专利名称：：厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗高血压的复方药物胶囊及其制备方法，特别涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：近年来，高血压已成为危害人类健康的主要杀手。据统计，美国有4300万人患高血压，我国约有1.2亿人患高血压，并且还在以每年300万人的速度增长。厄贝沙坦是最近发展起来的一个沙坦类药物，临床应用表明，本品口服对轻、中度高血压患者降压疗效确切，长期口服不良反应少，耐受性好。氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿药，通过排钠利尿降低血容量，达到降压目的。厄贝沙坦氢氯噻嗪联合使用可具有以下药理作用降低血压；改善心力衰竭；防止高血压并发的血管壁增厚和心肌肥厚；具有肾脏保护作用，增加肾血流量，肾小球滤过率，增加尿液和尿钠、尿酸的排出，可减少肾上腺醛固酮和肾上腺素的分泌，但也引起血浆肾素活性增加。厄贝沙坦氢氯噻嗪联合使用后不仅可以发挥协同降压作用，较任何单药降压效果更强，起效更快，尚可使血清钾离子浓度维持在正常范围内，从而提高降压效果，减轻副作用。具有以下临床特点口服有效，高亲和力，高选择性，高专一性，无激动活性，厄贝沙坦氢氯噻嗪联合使用适于单用血管紧张素II拮抗剂治疗无效的原发性高血压。经临床研究证实，厄贝沙坦氢氯噻嗪联合使用治疗高血压，90%的患者治疗有效，血压达标率达83%。由于两种主药其用量、理化性质不同制备的胶囊存在胶囊溶出度低、颗粒流动性差、装量差异大、含量均匀度不合格，目前上市的有分散片，但因其辅料种类多，制备工艺复杂，工艺对设备有特殊要求，存在成本高，耗时长，易吸潮等缺点。本发明人通过系统地试验，筛选出填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂的种类及用量，合适的工艺条件，很好地解决了厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊因两种主药用量、理化性质不同存在的如颗粒过硬导致溶出度低、颗粒流动性差导致的装量差异大、含量均匀度不合格等困难，并且避免厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊的降解问题。本发明药物与片剂相比分散快，吸收好，生物利用度高，辅料种类少，不需要片剂的压片，生产过程简单，成本低。另外，胶囊剂对病人顺应性好，可掩盖药物苦味，装入不透明的胶囊壳，提高了药物的稳定性。因此，发明厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊是十分必要的。
发明内容本发明提供了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊；本发明提供了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊的制备方法；本发明主要是通过如下技术方案实现的本发明所述厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊配方组成如下厄贝沙坦120-170重量份10-15重量份微晶纤维素40-50重量份交联羧甲基纤维素钠18-23重量份二氧化硅0.3-0.8%硬脂酸镁0.3-0.8%聚维酮适量。本发明所述厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊配方组成优选如下厄贝沙坦122重量份氢氯噻嗪14.8重量份微晶纤维素40重量份交联羧甲基纤维素钠19.5重量份二氧化硅0.68%硬脂酸镁0.36%聚维酮适量。本发明所述厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊组成优选如下厄贝沙坦微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠二氧化硅硬脂酸镁聚维酮适量。本发明所述厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊配方组成优选如下163重量11.2重〗47.9重〗22.1重〗0.30%0.68%份險份險份l:份厄贝沙坦150重量份12.5重量份45重量份20重』0.5%0.5%〖份微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠二氧化硅硬脂酸镁聚维酮适量。本发明所述的"％"为"重量百分比"。其厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊的制备方法是a、称取聚维酮适量，用乙醇溶液溶解并制成聚维酮溶液，作为粘合剂，备用；b、将厄贝沙坦、氢氯噻嗪、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅与硬脂酸镁分别过筛，备用；C、称取处方量氢氯噻嗪、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混匀，得混合物I;d、将上述混合物I与处方量的厄贝沙坦混合均匀，以聚维酮溶液为粘合剂制软材，制湿颗粒；湿颗粒在6(TC以下沸腾干燥，颗粒水分控制在23^以下，20目筛整粒；加入硬脂酸镁与二氧化硅，混合均匀；e、测定中间体含量，计算装量，装胶囊。其中厄贝沙坦过80目筛、氢氯噻嗪过120目筛；微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅与硬脂酸镁分别过100目筛。上述的步骤c中是按照等量递加法进行混匀。步骤a聚维酮溶液为4%聚维酮K30的50%乙醇溶液。本发明人通过系统地试验，筛选出填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂的种类及用量，合适的工艺条件，很好地解决了厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊因两种主药用量、理化性质不同存在的如颗粒过硬导致溶出度低、颗粒流动性差导致的装量差异大、含量均匀度不合格等困难，并且避免厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊的降解问题。本发明药物与片剂相比分散快，吸收好，生物利用度高，辅料种类少，不需要片剂的压片，生产过程简单，成本低。另外，胶囊剂对病人顺应性好，可掩盖药物苦味，装入不透明的胶囊壳，提高了药物的稳定性。有益的技术效果通过如下试验例和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述，但不作为对本发明的限制。试验例1填充剂种类的筛选流动性考察以休止角a<35°，流动性为"好"；a>35°，流动性为"一般";a》45°，流动性为"差"的标准进行的。称取氢氯噻嗪12.5g、下表所示处方量填充剂采用等量递加的方法混匀，再与厄贝沙坦150g混合，以适量4%聚维酮K30的50%乙醇溶液为粘合剂制软材，制粒。湿颗粒在6(TC以下干燥，颗粒水分控制在23%以下，20目筛整粒，加入硬脂酸镁与二氧化硅各0.5%，混合均匀，装胶囊。以颗粒的流动性及主药的溶出度为评价指标，筛选结果见表。填充剂的筛选(单位g)填充剂处方1处方2处方3处方4处方5处方6处方7乳糖45——22.522.5—15微晶纤维素—45—22.5—22.515预胶化淀粉—/45—22.522.515休止角48274728483539厄贝沙坦溶出度(％)—81.0—74.5—73.266.7氢氯噻嗪溶出度(％)—80.7—71.9—72.864.1由上表可知，处方1、3、5颗粒的流动性不好，灌装胶囊过程中会出现装量差异不合格；处方2、处方4、处方6与处方7的颗粒流动性较好，但处方4、6、7的溶出度均较处方2低。因此，填充剂优选含微晶纤维素的处方2。试验例2崩解剂种类的筛选称取下表处方量氢氯噻嗪12.5g、微晶纤维素45g和崩解剂采用等量递加的方法混匀，再与处方量的厄贝沙坦150g混合，以适量4X聚维酮K30的50%乙醇溶液为粘合剂制软材，制粒。湿颗粒在6(TC以下干燥，颗粒水分控制在23^以下，20目筛整粒，加入硬脂酸镁与二氧化硅各O.5%，混合均匀，装胶囊。以崩解时间和主药的溶出度为评价指标，筛选结果见下表。崩解剂种类的筛选(单位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由上表可知，处方8-ll较处方12崩解时间(超过10分钟)明显縮短，其中处方11的崩解时间最短、主药的溶出度最高。因此优选交联羧甲基纤维素钠作为厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊的崩解剂。实验例3崩解剂用量的筛选下面进一步考察崩解剂用量，使溶出度得到进一步改善。称取氢氯噻嗪12.5g、微晶纤维素45g和交联羧甲基纤维素钠按下表处方量采用等量递加的方法混匀，再与厄贝沙坦150g混合，以适量4%聚维酮K30的50%乙醇溶液为粘合剂制软材，制粒。湿颗粒在6(TC以下干燥，颗粒水分控制在23^以下，20目筛整粒，加入硬脂酸镁与二氧化硅各0.5%，混合均匀，装胶囊。筛选结果见下表。[ooes]崩解剂用量的筛选(单位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由上表可知，处方13、处方14崩解剂用量分别为4.5%、6.5%，其溶出度偏低；处方15、16、17崩解剂用量分别7.5%、8.5%、10%，其溶出效果都很好，其中处方16崩解剂用量为8.5%时氢氯噻嗪的溶出度最高，因此确定崩解剂的加入量为7.5%_10%，最优为8.5%。试验例4粘合剂种类的选择在处方筛选过程中，厄贝沙坦的量较大且疏水性较强，发明人着重对粘合剂进行筛选，选择合适的粘合剂对于胶囊剂的装量、溶出等都十分重要；选择的粘合剂有水、乙醇、羟丙甲纤维素溶液、聚维酮水溶液、聚维酮乙醇溶液，并以颗粒外观、流动性、水分和溶出度等指标进行评价。称取氢氯噻嗪12.5g、微晶纤维素45g和交联羧甲基纤维素钠20g采用等量递加的方法混匀，再与厄贝沙坦150g混合，以下表所示粘合剂制软材，制粒；湿颗粒在6(TC以下干燥，颗粒水分控制在23%以下，20目筛整粒，加入硬脂酸镁与二氧化硅各0.5%，混合均匀，装胶囊。筛选结果见下表。粘合剂种类的筛选(单位g处方18处方19处方20处方21处方22处方23处方2450%乙醇—2%HPMC溶液—4%聚维酮K30水溶液—4%聚维酮K3050。/。乙醇--溶液10%聚维酮K30水溶液—10%聚维酮K3050。/。乙醇--溶液—禾葛润易混匀，不易润不易润息々曰勺物不易润短哀呈湿，难以但物料发湿，难以湿，难以，/^"i'、^湿，难以匀，物料混合均散，粒度混合均混合均:4f2i;j_混合均稍粘，较匀差匀匀中'易制扭匀易制粒—1.91.81.82.21.82.0一9.514.28.43.315.42.9—----—100.3—99.7—--——98.8--96.4由上表可见，处方18、处方20、处方21、处方23物料粘性大，不易润湿，制粒困难；处方19用乙醇作粘合剂细粉多，流动性差，装量差异大，其颗粒粒度差，生产过程中由于机械震动，易产生分层现象，使流动性更差，产业化较困难；处方22用4%聚维酮K3050%乙醇溶液作为粘合剂时，颗粒较易混匀，物料粘度适中，易制粒，颗粒干燥后流动性较好，主药成分的溶出度亦较好；处方24用10%聚维酮1(3050%乙醇溶液作粘合剂物料稍粘，较易制粒，比处方22用4%聚维酮K3050X乙醇溶液达到的效果稍差。因此粘合剂确定为4%聚维酮K3050X乙醇溶液。试验例5助流剂用量的筛选称取氢氯噻嗪12.5g、微晶纤维素45g和交联羧甲基纤维素钠20g，采用等量递加的方法混匀，再与厄贝沙坦150g混合，4%聚维酮K30的50%乙醇溶液制软材，制粒。湿颗粒在6(TC以下干燥，颗粒水分控制在23%以下，20目筛整粒，按照下表所示处方量加入硬脂酸镁与二氧化硅，混合均匀，装胶囊。筛选结果见下表。助流剂的筛选(单位g)101010101010制粒难易程度水分装量差异厄贝沙坦溶出度(％)氢氯噻嗪溶出度(％)8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由上表可见，处方25、26单独使用二氧化硅或硬脂酸镁时其装量差异没有得到实质改善，同时含有二氧化硅和硬脂酸镁的处方27、28、29装量差异均有较明显改善，但处方28、29更好，二者没有明显差别，且处方28辅料用量较少，所以确定硬脂酸镁与二氧化硅的用量均为0.5%。试验例6制备工艺优化筛选1、筛分的目的是为了获得均匀粒度的物料，这对药物质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。在混合、制粒、压片等单元操作中筛分对混合度、充填性、装量差异等都有明显影响。称取氢氯噻嗪12.5g、微晶纤维素45g和交联羧甲基纤维素钠20g采用等量递加的方法混匀，再与厄贝沙坦150g混合，4%聚维酮K30的50%乙醇溶液制软材，制粒。湿颗粒在6(TC以下干燥，颗粒水分控制在23%以下，20目筛整粒，加入硬脂酸镁与二氧化硅各0.5%，混合均匀，装胶囊。筛选结果见下表。工艺筛选<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由上表可见，处方30中原辅料均过80目筛，装量差异不合格，氢氯噻嗪溶出度偏低。处方31原辅料均过100目筛，氢氯噻嗪溶出度偏低，厄贝沙坦不易过筛。所以当氢氯噻嗪粉碎120目，则其溶出度无法达到90%。处方32原辅料均过120目筛，厄贝沙坦及其它辅料不易过筛，容易糊筛，使物料在制备过程中回收率偏低。处方33中厄贝沙坦过80目筛，氢氯噻嗪过120目筛，其他辅料过100目筛，减小了药物粒度，增大了比表面积，可使混合度、粒子的流动性、充填性和装量差异均得到明显的改善，且提高了厄贝沙坦和氢氯噻嗪的溶解度和溶解速度，达到了提高溶出度的目的，从而使药物更好地发挥药效。因此，确定厄贝沙坦和氢氯噻嗪在加入之前应进行过筛，厄贝沙坦过80目筛、氢氯噻嗪过120目筛；微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅与硬脂酸镁分别过100目筛。2、本发明产品中，含量均匀性是关键问题，发明人首先采用粉末灌装，由于流动性差，造成粒重差异大，灌装过程中由于机械振动造成物料分层现象，结果药物含量均匀度不合格。之后发明人采用湿法制粒灌装，由于厄贝沙坦与氢氯噻嗪用量相差悬殊，其中厄贝沙坦是氢氯噻嗪重量的12倍，所以，发明人最终将厄贝沙坦与其他辅料等量递加法混匀，采用湿法制粒后进行灌装，结果药物含量均匀度良好。因此，本发明方法采用等量递加法进行混匀。3、本发明采用沸腾干燥法，待干燥的湿颗粒在强热空气的吹动下，上下翻腾，处于流化沸腾状态，并与热气流实现最充分的接触，从而得到迅速的干燥。沸腾干燥法与常规干燥法比较，结构简单，操作方便；操作时颗粒与气流间的相对运动激烈，接触面积大，强化了传热、传质，縮短干燥时间，提高了干燥速率。本发明中将湿颗粒在6(TC以下沸腾干燥至水分小于3.0%，所用温度相对较低便可以达到相同效果，有效保证了厄贝沙坦氢氯噻嗉稳定性，并且干燥效果良好，被干燥颗粒是动态的，不存在干燥过程中干燥不均匀使主药成分偏离等现象，干燥处理量大，可实现产业化生产。4、本发明制成的厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊，具有以下优点(1)能掩盖厄贝沙坦氢氯噻嗪原料药的气味因药物被包于胶囊中，故可掩盖药物的苦味及不良气味；(2)能提高厄贝沙坦氢氯噻嗪的稳定性因药物被包于胶囊中，故可隔绝药物与光线、空气和湿气的接触，提高药物稳定性；(3)生物利用度高因胶囊剂的制备不加压力，不需要崩解和溶散，故在胃肠中分散快、吸收好、生物利用度高；(4)本发明所提供的厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊的制备方法，不仅很好地克服了厄贝沙坦氢氯噻嗪的降解问题，而且采用该方法得到的厄贝沙坦氢氯噻嗪颗粒流动性好、药物溶出度好、胶囊剂装量差异小。试验例7稳定性试验供试品按照实施例1处方及工艺制备厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊三批。(1)加速试验三批样品市售包装，置于温度40°C士2t:、相对湿度75%±5%条件下放置6个月，分别于1、2、3、6个月时取样，检查规定项目，试验结果见下表。加速试验结果10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结论由试验结果可知，本品在加速条件下放置6个月后，各项指标均没有明显的变化，说明本品的稳定性良好。(2)长期试验申报生产样品市售包装，置于室温(25°C±2"，相对湿度60%±10%)条件下，于规定时间取样，检查规定项目，试验结果见下表。长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结论由试验结果可知，本品在室温条件下放置36个月后，各项指标均没有明显变化。试验例8临床试验22名健康受试者在空腹条件下单次口服由北京四环科宝制药有限公司研制的本发明厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊(受试制剂)与市售厄贝沙坦氢氯噻嗪片(安博诺，参比制剂)进行比较，人体相对生物利用度为厄贝沙坦100.7%±19.4%，氢氯噻嗪98.5%士13.3X，等效标准中规定，经对数转换后的受试制剂的AUC。—t在参比制剂的80X-125%范围则判断两药生物等效，因此，其生物利用度符合要求；统计分析表明，两制剂具有生物等效性。22名健康受试者在空腹条件下单次口服本发明厄贝沙坦氢氯噻嗪受试制剂和参比制剂，试验过程中研究者对全体受试者进行密切的临床观察。结果表明，本次研究过程中未发生不良事件。22名健康志愿者给药后其生命体征和体格检查均未发现异常。研究表明，健康受试者单次口服由北京四环科宝制药有限公司研制的本发明厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊具有良好的安全性。综上所述，本发明厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊质量可控，安全，有效。试验例9对比实验本发明按照实施例1得到的产品厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊与专利02146334公开的厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊比较其溶出度和装量差异，有关物质，含量。结果见下表。公开专利产品分别将辅料过100目筛，把主药厄贝沙坦150g和氢氯噻嗪12.5g由于粘性较强，颗粒很小，将其烘干，按配方量称辅料，预凝胶玉米淀粉25g(稀释剂)、乳糖120g(稀释齐U、矫味剂)、微晶纤维素30g(稀释剂、崩解剂)、交联羧甲基纤维素钠10g(崩解剂)、二氧化硅3g(助流剂)，与主药混合均匀，加入15g粘合剂10%聚乙烯吡咯烷酮-K30,湿法制软材，过20目筛，于5(TC烘箱中通风干燥后，加入硬脂酸镁1.5g(润滑剂)，过20目筛整粒，装入1号或0号胶囊中。对比试验结果本发明产品类白色颗粒或粉术合格0.020.020.280.45100.399.3100.598.3专利公开产品类fl色颗粒或粉末不合格0.030.060.330.5684.385.483.184.8本发明人根据专利02146334公开的方案进行实验，发现制备出的胶囊溶出度低，装量差异大，本发明的处方和工艺远优于专利02146334公开的方案。02146334公开的厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊处方中采用预凝胶玉米淀粉、微晶纤维素、乳糖做填充剂，交联羧甲基纤维素钠作崩解剂，10%聚维酮K30作为粘合剂。本发明人发现采用微晶纤维素与预凝胶玉米淀粉、乳糖联合应用时，溶出度不好，经分析主要原因有以下几点微晶纤维素具有填充剂和崩解剂的双重作用，它具有海绵状的多孔管状结构，使其遇水后，促使胶囊崩解。但实验证明此品种具有特殊性，微晶纤维素和乳糖、预凝胶玉米淀粉联合应用时可能削弱了微晶纤维素促崩解作用；另外，该专利用10X聚维酮K30作为粘合剂其实际制粒过程物料粘性大，不易润湿，制粒困难，高浓度聚维酮溶液作为粘合剂也会影响其胶囊崩解和溶出的，不是理想的胶囊制备工艺。下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果12有关物质(％;性状装量差异厄贝莎坦单杂总杂单杂总杂溶出度(％;>厄贝氢氯沙坦噻嗪氯嗪氢噻，贝坦:厄沙下列具体的实施例进一步描述本发明，但所述的实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。实施例1厄贝沙坦微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠二氧化硅硬脂酸镁聚维酮K30150g12.5g45g20g0.5%0.5%:，用50%乙醇溶液溶解并制成4%聚维酮1(30的50%乙醇共制成1000粒a、称取聚维酮K30适j溶液，作为粘合剂，备用；b、将厄贝沙坦过80目筛、氢氯噻嗪过120目筛，备用；c、将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅与硬脂酸镁分别过100目筛，备用；d、称取处方量氢氯噻嗪、微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠采用等量递加的方法混匀，得混合物I;e、将上述混合物I与处方量的厄贝沙坦混合均匀，以4%聚维酮K30的50%乙醇溶液为粘合剂制软材，高速剪切制湿颗粒。湿颗粒在6(TC以下沸腾干燥，颗粒水分控制在23%以下，20目筛整粒。加入硬脂酸镁与二氧化硅，混合均匀；f、测定中间体含量，计算装jg、成品检验，包装入库。实施例2厄贝沙坦微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠二氧化硅硬脂酸镁聚维酮K30122g14.8g40g19.5g0.68%0.36%共制成1000粒a、称取聚维酮K30适j溶液，作为粘合剂，备用；b、将厄贝沙坦过80目筛、氢氯噻嗪过120目筛，备用；c、将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅与硬脂酸镁分别过100目筛，备用；:，用50%乙醇溶液溶解并制成4%聚维酮1(30的50%乙醇13d、称取处方量氢氯噻嗪、微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠采用等量递加的方法混匀，得混合物I;e、将上述混合物I与处方量的厄贝沙坦混合均匀，以4%聚维酮K30的50%乙醇溶液为粘合剂制软材，高速剪切制湿颗粒。湿颗粒在6(TC以下沸腾干燥，颗粒水分控制在23%以下，20目筛整粒。加入硬脂酸镁与二氧化硅，混合均匀；f、测定中间体含量，计算装量，装胶囊；g、成品检验，包装入库。实施例3厄贝沙坦163g氢氯噻嗪11.2g微晶纤维素47.9g交联羧甲基纤维素钠22.lg二氧化硅0.30%硬脂酸镁0.68%聚维酮K30适量。_共制成1000粒a、称取聚维酮K30适量，用50%乙醇溶液溶解并制成4X聚维酮K30的50%乙醇溶液，作为粘合剂，备用；b、将厄贝沙坦过80目筛、氢氯噻嗪过120目筛，备用；c、将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅与硬脂酸镁分别过100目筛，备用；d、称取处方量氢氯噻嗪、微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠采用等量递加的方法混匀，得混合物I;e、将上述混合物I与处方量的厄贝沙坦同置混合制粒机中，混合，以4%聚维酮K30的50%乙醇溶液为粘合剂制软材，高速剪切制湿颗粒。湿颗粒在60°C以下沸腾干燥，颗粒水分控制在23%以下，20目筛整粒。加入硬脂酸镁与二氧化硅，混合均匀；f、测定中间体含量，计算装ll:，装胶囊；g、成品检验，包装入库。实施例4厄贝沙坦122g氢氯噻嗪14.8g微晶纤维素40g交联羧甲基纤维素钠19.5g二氧化硅0.68%硬脂酸镁0.36%聚维酮K30适量。共制成1000粒a、称取聚维酮K30适量，用50%乙醇溶液溶解并制成4X聚维酮K30的50%乙醇溶液，作为粘合剂，备用；b、将厄贝沙坦过80目筛、氢氯噻嗪过120目筛，备用；c、将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅与硬脂酸镁分别过100目筛，备用；d、称取处方量氢氯噻嗪、微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠采用等量递加的方法混匀，得混合物I;e、将上述混合物I与处方量的厄贝沙坦同置混合制粒机中，混合，以4%聚维酮K30的50%乙醇溶液为粘合剂制软材，高速剪切制湿颗粒。湿颗粒在60°C以下沸腾干燥，颗粒水分控制在23%以下，20目筛整粒。加入硬脂酸镁与二氧化硅，混合均匀；f、测定中间体含量，计算装量，装胶囊；g、成品检验，包装入库。实施例5厄贝沙坦163g氢氯噻嗪11.2g微晶纤维素47.9g交联羧甲基纤维素钠22.lg二氧化硅0.30%硬脂酸镁0.68%聚维酮K30适量。_共制成1000粒a、称取聚维酮K30适量，用50%乙醇溶液溶解并制成4%聚维酮K30的50%乙醇溶液，作为粘合剂，备用；b、将厄贝沙坦过80目筛、氢氯噻嗪过120目筛，备用；c、将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅与硬脂酸镁分别过100目筛，备用；d、称取处方量氢氯噻嗪、微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠采用等量递加的方法混匀，得混合物I;e、将上述混合物I与处方量的厄贝沙坦同置混合制粒机中，混合，以4%聚维酮K30的50%乙醇溶液为粘合剂制软材，高速剪切制湿颗粒。湿颗粒在60°C以下沸腾干燥，颗粒水分控制在23%以下，20目筛整粒。加入硬脂酸镁与二氧化硅，混合均匀；f、测定中间体含量，计算装ll:，装胶囊；g、成品检验，包装入库。实施例6厄贝沙坦150g氢氯噻嗪12.5g微晶纤维素45g交联羧甲基纤维素钠20g二氧化硅0.5%硬脂酸镁0.5%聚维酮K30适量。_共制成1000粒a、称取聚维酮K30适量，用50%乙醇溶液溶解并制成4X聚维酮K30的50%乙醇溶液，作为粘合剂，备用；b、将厄贝沙坦过80目筛、氢氯噻嗪过120目筛，备用；c、将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅与硬脂酸镁分别过100目筛，备用；d、称取处方量氢氯噻嗪、微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠采用等量递加的方法混匀，得混合物I;e、将上述混合物I与处方量的厄贝沙坦同置混合制粒机中，混合，以4%聚维酮K30的50%乙醇溶液为粘合剂制软材，高速剪切制湿颗粒。湿颗粒在6(TC以下沸腾干燥，颗粒水分控制在23%以下，20目筛整粒。加入硬脂酸镁与二氧化硅，混合均匀；f、测定中间体含量，计算装量，装胶囊；g、成品检验，包装入库。1权利要求一种厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊，其特征在于该胶囊剂配方组成如下厄贝沙坦120-170重量份氢氯噻嗪10-15重量份微晶纤维素40-50重量份交联羧甲基纤维素钠18-23重量份二氧化硅0.3-0.8％硬脂酸镁0.3-0.8％聚维酮适量。2.如权利要求1所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊，其特征在于该胶囊剂配方组成优选如厄贝沙坦122重量份氢氯噻嗪14.8重量份微晶纤维素40重量份交联羧甲基纤维素钠19.5重量份二氧化硅0.68%硬脂酸镁0.36%聚维酮适量。3.如权利要求1所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊，其特征在于该胶囊剂配方组成优选如厄贝沙坦163重量份氢氯噻嗪11.2重量份微晶纤维素47.9重量份交联羧甲基纤维素钠22.1重量份二氧化硅0.30%硬脂酸镁0.68%聚维酮适量。4.如权利要求1所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊，其特征在于该胶囊剂配方组成优选如厄贝沙坦150重量份12.5重量份45重量份20重』0.5%0.5%t份微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠二氧化硅硬脂酸镁聚维酮适量。5.如权利要求2-4任一所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊，其特征在于，所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊的制备方法是a、称取聚维酮适量，用乙醇溶液溶解并制成聚维酮溶液，作为粘合剂，备用；b、将厄贝沙坦、氢氯噻嗪、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅与硬脂酸镁分别过筛，备用；c、称取处方量氢氯噻嗪、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混匀，得混合物I;d、将上述混合物I与处方量的厄贝沙坦混合均匀，以聚维酮溶液为粘合剂制软材，制湿颗粒；湿颗粒在6(TC以下沸腾干燥，颗粒水分控制在23%以下，20目筛整粒；加入硬脂酸镁与二氧化硅，混合均匀；e、测定中间体含量，计算装量，装胶囊。6.根据权利要求5所述的胶囊，其特征在于所述的制备方法步骤c中是按照等量递加法进行混匀。7.根据权利要求5所述的胶囊，其特征在于所述的制备方法步骤b厄贝沙坦过80目筛、氢氯噻嗪过120目筛；步骤c微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅与硬脂酸镁分别过100目筛。8.根据权利要求5所述的胶囊，其特征在于所述的制备方法步骤a聚维酮溶液为4%聚维酮K30的50%乙醇溶液。全文摘要本发明公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊及其制备方法，属于医药
技术领域：
。本发明通过对填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂的种类和用量的筛选，以及制备过程中原辅料采用特定的过筛目数、氢氯噻嗪等量递加方法混匀、颗粒沸腾干燥等工艺条件，所制得的胶囊剂溶出度好、装量差异小、稳定性高、生物利用度高、疗效好，同时胶囊剂可掩盖药物苦味，患者顺应性好；另外处方中的辅料种类少，生产过程简单，成本低。文档编号A61K47/04GK101780089SQ20101011207公开日2010年7月21日申请日期2010年2月23日优先权日2010年2月23日发明者张丽娟,张建立,熊胜辉,禇清宗,陈婧申请人:北京四环科宝制药有限公司