明公开了一种包含二苯并-对-二恶英衍生物作为活性成分的治疗关节炎的组合物。该二苯并-对-二恶英衍生物在抑制NF-kB和ΔP-1的活性方面是非常有效的，缓解退行性关节炎和风湿性关节炎的症状而不刺激皮肤或者引起副作用，并且能够在终止治疗之后相当长的时间内持续显示改善效果。另外，当二苯并-对-二恶英衍生物包含在脂质体中时，本发明的组合物通过皮肤吸收显示出更加好的治疗关节炎的效果，从而在治疗退行性关节炎和风湿性关节炎的方面是有用的。
文档编号A61K31/357GK102056604SQ200980120993
公开日2011年5月11日 申请日期2009年4月17日 优先权日2008年6月5日
发明者慎贤哲, 朴容主, 李涬雨, 金成镐 申请人:来威肯株式会社