专利名称：作为激酶抑制剂的嘧啶取代的嘌呤化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及5- (9-异丙基-8-甲基-2-吗啉-4-基_9H_嘌呤_6_基)-嘧啶_2_基胺，其制备方法，包含该化合物的药物组合物以及该化合物在治疗某些激酶相关疾病/病症中的应用。
背景技术：
对激酶抑制剂的研究已经证实是研制有用的药学活性物质富有成效的领域。激酶或者称为磷酸转移酶，是能够在称作磷酸化过程中将磷酸基团从高能供体分子(例如ATP) 转移到特定靶分子(通常称作底物)的酶。激酶中最大的一类是蛋白激酶，它们作用于特定蛋白质并调节其活性。由于激酶抑制剂能够用作药物活性化合物，进行了大量研究以开发对这些靶点具有合适活性的化合物。在癌症领域，引起注意的能用作治疗化合物的潜在靶点的两种激酶包括mTOR和PI3。该领域中的一个研究例见PCT/SG2008/000379，该申请揭示了许多对mTOR 和PI3都具有激酶活性的化合物。预期同时抑制mTOR和PII的化合物可提供强效的抗增殖、抗血管生成和抗肿瘤活性，因为这些化合物能够作用于PII/Akt/mTOR路径中的多个点。目前，许多此类抑制剂正进行首次临床研究(如，BEZ235, XL765, GDC0941, PX866, SFl 126)。在寻找合适的候选药物的过程中，最终决定一种化合物是否是合适的候选药物需要考虑许多因素。因此，在评价用于进一步开发的潜在化合物的过程中，除了化合物本身的主要抑制活性之外，还需要考虑许多其它因素。在评价过程中，本领域技术人员着眼于分子的“药物样性质”，包括评价诸如其对感兴趣靶点的活性、感兴趣化合物的溶解度(如果它们是不溶性的，它们通常不太适合作为后续药物)、化合物在体内和体外的代谢稳定性、化合物对人体可能产生的副作用等因素。本申请鉴定了与该领域的其它化合物相比，药物样性质显著改善的化合物。发明概述本发明提供了式⑴的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
3.一种抑制蛋白激酶的方法，所述蛋白激酶选自下组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物、以及PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物，该方法包括使所述蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物和/或其辅因子与有效量的如权利要求1所述的化合物相接触。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物是mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。
6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶选自 mTORCl或其片段、或其复合物或者其功能等效物以及mT0RC2或其片段、或其复合物或者其功能等效物。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶是PI3K激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述PI3激酶或其片段或其复合物或者其功能等效物是I类PI3K或者其片段或其复合物或者其功能等效物。
9.如权利要求1所述的化合物抑制一种或多种蛋白激酶的应用，所述蛋白激酶选自下组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物、以及PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物是mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。
12.如权利要求10或11所述的应用，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶选自 mTORCl或其片段、或其复合物或者其功能等效物以及mT0RC2或其片段、或其复合物或者其功能等效物。
13.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶是PI3K激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述PI3激酶或其片段或其复合物或者其功能等效物是I类PI3K或者其片段或其复合物或者其功能等效物。
15.一种治疗或预防哺乳动物疾病的方法，其中，抑制一种或多种选自丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物或PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物的蛋白激酶防止、抑制或改善所述疾病的病状或症状，所述方法包括给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物是mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。
18.如权利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶选自 mTORCl或其片段、或其复合物或者其功能等效物以及mT0RC2或其片段、或其复合物或者其功能等效物。
19.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶是PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述PI3激酶或其片段或其复合物或者其功能等效物是I类PI3K或者其片段或其复合物或者其功能等效物。
21.如权利要求15-20中任一项所述的方法，其特征在于，所述病症是癌症。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述癌症选自下组血液学癌症，如骨髓增生病(特发性骨髓纤维变性，真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞样白血病)、髓样化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、浆细胞障碍、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤；妇科癌，如乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、阴道和外阴癌、子宫内膜增生；胃肠道癌，如结肠直肠癌、息肉、肝癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌；泌尿道癌，如前列腺癌、肾和肾脏部癌；膀胱癌、尿道癌、阴茎癌；皮肤癌，如黑素瘤；脑肿瘤， 如恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、脑干神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、间胶质瘤；头颈部癌症，如鼻咽癌、喉癌；呼吸道癌，如肺癌(NSCLC 和SCLC)、间皮瘤；眼病，如视网膜母细胞瘤；肌肉-骨骼病，如骨肉瘤、肌与骨骼肿瘤；鳞状上皮细胞癌和纤维瘤。
23.如权利要求15-20中任一项所述的方法，其特征在于，所述病症是癌前病症或增生。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述病症选自家族性腺瘤性息肉病、结肠腺瘤性息肉病、脊髓发育不良、子宫内膜发育异常、子宫内膜非典型增生、宫颈非典型增生、阴道上皮内瘤形成、良性前列腺增生、喉头绒毛状瘤、光化和日光性角化病、脂溢性角化病和角化棘皮瘤。
25.如权利要求15-20中任一项所述的方法，其特征在于，所述病症是自身免疫或炎性疾病或由过度新血管化导致的疾病。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述病症选自急性播散性脑脊髓炎、艾迪生氏病、无丙球蛋白血症、粒细胞缺乏症、过敏性哮喘、变应性脑脊髓炎、变应性鼻炎、斑秃、老年性脱发、红细胞发生不能、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、主动脉炎综合征、再生障碍性贫血、特应性皮炎、自身免疫溶血性贫血症、自身免疫性肝炎、自身免疫卵巢炎、巴洛病、巴泽多病、眼一口一生殖器三联综合征、支气管哮喘、卡斯曼综合征、乳糜泻、查加斯病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、丘-施二氏综合征、柯根综合征、圆锥形角膜、圆锥形角膜白斑、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST病、克罗恩病、表皮嗜酸粒细胞增多、表皮T细胞淋巴瘤、多样性皮炎骨髓病性红细胞增多症、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、心肌梗死后综合征、角膜上皮营养不良、湿疹性皮炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、大疱性表皮松解、伊文思综合征、纤维化肺泡炎、妊娠类天疱疮、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本病、溶血性尿毒综合征、疱疹性角膜炎、普通鳞癣、 特发性间质性肺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病、川畸病、角膜炎、角结膜炎、兰伯特-伊顿综合征、普通白斑病、扁平苔癣、硬化性苔癣、莱姆病、线性IgA大疱病、黄斑变性、 巨幼红细胞性贫血、美尼尔斯病、莫伦氏溃疡、穆哈-哈伯曼二氏病、多发性肌炎、多发性硬化症、重症肌无力、坏死性小肠结肠炎、眼脑脊髓病、眼天疱疮、眼肌阵挛综合征、奥德氏甲状腺炎、阵发性夜间血红蛋白尿、巴-特二氏综合征、天疱疮、牙周炎、恶性贫血、花粉变态反应、多腺自身免疫综合征、后色素层炎、单小叶性肝硬变、直肠炎、假膜性结肠炎、牛皮癣、 肺气肿、脓皮病、赖特综合征、可逆阻塞性气道疾病、风湿热、类风湿性关节炎、肉样瘤病、 巩膜炎、塞扎里综合征、舍格伦综合征、亚急性细菌心内膜炎、系统性红斑狼疮、大动脉炎、 颞动脉炎、托-亨二氏综合征、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、荨麻疹、春季结膜炎、白斑病、沃吉-小柳-原田综合征和韦氏肉芽肿病。
27.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗动物疾病的药物的应用，其中，抑制一种或多种选自丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物或PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物的蛋白激酶防止、抑制或改善所述疾病的病状或症状。
28.如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。
29.如权利要求观所述的应用，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物是mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。
30.如权利要求观或四所述的应用，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶选自 mTORCl或其片段、或其复合物或者其功能等效物以及mT0RC2或其片段、或其复合物或者其功能等效物。
31.如权利要求观所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶是PI3K激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。
32.如权利要求31所述的应用，其特征在于，所述PI3激酶或其片段或其复合物或者其功能等效物是I类PI3K或者其片段或其复合物或者其功能等效物。
33.如权利要求观-32中任一项所述的应用，其特征在于，所述病症是癌症。
34.如权利要求33所述的应用，其特征在于，所述癌症选自下组血液学癌症，如骨髓增生病(特发性骨髓纤维变性、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞样白血病)、髓样化生、慢性骨髓单核细胞性自血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、浆细胞障碍、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤和高度增殖病症如牛皮癣和再狭窄；妇科癌， 如乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、阴道和外阴癌、子宫内膜增生；胃肠道癌，如结肠直肠癌、息肉、肝癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌；泌尿道癌，如前列腺癌、肾和肾脏部癌；膀胱癌、尿道癌、阴茎癌；皮肤癌，如黑素瘤；脑肿瘤，如恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、脑干神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、间胶质瘤；头颈部癌症，如鼻咽癌、喉癌；呼吸道癌，如肺癌(NSCLC^n SCLC)、间皮瘤；眼病，如视网膜母细胞瘤；肌肉-骨骼疾病，如骨肉瘤、肌与骨骼肿瘤；鳞状上皮细胞癌和纤维瘤。
35.如权利要求27-32中任一项所述的应用，其特征在于，所述病症是癌前病症或增生。
36.如权利要求35所述的应用，其特征在于，所述病症选自家族性腺瘤性息肉病、结肠腺瘤性息肉病、脊髓发育不良、子宫内膜发育异常、子宫内膜非典型增生、宫颈非典型增生、阴道上皮内瘤形成、良性前列腺增生、喉头绒毛状瘤、光化和日光性角化病、脂溢性角化病和角化棘皮瘤。
37.如权利要求27-32中任一项所述的应用，其特征在于，所述病症是自身免疫或炎性疾病或由过度新血管化导致的疾病。
38.如权利要求37所述的应用，其特征在于，所述病症选自急性播散性脑脊髓炎、艾迪生氏病、无丙球蛋白血症、粒细胞缺乏症、过敏性哮喘、变应性脑脊髓炎、变应性鼻炎、斑秃、老年性脱发、红细胞发生不能、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、主动脉炎综合征、再生障碍性贫血、特应性皮炎、自身免疫溶血性贫血症、自身免疫性肝炎、自身免疫卵巢炎、巴洛病、巴泽多病、眼一口一生殖器三联综合征、支气管哮喘、卡斯曼综合征、乳糜泻、查加斯病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、丘-施二氏综合征、柯根综合征、圆锥形角膜、圆锥形角膜白斑、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST病、克罗恩病、表皮嗜酸粒细胞增多、表皮T细胞淋巴瘤、多样性皮炎骨髓病性红细胞增多症、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、心肌梗死后综合征、角膜上皮营养不良、湿疹性皮炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、大疱性表皮松解、伊文思综合征、纤维化肺泡炎、妊娠类天疱疮、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本病、溶血性尿毒综合征、疱疹性角膜炎、普通鳞癣、 特发性间质性肺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病、川畸病、角膜炎、角结膜炎、兰伯特-伊顿综合征、普通白斑病、扁平苔癣、硬化性苔癣、莱姆病、线性IgA大疱病、黄斑变性、 巨幼红细胞性贫血、美尼尔斯病、莫伦氏溃疡、穆哈-哈伯曼二氏病、多发性肌炎、多发性硬化症、重症肌无力、坏死性小肠结肠炎、眼脑脊髓病、眼天疱疮、眼肌阵挛综合征、奥德氏甲状腺炎、阵发性夜间血红蛋白尿、巴-特二氏综合征、天疱疮、牙周炎、恶性贫血、花粉变态反应、多腺自身免疫综合征、后色素层炎、单小叶性肝硬变、直肠炎、假膜性结肠炎、牛皮癣、 肺气肿、脓皮病、赖特综合征、可逆阻塞性气道疾病、风湿热、类风湿性关节炎、肉样瘤病、 巩膜炎、塞扎里综合征、舍格伦综合征、亚急性细菌心内膜炎、系统性红斑狼疮、大动脉炎、 颞动脉炎、托-亨二氏综合征、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、荨麻疹、春季结膜炎、白斑病、沃吉-小柳-原田综合征和韦氏肉芽肿病。
39.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其前药在治疗疾病中的应用，其中，抑制一种或多种选自丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物或Pi3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物的蛋白激酶防止、抑制或改善所述疾病的病状或症状。
40.一种预防或治疗对象的增殖性疾病的方法，该方法包括给予所述对象治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述病症是癌症。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述癌症选自下组血液学癌症，如骨髓增生病(特发性骨髓纤维变性，真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞样白血病)、髓样化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、浆细胞障碍、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤；妇科癌，如乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、阴道和外阴癌、子宫内膜增生；胃肠道癌，如结肠直肠癌、息肉、肝癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌；泌尿道癌，如前列腺癌、肾和肾脏部癌；膀胱癌、尿道癌、阴茎癌；皮肤癌，如黑素瘤；脑肿瘤， 如恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、脑干神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、间胶质瘤；头颈部癌症，如鼻咽癌、喉癌；呼吸道癌，如肺癌(NSCLC 和SCLC)、间皮瘤；眼病，如视网膜母细胞瘤；肌肉-骨骼病，如骨肉瘤、肌与骨骼肿瘤；鳞状上皮细胞癌和纤维瘤。
43.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗对象增殖性疾病的药物中的应用。
44.如权利要求43所述的应用，其特征在于，所述病症是癌症。
45.如权利要求44所述的应用，其特征在于，所述癌症选自下组血液学癌症，如骨髓增生病(特发性骨髓纤维变性，真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞样白血病)、髓样化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、浆细胞障碍、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤；妇科癌，如乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、阴道和外阴癌、子宫内膜增生；胃肠道癌，如结肠直肠癌、息肉、肝癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌；泌尿道癌，如前列腺癌、肾和肾脏部癌；膀胱癌、尿道癌、阴茎癌；皮肤癌，如黑素瘤；脑肿瘤， 如恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、脑干神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、间胶质瘤；头颈部癌症，如鼻咽癌、喉癌；呼吸道癌，如肺癌(NSCLC 和SCLC)、间皮瘤；眼病，如视网膜母细胞瘤；肌肉-骨骼病，如骨肉瘤、肌与骨骼肿瘤；鳞状上皮细胞癌和纤维瘤。
46.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物或前药在治疗增殖性疾病中的应用。
全文摘要
本发明涉及可用作激酶抑制剂的嘌呤化合物。该化合物具有结构或其药学上可接受的盐。
文档编号A61K31/52GK102428085SQ200980159441
公开日2012年4月25日 申请日期2009年4月3日 优先权日2009年4月3日
发明者M·威廉姆斯, 陈迪忠 申请人:S*Bio私人有限公司