专利名称：包含n-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺的药 ...的制作方法
包含N- {5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯 基}-3_氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺的药物长效剂本发明涉及包含N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3_氟-4-(吡 啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物长效剂(pharmaceuticalcbpot)， 以及涉及所述药物长效剂的用途。W0-A-2005/061465公开了酰胺衍生物，包括N_{5_[(环丙基氨基)羰基]_2_甲 基苯基} -3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺，及其药学上可接受的盐，并教导了所述 酰胺衍生物是细胞因子(如肿瘤坏死因子，(下文简写为TNF)，例如TNF α以及白细胞介 素(下文简写为IL)家族不同成员，例如IL-1、IL-6和IL-8(特别是IL-I))产生的抑制 剂。具体而言，虽然不希望暗示在W0-A-2005/061465中公开的酰胺衍生物仅由于其对一 个单独的生物过程的作用而具有药理活性，但是相信所述酰胺衍生物是由于其对酶P38激 酶的抑制而抑制细胞因子的活性。P38激酶(又称为细胞因子阻抑性结合蛋白(cytokine suppressive binding protein 下文简写为 CSBP))禾口再活化激痛(reactivating kinase, 下文简写为RK)是促分裂原活化蛋白(mitogen-activatedprotein，下文简写为MAP)激酶 家族的酶，已知其受生理应激活化，如受电离辐射、细胞毒剂和毒素(例如内毒素，如细菌 脂多糖)，以及多种试剂(如细胞因子，例如TNFa和IL-1)诱导。已知p38激酶磷酸化某 些胞内蛋白，所述蛋白涉及酶步骤的级联，其导致细胞因子(如TNFa和IL-1)的生物合成 禾口分泌(excretion)因此，相信公开于W0-A-2005/061465中的酰胺衍生物在治疗发生过量细胞因子 产生(例如，过量TNF α或IL-I产生)的疾病和医疗病状(medicalconditions)中是有用 的。上述疾病和医疗病状包括炎症性和过敏性疾病，如关节的炎症(特别是类风湿性关节 炎、骨关节炎和痛风)。为了治疗疾病和医疗病状(如关节的炎症)，期望将所述酰胺衍生物直接给药于 需要治疗的位置(如关节)，优选使得所述酰胺衍生物在该位置实现控制释放和/或持续缓 释。因此，存在对以适于上述给药形式存在的、包含N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基 苯基}-3_氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的制剂或组合物的 需要，例如，对药物长效剂的需要。尽管W0-A-2005/061465表明其公开的酰胺衍生物可包含在药用组合物中 (例如，以适于口服或局部给药的形式)，以供通过吸入或吹入给药，或供肠胃外给药， W0-A-2005/061465并未公开包含其公开的酰胺衍生物的药物长效剂，更不必说上述包含 N- {5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基} -3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺或其 药学上可接受的盐的药物长效剂。根据本发明，提供了药物长效剂，包括(i)作为药剂(PA)的N-{5-[(环丙基氨基) 羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐， 和(ii)聚合物，其降解而产生酸性微环境(acidic microclimate)，其中当所述聚合物降 解时，PA从所述聚合物中释放。
在本发明的药物长效剂中，所述药剂(下文简写为PA)是N-{5_[(环丙基氨 基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺，或其药学上可接受 的盐。因此，在本申请中提到PA时，是指化合物N-{5_[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯 基} -3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺本身，及其药学上可接受的盐。本领域技术人员将理解的是，药物长效剂是组合物，其随时间释放PA，特别是药学 上有效量的PA (在本申请中为N- {5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基} -3-氟-4-(吡 啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐)，从而提供对其包含的PA的控制释放 和/或持续释放的给药。N- {5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基} -3-氟-4-(吡啶_2_基甲氧基)苯甲酰胺具有下述结构并在W0-A-2005/061465中披露为实施例5。包含在本发明的药物长效剂中的Ν-{5_[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯 基}-3_氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺的合适药学上可接受的盐基于合理的医学 诊断被认为适于给药于受试者，例如，温血动物(如人)，而无不期望的药理活性及不必要 的毒性。合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如所述药剂与有机酸或无机酸的酸加 成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富 马酸盐、半富马酸盐(hemifumaric)、琥珀酸盐、半琥珀酸盐(hemisuccinic)、扁桃酸盐、 甲磺酸盐、二甲磺酸盐、乙烷-1，2-磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐或4-甲苯磺酸盐。优选 的酸加成盐是药剂与盐酸的酸加成盐，即，提供N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯 基} -3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐。N-{5_[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3_氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯 甲酰胺及其药学上可接受的盐，可通过合适的起始材料使用标准的有机化学方法合成， 例如，如W0-A-2005/061465中所述。举例而言，N_{5_[(环丙基氨基)羰基]_2_甲基苯 基} -3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺可通过将N- {5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲 基苯基}-3-氟-4-羟基苯甲酰胺与2-氯甲基吡啶盐酸盐在合适的碱(如碳酸钾)存在下 反应来制备。将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3_氟-4-(吡啶-2-基甲氧 基)苯甲酰胺与盐酸反应得到所述盐酸盐。本发明的药物长效剂使得能够使用控制释放和/或持续释放制剂给药PA，从而在 较长期间内保持治疗水平的PA。这是有利的，因为减少了给药(dosing)的频率，并提供了 给药所述PA的便利模式，这对于将所述PA直接给药于关节(S卩，通过关节内给药)是特别 受期望的。控制释放和/或持续释放的制剂还可以减少任何与特定PA相关的不期望的副作用的严重程度和频率。对给药方便程度的改进和副作用发作和严重程度的减少也将增强 患者的顺应性(compliance)。已发现许多代表PA的化合物不适于包含在药物长效剂中，这主要是因为下述因 素例如，化合物在需用于控制释放和/或持续释放的配制剂和/或用于关节内给药的配制 剂中的不稳定性。本发明的发明人意料不到地发现包括在本发明的药物长效剂中的PA在 酸性微环境中对水解是稳定的(所述酸性微环境是当包含在药物长效剂中的聚合物的降 解所形成的)，因此，所述PA适于包含在所述药物长效剂中。此外，本发明的发明人意料不 到地发现包括在本发明的药物长效剂中的PA可以以持续高局部浓度的PA在给药部位(例 如关节)提供，从而获得所述PA的有效控制释放和/或持续释放。换言之，所述药物长效 剂可有效地缓慢释放所述PA，从而实现长效作用。有利地，所述PA可包含在本发明的药物长效剂中，而无需在此之前进行任何化学 修饰。如本领域技术人员所理解的，“药剂”(或PA)是在其所给予的受试者(例如，温 血动物，如人)中产生药理作用(例如，治疗或预防疾病或医疗病状)的试剂。如上所述， 本发明药物长效剂中的PA是N- {5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基} -3-氟-4-(吡 啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，该药剂被认为凭借其对酶P38激酶的 抑制来抑制细胞因子(如1顺，例如1顺0)和IL家族不同成员(例如IL-l、IL-6和IL-8) 的作用，由此产生药理作用。包含在本发明药物长效剂中的PA在治疗炎症性疾病或病状(例如，由关节发炎导 致的疾病，如骨关节炎，其中可发生急性和慢性的滑液炎症)中是有效的。骨关节炎(亦称 为退行性关节炎或退行性关节病)是关节炎的最常见形式，在全球范围内有许多患者，而 对用于递送PA以治疗骨关节炎的制剂的改进是非常受期望的。如本领域技术人员所理解的，所述PA在本发明的药物长效剂中以治疗有效量存 在。“治疗有效量”是给药于罹患PA有效治疗的疾病或医疗病状的受试者时，导致所述疾病 或医疗病状的减轻、缓和(remission)或退行(regression)的任何PA的量(例如，包含在 所述药物长效剂中的量)。包含在所述药物长效剂中的PA的治疗有效量将必然随待治疗病症的性质和严重 程度以及接受治疗的具体患者，根据公知的医药原理而变化。此外，包含在所述药物长效剂 中的PA的治疗有效量将必然随所期望的控制释放和/或持续释放的分布(profile)而变 化，例如，随需要PA释放的期间以及在此期间所期望的PA浓度而变化。除了所述PA之外，本发明的药物长效剂包括降解而产生酸性微环境的聚合物，例 如，在水的存在下降解而产生酸性微环境的聚合物。在此是指在所述药物长效剂给药的较 小局部区域(如关节)内化学降解或分解(break down)而得到酸性pH值的聚合物。优选 地，酸性PH值在所述局部区域基本上是均勻的，并与周围区域(其pH值可为生理pH (通常 约pH 7.4))不同。该酸性pH值通常为少于约7.4的pH值，例如从约1至约7范围，如从 约3至约7的pH值；便利地，从约1至少于7或从约3至少于7的pH值。一般地，所述PA分散或包埋(encapsulate)在所述聚合物中，从而使得所述PA在 所述聚合物随时间降解而产生所述酸性微环境时，连续地从所述聚合物释放。已发现包含 在本发明药物长效剂中的PA在酸性微环境中对水解是稳定的，所述酸性微环境是由所述聚合物降解所产生的。所述PA从所述聚合物的释放使得所述PA从所述药物长效剂中控制 释放和/或持续释放到被给药了所述药物长效剂的受试者(例如，温血动物，如人)中。优 选地，在聚合物降解和PA释放时，导致了高局部浓度(即，所述药物长效剂被给药的区域， 如关节)，所述高局部浓度引发所期望的治疗作用，以及低系统浓度，所述低系统浓度减轻 PA的任何不期望的系统毒性。因此，所述药物长效剂将所述PA在一段持续的时间内以对治 疗具体疾病或医疗病状有效的浓度递送到所述受试者中。任何合适的聚合物可用于本发明的药物长效剂，条件是所述聚合物降解而产生酸 性微环境(即，当给药于受试者(例如，温血动物，如人)时)，并且所述聚合物是可生物降 解的和生物相容的。如本领域技术人员所理解的，术语“生物相容的”指与活组织或活系统相容而不是 有毒的、有害的或生理反应性的，且不产生免疫排斥的材料。术语“可生物降解的”指在生物环境下降解的材料。举例而言，聚合物可为“可生物降解的”，使得整个聚合物生物降解，并无需在使 用后(即，一旦所有的PA均释放)移除。上述聚合物可包括可水解的和可酶法剪切的 (enzymatically cleavable)的酯键，其在生物条件下分解(例如，在温血动物(如人)组 织中发现的水和生物酶的存在下)产生无毒的、生物相容的和/或可生物降解的产物。或 者，聚合物可由于其在生物环境中具有有限的半衰期而是“可生物降解的”。举例而言，所述 聚合物可具有从1至12个月的半衰期，如从1至6个月的半衰期。一般地，所述聚合物包含至少一个酸性官能团(acidic functional group)或至 少一个可反应生成酸性官能团的官能团，即，酸性官能团为能够赋予碱性官能团(如胺)质 子的基团。合适的酸性官能团的实例包括羧酸基团(即，-CO2H)和磺酸基团(即，-S(O)2OH)。 合适的可反应生成酸性官能团的官能团的实例包括酯(即RC(O)OR,其中R可表示烷基或芳 基)，其可与水反应生成相应的羧酸基团以及醇。优选地，所述聚合物经选取使得其在约30至90日的期间内降解并释放所述PA。 举例而言，所述聚合物可在约30、约60或约90日的期间内降解并释放所述PA。举例而言， 所述聚合物可在约120、约150或约180日的期间内降解并释放所述PA。合适的聚合物包括羟基脂肪酸及其衍生物的聚酯(例如，聚乳酸、聚羟基乙酸、 聚柠檬酸、聚苹果酸、聚-β-羟基丁酸、ε-己内酯开环聚合物(ε-capro-lactone ring opening polymer)、乳酸-羟基乙酸共聚物、2-羟基丁酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸_聚 乙二醇共聚物或聚羟基乙酸-聚乙二醇共聚物)，α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物(例如， 聚(2-氰基丙烯酸丁酯))，聚草酸亚烷基酯(例如，聚草酸三亚甲基酯或聚草酸四亚甲基 酯)，聚正酯，聚碳酸酯(例如，聚碳酸亚乙基酯或聚碳酸亚乙基亚丙基酯)，聚正碳酸酯 (polyortho-carbonate)，聚氨基酸(例如，聚-Y _L_丙氨酸、聚-Y -苄基_L_谷氨酸或 聚-Y -甲基-L-谷氨酸)，透明质酸酯及其类似物，且可使用这些聚合物中的一个或多个。如果所述聚合物是共聚物，其可为任何无规共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物。当 上述α -羟基羧酸，羟基二羧酸和羟基三羧酸在其分子中具有光学活性时，可使用D-异构 体、L-异构体和DL-异构体中的任一个。其中，优选为α-羟基羧酸聚合物(优选乳酸-羟 基乙酸聚合物)，其酯，聚-α -氰基丙烯酸酯等，且最优选为乳酸-羟基乙酸共聚物(亦称 为聚(丙交酯-共-乙交酯bolydactide-co-glycolide)，或聚(乳酸-共-羟基乙酸)poly (lactic-co-glycolicacid)，在下文中称为PLGA))。因此，在一个方面，所述聚合物是 PLGA。如本申请所使用的术语PLGA包括乳酸的聚合物(亦称为聚丙交酯，聚(乳酸)或 PLA) ο合适的PLGA聚合物可具有在100 0至50 50的范围，便利地为95 5至 50 5的范围内的乳酸羟基乙酸的摩尔比。举例而言，所述PLGA聚合物可具有95 5 或50 50的乳酸羟基乙酸的摩尔比。合适的PLGA聚合物可具有在从1至5的范围，优选从2至4范围内的嵌段长度。合适的PLGA聚合物可具有从约3000至约50000道尔顿，优选为约4000至约40000 道尔顿，且更优选为约5000至约30000道尔顿的重均分子量。分散度(重均分子量/数均 分子量，在下文中称为多分散性(polydispersity))可为从约1. 2至约4. 0的范围，优选从 约1.3至约3. 5的范围。如本领域技术人员所理解的，所述重均分子量、数均分子量和多分散性可由任 何合适的方法或手段来确定，例如，通过分子排阻色谱法(SEC)，使用峰分子量分别为 1000000、130000、50000、20000、10000、5000、2000和580的窄多分散性的聚苯乙烯作为参 照物质。可使用 SEC 柱 Mixed Bed D5ym(由 Polymer Laboratories Ltd.，UK 生产)和使 用5%甲醇/四氢呋喃作为流动相进行测定。所述PLGA可通过任何常规方法制备，或可市购。举例而言，PLGA可通过用合 适的催化剂从环状丙交酯、乙交酯等开环聚合来产生(参见Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A !Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. (1995) ；EP-0058481B2 ；Effects of polymerizationvariabIes on PLGA properties molecular weight, composition and chain structure 禾口 Dorta 等，Int. J. Pharm. ,100, pp9-14(1993))οPLGA被认为是可生物降解的，其利用在生物条件下(例如，在温血动物(如人) 组织中发现的水和生物酶的存在下)断裂可水解和可酶法剪切的酯键，形成乳酸和羟基乙 酸，由此降解整个固体聚合物组分。乳酸和羟基乙酸均为水溶性的、无毒的常见代谢产物， 其还可以受生物降解形成二氧化碳和水。换言之，PLGA被认为利用酯基团在水存在下(例 如，在温血动物(如人)体内)水解来经受生物降解，由此形成乳酸和羟基乙酸，并且产生 所述酸性微环境。乳酸和羟基乙酸是温血动物(如人)体内不同代谢途径的副产物，并因 此可很好地被耐受并产生最小限的系统毒性。所述聚合物以任何合适的形式提供，在所述聚合物降解之前，所述PA可分散或包 埋于其中。举例而言，所述药物长效剂可包括以微粒或纳米颗粒的形式存在，或以液体形式 存在的聚合物，而PA分散或包埋于其中。合适的微粒通常具有在0. 1至1000 μ m,优选1至750 μ m,且更优选10至500 μ m范围内的平均颗粒大小。合适的纳米颗粒通常具有在1至2000nm，优选10至lOOOnm，且更优选50至500nm范围内的平均颗粒大小。具体而言，所述微粒具有大致球形的形状(即，为微球体)。当所述聚合物为微粒的形式时，所述微粒可使用任何合适的方法制备，如通过溶 剂蒸发或溶剂萃取方法制备。举例而言，在溶剂蒸发方法中，所述PA和所述聚合物可溶解于合适的挥发性有机溶剂(例如酮，如丙酮；卤代烃，如氯仿或二氯甲烷；卤代芳香烃；环 醚，如二噁烷；酯，如乙酸乙酯；腈，如丙腈；或醇，如乙醇)并分散于含有合适乳液稳定剂 (例如聚乙烯醇，PVA)的水相中。然后将所述有机溶剂蒸发，得到具有PA包埋其中的微粒。 在溶剂萃取方法中，所述PA和聚合物可溶解于极性溶剂(如乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙 酯或甲酸甲酯)，然后分散于水相(如水/PVA溶液)中。产生乳液以提供具有PA包埋其中 的微粒。喷雾干燥是另一种用于制备微粒的生产技术。在一个方面，所述药物长效剂可包含以微粒形式存在，具有PA包埋其中的聚合 物(如上述的PLGA)。举例而言，所述药物长效剂可包含具有丙交酯乙交酯摩尔比为 50 50，以微粒形式存在，具有PA包埋其中的PLGA聚合物。上述药物长效剂可适用于在 约30日的期间控制释放和/或持续释放PA。此外，作为实例，所述药物长效剂可包含具有 丙交酯乙交酯摩尔比为95 5，以微粒形式存在，具有PA包埋其中的PLGA聚合物。上述 药物长效剂可适用于在约60至90日的期间控制释放和/或持续释放PA。上述药物长效剂 还可适用于在直至120日、直至150日或直至180日的期间控制释放和/或持续释放PA。所述药物长效剂可包含任何合适量的所述PA和聚合物。举例而言，所述药物长效 剂可包含按重量计从1至30%的PA和从70至99%的聚合物。举例而言，当本发明的药物长效剂包含PLGA微粒时，所述PLGA可以以从按重量计 约70 %至约90重量%微粒的范围存在。上述量的PLGA可在当按重量计约1 %至约30 %的 PA加载至微粒中时使用。此外，上述量的聚合物是根据包含PA和PLGA的微粒计算的，但未 包含其他药学赋形剂，例如用于在冻干之前将微粒悬浮的赋形剂。当按重量计约10%至约 12%的PA加载至微粒时，PLGA可以以按重量计从约88%至约90%微粒重量的量使用。聚 合物的比例通常取决于所使用的PA药理活性的强度，以及PA释放的速率和持续时间。所述药物长效剂还可包含合适的药学上可接受的稀释剂或载体，其应为可与水混 溶的。合适的稀释剂或载体包括，例如，迅速溶解留下孔隙的合适孔隙调节剂(porosity modifying agent)(如氯化钠)，和/或合适的增塑剂以改变扩散的速率和/或减少孔隙率 (参见，例如，Burgess,D. J. ,Hickey,A. J. ,Drugsand the Pharmaceutical Sciences (149) pp 305-353)ο所述稀释剂或载体可以以任何合适的量包含在所述药物长效剂中。举例而言，所 述稀释剂或载体含量可为按重量计从0至50%总组合物重量的量。优选地，所述药物长效 剂不含其他的稀释剂或载体。所述药物长效剂通常供用于在期望的治疗部位(如在关节处)进行局部递送。所述药物长效剂可配制为供注射给药，如关节内注射。因此，具体而言，所述药物 长效剂可以以可注射的形式提供(即，作为可注射的药物长效剂)。“可注射”指所述药物 长效剂可装入注射器中并注射到受试者(例如，温血动物，如人)体内，而不因为在所述长 效剂中存在固体材料而产生不良作用。举例而言，所述药物长效剂可注射到关节中，如发炎 的关节。换言之，提供了供关节内注射的药物长效剂。合适的关节包括膝关节、髋关节、肩 关节、踝关节、肘关节、腕关节、趾关节、指关节和椎骨关节面(spinal facet)关节。所述药 物长效剂在注射后遗留在关节中，并以受控制和持续的方式实现PA的局部递送，优选地， 是在从30至90日的期间内。在从30至90日的期间内实现PA的局部递送的药物长效剂 是有利的，因为这使得需要对关节进行的局部注射次数最小化，其使得所述长效剂能够满足现行对关节内疗法的推荐，该推荐建议，由于可能的不良作用，每年对关节进行的注射不 应超过三至四次小型(约ani)局部注射。所述药物长效剂可配制为供注射到受影响的关节的关节腔中，例如，注射到受影 响的关节的含滑液的部分(如在骨关节炎位点)。如本领域技术人员会知道的，所述滑液 包含于由关节两侧的骨头形成的中央关节腔中。本发明的发明人发现，当将所述药物长效 剂注射入滑液中时，所述PA释放并大部分进入周围组织中，只有很少量进入血流，S卩，实现 了 PA在所述药物长效剂给予的区域(如关节)中高局部浓度，以及低系统浓度。而且，所 述药物长效剂提供了在给药后第一日的可接受“猝发(burst)” (即，释放PA)，这在使用中 是有利的，而且考虑到现有技术(如US-6217911，其教导优选几乎无或无猝发)的教导，是 意料不到的。由本发明的药物长效剂所提供的有效的释放分布无法从现有技术预测到，并 为所述药物长效剂的有效性提供了帮助。优选地，在通过注射给药后，所述药物长效剂在关节中提供了持续的高局部浓度 的PA，如超过100纳摩尔。可注射的药物长效剂可包含PA和聚合物组合在药学上可接受的稀释剂或载体中 的悬浊液或分散液，所述稀释剂或载体是可与水混溶的。合适的稀释剂或载体包括水性稀 释剂或载体，如粘度促进剂(viscosity improver)(如羧甲基纤维素钠)的等渗水溶液、表 面活性剂(如聚山梨酯80)和/或张度调整剂(tonicity adjuster)(如氯化钠)。可注射 的药物长效剂还可包含活性剂，如局部麻醉剂。本发明的药物长效剂可配制为供人或兽的医疗用途。举例而言，可提供药物长效 剂，其配制为供关节内注射的人或兽的医疗用途。本发明还提供了本申请中定义的药物长效剂，其用于在受试者中抑制细胞因子的 作用，例如，凭借其抑制酶P38激酶来抑制细胞因子的作用。根据本发明的另一个方面，提供了本申请中定义的药物长效剂用于在受试者中抑 制细胞因子的用途，例如，凭借其抑制酶P38激酶来抑制细胞因子的作用。根据本发明的另一个方面，提供了本申请中定义的药物长效剂在制备用于在受试 者中抑制细胞因子的作用(凭借其抑制酶P38激酶来抑制细胞因子的作用)的药物的用 途。根据本发明的另一个方面，提供了在有所需要的受试者中抑制细胞因子的作用 (例如凭借其抑制酶P38激酶)的方法，该方法包括对所述受试者给予本申请中定义的药物 长效剂。本发明还提供了如本申请中定义的药物长效剂，其用于在受试者中预防或治疗炎 症性疾病(如骨关节炎)。根据本发明的另一个方面，提供了本申请中定义的药物长效剂在受试者中预防或 治疗炎症性疾病(如骨关节炎)中的用途。根据本发明的另一个方面，提供了本申请中定义的药物长效剂在制备用于在受试 者中预防或治疗炎症性疾病(如骨关节炎)的药物中的用途。根据本发明的另一个方面，提供了在有所需要的受试者中预防或治疗炎症性疾病 (如骨关节炎)的方法，该方法包括对所述受试者给予本申请中定义的药物长效剂。本发明药物长效剂待给予的“受试者”是动物，特别是温血动物，如家养动物或人，特别是人。本发明将通过下述非限定性实施例进行说明。实施例1制备了包含PLGA微粒的药物长效剂，在所述微粒中包埋了作为PA的N_{5_[(环 丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。(i)微粒的制备将60mg N- {5-[(环丙基氨基)羰基]_2_甲基苯基} _3_氟_4_ (吡啶_2_基甲氧 基)苯甲酰胺和340mg PLGA(丙交酯乙交酯摩尔比为50 50，分子量为19. 5KD)溶解于 3 1比率的二氯甲烷/甲醇Oml)。然后将该溶液在高剪切下分散于含有0.5% PVA w/v 的水相中以形成乳液。所述高剪切通过使用具有高流速含水相(例如，lOOOml/min)的静态 混合器中产生。将所得的乳液在30°C添加到水(1250ml)中，并以500rpm(使用Heidolph RZRl搅拌器)搅拌1小时。将所得的悬浊液在冰浴中冷却，并允许微粒沉积45分钟。去除 大约90% (按体积计)的上清液，注意不要扰乱沉积的微粒。添加水(IL)，并重复所述过 程。去除大约95% (按体积计)的上清液，并将微粒转移至玻璃试管中。继续重复两次所 述洗涤/沉积循环，并将微粒转移至冻干的小瓶中，其具有最小限的水分。将小瓶在液氮中 急骤冻结，并将所述颗粒冻干48小时。(ii)体外释放实验方案将0.8mg含N-{5_[(环丙基氨基)羰基]_2_甲基苯基} _3_氟_4_ (吡啶_2_基 甲氧基)苯甲酰胺/50 50PLGA的微粒悬浮于含0. w. ν Tween 80 (20ml)的PBS中。 将所得的浆料在37°C静置，并在M小时通过移除介质(Iml)然后添加介质(Iml)来取样， 保证介质的体积在实验中保持恒定。以有规则的间隔(参见
图1)取样，直至长效剂不再释 放N- {5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基} -3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺， 并用HPLC分析。结果示于下面的表1中。表 权利要求
1.一种药物长效剂，包含(i)作为药剂(PA)的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基 苯基}-3_氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐，以及(ii)聚合 物，其降解而产生酸性微环境，其中所述PA在所述聚合物降解时从所述聚合物释放。
2.权利要求1的药物长效剂，其中所述聚合物选自羟基脂肪酸及其衍生物的聚酯、 α -氰基丙烯酸烷基酯的聚合物、聚草酸亚烷基酯、聚正酯、聚碳酸酯、聚正碳酸酯、聚氨基 酸、透明质酸酯，以及上述物质的混合物。
3.权利要求2的药物长效剂，其中所述聚合物是乳酸-羟基乙酸共聚物。
4.权利要求3的药物长效剂，其中所述乳酸-羟基乙酸共聚物具有100 0至50 50 范围内的乳酸羟基乙酸摩尔比。
5.权利要求4的药物长效剂，其中所述乳酸-羟基乙酸共聚物具有95 5的乳酸羟 基乙酸摩尔比。
6.权利要求4的药物长效剂，其中所述乳酸-羟基乙酸共聚物具有50 50的乳酸羟基乙酸摩尔比。
7.权利要求1至6任一项所述的药物长效剂，其中所述药物长效剂配制为供在约30至 90日的期间控制释放和/或持续释放所述ΡΑ。
8.权利要求7的药物长效剂，其中所述药物长效剂配制为供在约30日的期间控制释放 和/或持续释放所述ΡΑ。
9.权利要求7的药物长效剂，其中所述药物长效剂配制为供在约60日的期间控制释放 和/或持续释放所述ΡΑ。
10.权利要求7的药物长效剂，其中所述药物长效剂配制为供在约90日的期间控制释 放和/或持续释放所述ΡΑ。
11.权利要求1至10任一项所述的药物长效剂，其配制为供注射给药。
12.权利要求11的药物长效剂，其配制为供关节内注射给药。
13.权利要求1至12任一项所述的药物长效剂，其配制为人类医用。
14.权利要求1至12任一项所述的药物长效剂，其配制为兽用。
15.权利要求1至14任一项所述的药物长效剂，其用于预防或治疗骨关节炎。
16.权利要求1至14任一项所述的药物长效剂用于预防或治疗骨关节炎的用途。
17.一种药物长效剂，其如本申请所一般性描述的。
全文摘要
本发明披露一种药物长效剂，包含(i)作为药剂(PA)的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐，以及(ii)聚合物，其降解而产生酸性微环境，其中所述PA在所述聚合物降解时从所述聚合物释放。
文档编号A61K9/16GK102056594SQ200980121732
公开日2011年5月11日 申请日期2009年4月9日 优先权日2008年4月9日
发明者伊恩·A·纳什, 妮古拉·F·巴特曼, 菲利普·A·麦克福尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司