专利名称：一种质子泵抑制剂的肠溶微丸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗消化性溃疡疾病的药物制剂及其制备方法，具体涉及一种质 子泵抑制剂肠溶微丸制剂及其制备方法。
背景技术：
质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)为苯并咪唑类衍生物，作用 于H+/K-ATP酶，能抑制基础胃酸的分泌及组胺、进食等多种刺激引起的酸分泌，具有起 效快、作用强和持续时间长的特点，是治疗酸相关性疾病的首选药物，在根除幽门螺杆 菌(Helicobacter pylori, Hp)感染联合治疗中发挥重要的作用。目前上市的质子泵 抑制剂药物有奥美拉唑(0m印razole)及其光学活性体埃索美拉唑(esom印razole)、 兰索拉唑(Lansoprazole)及其光学活性体右兰索拉唑(Dexlansoprazole)、雷贝拉 唑(rabeprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、来明拉唑(Ieminoprazole)、瑞伐拉赞 (Revaprazan)、艾普拉唑(Ilaprazole)等，在研的有替那拉唑(tenprazole)、p-CABs及艾 普拉唑光学活性体LZ325。但是，质子泵抑制剂本身还具有以下特点①对酸不稳定；②对紫外线、湿和热敏 感；③具有肝肠首过效应。由于质子泵抑制剂的这些自身缺陷导致其生物利用度低、稳定 性差、不易贮存等，给制剂开发带来困难。国内对来自葡萄牙、巴西、印度、中国等13个国家 的34个奥美拉唑制剂的稳定性作了测定，结果表明，只有6个产品(18%)在试验期间呈现 良好的物理和化学的稳定性，27个产品(79%)较差(含中国产品)，其活性成分出现了明 显的化学分解，物理性质如颜色和溶出度等亦相应出现变化。而在一项旨在比较各种质子 泵抑制剂的稳定性的试验结果显示，在60°C、相对湿度75%的条件下考察8天，奥美拉唑分 解后只剩下3%的有效成份。由于国产质子泵抑制剂的稳定性及制剂工艺问题一直未得到 解决，现国内大多数厂家成本均居高不下，质子泵抑制剂在我国还未发挥它在消化性溃疡 治疗上的巨大潜力(http://www. healthoo. com/A8/200410/A8_20041025153456_184712. asp)。因此，通过处方工艺克服原料本身的弱点，制备抗酸效果好、生物利用度高、稳定性好 的质子泵制剂显得至关重要。微丸剂的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备 上的失误或缺陷不致于对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、 一致性方面优于片剂，血药浓度平稳，更适用于中老年人服用。因此，微丸剂的开发成为现 代制剂开发的一大热点。CN87103^5公开了一种用于口服的酸不稳定物质的药用制剂，它是由芯子材料、 在该芯子材料上的一层或多层呈惰性反应的底包衣层和外层肠溶衣组成。其中，芯子材料 含有效成分或其有选择的碱性盐与呈碱性反应的化合物，所述碱性化合物可以使酸不稳定 化合物的微小环境的PH为7-12的缓冲pH，包括氧化镁、氢氧化镁或碳酸镁，氢氧化铝，碳 酸、磷酸或柠檬酸的铝、钙、钠或钾盐，复合的铝/镁化合物Al2O3. 6Mg0. CO2. 12H20或MgO. Al2O3- 2Si02. IiH2O，其中η不是整数且小于2。该发明所用碱大都为水不溶性碱，且采用HPLC作粘合剂，载药效率差，一般为60-70% ；另外，其底包衣层中所用碱为氧化镁、氢氧化镁等 水不溶性碱，影响膜的韧性及完整性。US4786505公开的奥美拉唑肠溶微丸胶囊也采用了 类似的技术，它包含含奥美拉唑与水不溶性碱性物质的丸芯、隔离层和肠溶包衣层。水不溶 性碱性物质是MgO、Mg (OH) 2、Al (OH) 3、A1203、Ca (OH)2,隔离层可为一层、两层或多层。同样， 这些水不溶碱的加入不仅降低了载药效率，也不能很好地为活性化合物创造稳定的碱性环
^Ml OZL200310112607. 0公开了一种泮托拉唑肠溶微丸，其核芯外有由L-精氨酸制成 的抗酸层，抗酸层与肠溶层之间还有羟丙甲基纤维素、二氧化钛、柠檬酸三乙酯在内的材料 制成的隔离层。L-精氨酸饱和溶液的pH值约为11，其抗酸能力不能很好地满足所有质子 泵抑制剂制剂的抗酸要求。ZL200710068255. 1公开了一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊，其隔离层中同时含有氧化 镁和钛白粉滑石粉作为保护成分，通过协同作用来提高药物的稳定性，但是其抗酸性仍然 不理想，在经过仅10天的加速后其酸降解率达8%。W09852564公开了一种质子泵抑制剂肠溶微丸，它包含惰性丸芯、活性药物与碱性 物质相结合的层，以及由疏水性物质组成的屏障层和肠溶层。疏水性物质是聚烷基硅氧烷、 矿物油、硬脂酸、氧化镁、硬脂酸镁；碱性物质是氨水、氢氧化铵或碳酸铵，活性药物碱性微 环境PH值为7-10，优选8 9。本发明的微丸制剂由于只有一个隔离层，且活性药物碱性微 环境PH值只有7-10，药物会在短期内向肠溶层迁移，从而导致药物长期储存稳定性问题。综上，现有技术尚不能很好的解决质子泵抑制剂肠溶制剂的稳定性问题，需要开 发出一种载药效率高、稳定性好、生物利用度高的质子泵抑制剂肠溶微丸制剂。
发明内容
为了克服现有技术缺陷，本发明人经过了大量实验研究发现，当载药层所用碱同 时包含氢氧化钠和另外一种能与氢氧化钠在水溶液中形成缓冲且PH为11-12的碱性环境 的水溶性无机碱时，得到的质子泵肠溶微丸有意外的稳定性效果。因此，本发明的主要目的在于，提供一种载药效率高、稳定性好和生物利用度高的 质子泵抑制剂肠溶微丸制剂。本发明的又一目的在于，提供一种质子泵抑制剂肠溶微丸制剂的制备方法。本发明的质子泵抑制剂肠溶微丸由空白丸芯、载药层、隔离层(I)和(II)、肠溶层 组成，其特征在于载药层和隔离层(I)同时含有水溶性无机碱，且载药层所用碱包含氢氧 化钠和能与氢氧化钠在水溶液中形成缓冲PH为11-12(不包括11)的碱性环境的另外一种
水溶性无机碱。
本发明的质子泵抑制剂肠i容微丸组成及重量百分比为
空白丸芯5-40%
载药层5-20%
隔离层(I)5-30%
隔离层(II)5-35%
肠溶层15-40%
进一步地，各层的具体组成及重量百分比可为
1)空白丸芯100%2)载药层质子泵抑制剂活性药物 35-70%氢氧化钠1-5%粘合剂5-30%另一水溶性无机碱 10-40%表面活性剂1-6%3)隔离层(I)包衣剂30-50%水溶性无机碱15-35%增塑剂3-15%二氧化钛1-10%滑石粉10-30%4)隔离层(II)包衣剂40-60%增塑剂5-20%二氧化钛1-10%滑石粉15-30%5)肠溶层肠溶材料50-70%滑石粉20-40%增塑剂1-10%二氧化钛0.5-5%所述空白丸芯可以是蔗糖型空白丸芯、淀粉型空白丸芯或微晶纤维素型空白丸 芯，优选蔗糖型空白丸芯。空白丸芯粒径为0. 4-1. 0mm，优选的粒径为0. 5-0. 7mm。所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、来明拉唑、瑞伐 拉赞、艾普拉唑、替那拉唑、P-CABs,以及它们的光学活性体，如埃索美拉唑、右兰索拉唑、 U325等，优选奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑。所述质子泵抑制剂包括其游离碱形式及碱性 盐形式。其中，碱性盐包括钠、钾、镁、钙、锌、铵盐等，但不限于此。载药层中的另一水溶性选自但不限于碳酸钠，碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸 钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾中的一种或几种。所述载药层的的粘合剂选自但不限于羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)，聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烯(PEO)和聚乙二醇(PEG)，优选羟丙甲基纤维素(HPMC)和 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。所述载药层的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠(SDS)、二辛基琥珀酸磺酸钠、 十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠等，优选十二烷基硫酸钠(SDS)。隔离层(I)中的水溶性无机碱选自但不限于碳酸钠，碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢 钾、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾中的一种或几种。所述隔离层⑴和隔离层(II)的包衣剂可以相同也可以不同，选自但不限于羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烯(PEO)和聚乙二醇 (PEG)，优选羟丙甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。所述肠溶层的肠溶材料选自肠溶型丙烯酸树脂类、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 (HPMCS)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAQ和邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)中的一 种或几种的组合，其中肠溶型丙烯酸树脂优选尤特奇系列，如尤特奇L100-55或其水分散 体 L30D-55。隔离层(I)和(II)及肠溶层中的增塑剂可以相同也可以不同，选自柠檬酸三乙 酯(TEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、癸二酸二乙酯(DEQ、癸二酸二丁酯(DBQ、邻苯二甲酸二乙 酯(DEP)和PEG6000中的一种或几种的组合，优选为柠檬酸三乙酯(TEC)或癸二酸二丁酯 (DBS)。本发明提供的质子泵抑制剂肠溶微丸制剂采用流化床包衣机进行包衣，包括空白 丸芯载药、隔离层(I)包衣、隔离层(II)包衣和肠溶层包衣四个步骤，其特征在于在空白 丸芯载药时，先将活性药物溶于或混悬于配置好氢氧化钠溶液(1)中，再加入粘合剂、表面 活性剂及另一种水溶性无机碱，然后用氢氧化钠溶液( 调溶液PH为11-12(不包括11)， 最后采用流化床包衣机喷包于空白丸芯上。空白丸芯可以市售购得，也可以采用离心式包衣造粒机、挤出滚圆机、流化床包衣 制粒机等进行制备。空白丸芯载药时氢氧化钠溶液⑴的质量百分比浓度为0.01-5%，优选 0. 05-3% ；氢氧化钠溶液O)的浓度适宜即可。将所得质子泵抑制剂肠溶微丸按规格量装入胶囊，即得所需质子泵抑制剂肠溶微 丸胶囊制剂。本发明在载药层的处方工艺中，先将活性药物溶于或混悬于氢氧化钠溶液中，这 样既可以在很低碱浓度下保障溶液PH值，同时又可以使药物均勻地分散于溶液中，避免了 粉末包衣中局部碱量不足导致的药物降解，从而给药物稳定提供了双重保障；同时，通过 在载药层中同时使用氢氧化钠和另外一种能与氢氧化钠在水溶液中形成缓冲的水溶性无 机碱，使得在药物中引入水分时，载药层微环境PH不会发生较大变化，从而保障了药物的 稳定性；另外，通过控制载药层微环境PH，提高了产品的抗酸力和稳定性，同时采用水溶性 碱，提高了载药率；载药层中含有的粘合剂、表面活性剂，保证在不同群体内均有良好的释 药及吸收，从而提高了药物的生物利用度。另外，本发明采用两个隔离层，有效地保护了药 物活性成分，提高了药物稳定性，并且隔离层(I)中采用水溶性碱，提高了膜的致密性及包 衣效率，同时也提高了药物的抗酸能力。根据本发明制备的质子泵抑制剂的肠溶微丸胶囊，于40士2°C、相对湿度75士5% 的条件中考察6个月及在25士2°C、相对湿度60士 10%的条件中存放三年，该微丸胶囊的外 观性状、有关物质、释放度及含量与0月比较均无明显变化。在人体中生物利用度要高于对 照现有技术制剂。总之，本发明所得质子泵抑制剂肠溶微丸具有以下有益效果①粒径小，为0. 8 · 1. 2mm ；②抗酸性强，2h酸中降解率彡3% ；③释放度> 90%且释药曲线重现性良好；
④载药效率高PVP或HPMC载药率为85_95%，其能容纳的碱为50-100 %，从而增 强了药物的稳定性；⑤隔离层(I)包衣效率及膜致密性好；⑥产品溶出快，生物利用度高；⑦产品具有良好稳定性。综上，本发明从多个方面成功解决了现有质子泵抑肠溶微丸制剂存在的技术问 题，是一种载药效率高、稳定性好且生物利用度高的优良制剂。具体实施例方式通过下列实施例进一步阐述了本发明，但是不应该构成对本发明的任何限制。实施例1 兰索拉唑肠溶微丸胶囊处方
组成物料用量(g)重量百分比(％)空白丸芯0.5-0.7mm的蔗糖型丸芯40载药层HPMC625.9Na2CO3521.6SDS1.46兰索拉唑1043.1
NaOH0.83.4水150mlHPMC2032Na2CO32540DBS69.6隔离层(I)滑石粉8.513.6二氧化钛34.8水500ml载药丸芯40HPMC857.6DBS2.417.3隔离层(II)滑石粉2.417.3二氧化钛1.17.9水200ml己包隔离层(I )微丸40L30D-554563TEC1.46.5肠溶层滑石粉628二氧化钛0.52.3水100ml已包隔离层(I ) (II)微丸40
实施例2 3 兰索拉唑肠溶微丸胶囊参照实施例1制备处方，将载药层中Na2CO3用量分别改为8g，10g，其它原辅料成 分及用量不变。实施例4 奥美拉唑肠溶微丸胶囊处方
权利要求
1.一种质子泵抑制剂肠溶微丸，由空白丸芯、载药层、隔离层(工)和(II)及肠溶层组成，其特征在于载药层和隔离层(工)同时含有水溶性无机碱，且载药层所用碱包含氢氧化钠和能与氢氧化钠在水溶液中形成缓沖且pH为11-12(不包括11)的碱性环境的另外一种水溶性无机碱；所述质子泵抑制剂肠溶微丸的重量百分比组成为空白丸芯5-40％；载药层5-20％；隔离层(工)5-30N；隔离层(II)5-35N；肠溶层15-40；。
2.如权利要求l所述的质子泵抑制剂肠溶微丸，其特征在于各层的具体组成及重量百分比可为1)空白丸芯100％.2)载药层质子泵抑制剂活性药物35-70％氢氧化钠1-5N；粘合剂5—30N；另一水溶性无机碱lo一，40％0表面活性剂I-6N；3)隔离层(工)包衣剂30一50％0水溶性无机碱15-35％增塑剂3—15N；二氧化钛1-10N；滑石粉lo一30％04)隔离层(II)包衣剂40一60％0增塑剂5—20N；二氧化钛卜10N；滑石粉15—30％05)肠溶层肠溶材料50一.70％0滑石粉20一，40％0增塑剂卜10N；二氧化钛o.5一、5％0
3.如权利要求l或2所述的质子泵抑制剂肠溶微丸，其特征在于质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑，可为游离碱形式或碱性盐形式。
4.如权利要求l或2所述的质子泵抑制剂肠溶微丸，其特征在于载药层中的另一水溶性无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾中的一种或几种。
5.如权利要求2所述的质子泵抑制剂肠溶微丸，其特征在于载药层中的粘合剂选自 羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯或聚乙二醇中的一种或几种。
6.如权利要求1或2所述的质子泵抑制剂肠溶微丸，其特征在于隔离层(I)中的水 溶性无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸 钾、磷酸氢二钾中的一种或几种。
7.如权利要求2所述的质子泵抑制剂肠溶微丸，其特征在于隔离层(I)和隔离层 (II)的包衣剂中可以相同也可以不同，选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 聚氧乙烯或聚乙二醇中的一种或几种。
8.如权利要求2所述的质子泵抑制剂肠溶微丸，其特征在于肠溶材料选自丙烯酸树 脂类肠溶材料、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和邻苯二甲酸 乙酸纤维素中的一种或几种的组合。
9.如权利要求8所述的质子泵抑制剂肠溶微丸，其特征在于丙烯酸树脂类肠溶材料 为尤特奇系列。
10.如权利要求9所述的质子泵抑制剂肠溶微丸，其特征在于肠溶材料为尤特奇 L100-55或是其分散体L30D-55。
11.如权利要求2所述的质子泵抑制剂肠溶微丸，其特征在于隔离层(I)和(II)及 肠溶层中的增塑剂可以相同也可以不同，选自檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、 癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯和PEG6000中的一种或几种。
12.—种采用流化床包衣制备如权利要求1所述的质子泵抑制剂肠溶微丸的方法，包 括空白丸芯载药、隔离层(I)包衣、隔离层(II)包衣、肠溶层包衣四个步骤，其特征在于在 空白丸芯载药时，先将活性药物溶于或混悬于配置好氢氧化钠溶液(1)中，再加入粘合剂、 表面活性剂及另一种水溶性无机碱，然后用氢氧化钠溶液( 调溶液PH为11-12(不包括 11)，最后采用流化床包衣机喷包于空白丸芯上。
13.如权利要求1所述的质子泵抑制剂肠溶微丸，其特征在于给药剂型为胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及一种质子泵抑制剂肠溶微丸制剂及其制备方法。本发明的质子泵抑制剂肠溶微丸由空白丸芯、载药层、隔离层(I)和(II)及肠溶层组成，载药层和隔离层(I)同时含有水溶性无机碱，且载药层所用碱包含氢氧化钠和能与氢氧化钠在水溶液中形成缓冲且pH为11-12(不包括11)的碱性环境的另外一种水溶性无机碱。本发明所得质子泵抑制剂肠溶微丸成功解决了现有质子泵抑制剂肠溶微丸制剂存在的技术问题，是一种载药效率高、抗酸效果优良、释放度高且重复性良好、生物利用度高、稳定性好的优良制剂。
文档编号A61K47/32GK102119927SQ20101003334
公开日2011年7月13日 申请日期2010年1月11日 优先权日2010年1月11日
发明者吴欢欢, 白敏 , 辛伟, 陈素锐 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司