专利名称：：N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类新的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物以及该类化合物的制备方法。该化合物能够有效预防和治疗高血压及其他心脑肾血管疾病、肺动脉高压等疾病。
背景技术：
：1970年Marshall等人合成了第一个血管紧张素II(AngiotensinII，AII)受体拮抗剂一肽类化合物沙拉新(Saralasin=Sarl-AlaS-AngII)，它与血管紧张素II的结构十分相似，其对离体组织有专属性拮抗作用。但在临床实际应用中，由于口服无效、代谢不稳定且会使部分AII产生激动作用而受到限制。1982年，日本武田制药公司在研究咪唑乙酸类化合物的利尿降压作用时，发现S-8307能够抑制AII诱发的兔动脉收缩和升压效应，虽然活性较弱，但属于AII受体专一性拮抗剂，且没有沙拉新的激动效应。80年代末期，Dupont公司(Med.Rev.1992，12149-158)和SmithklineBeecham公司(Drugsofthefixture.1992，17:575_593)的研究人员，将All的C-末端区域与S-8307排列比较，对S-8307进行了系列的结构修饰，结果分别得到了两种不同结构类型的、都具有较高活性的化合物Dup-753(Losartan,氯沙坦)和SK&F-108566(Eprosartan,伊普沙坦)，氯沙坦于1994年在瑞典上市(DrugsoftheFuture.1997,22:1079_1085)。伊普沙坦于1997年在德国上市(Drugsofthefuture.1996，21(8):794_798)。非肽类AII受体拮抗剂以其与AII受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点而被看好，是一类很有前途的降压药。目前上市的非肽类AII受体拮抗剂有缬沙坦(Valsartan)、氯沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦(Irbesartan)、替米沙坦(Telmisartan)等。1998年5月20日，欧洲专利EP0502314公开了新药替米沙坦，并于1999年3月在美国上市，其结构式如下所示(化合物VI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>替米沙坦具有以下药理作用特点(1)选择性高与血管紧张素II受体1的亲和力是受体2的3000多倍；(2)长效“1日1次”的治疗药；(3)高效对高血压患者的舒张压降压作用比洛沙坦钾或氨氯地平更理想；(4)主要通过肝脏结合成无活性的葡萄糖醛酸化合物，由胆汁通过粪便排泄，对肾功能影响极小；(5)能有效保护心血管、肾脏血管等靶器官，适用于对其他降压药不能耐受或过敏的各型高血压患者；(6)耐受性良好，且不良反应较轻，停药率低。替米沙坦与已在国内上市的洛沙坦、缬沙坦相比，具有生物利用度高、半衰期长的优点。替米沙坦却是近年来市场发展最为迅速的降高血压类药物。2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物IIc)是合成替米沙坦的重要中间体，该化合物是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料经酰化、硝化、还原、环合、酯水解、缩合反应而得(RiesU,MihmG，NarrB，etal.JMedChem，1993，36:4040-4051)。本专利申请保护的化合物正是以化合物IIc及其结构类似物作为起始原料。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>1994年12月美国专利US5374615报道了如下具有吲哚结构的化合物(化合物VII)，该化合物具有较好的降压活性(MichaelA.Poss,DenisΕ.Ryono,etal.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，1994，4145—150)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>
发明内容为寻找制备方便，并具有更佳AT1受体拮抗效果的新药，本发明在替米沙坦结构基础上，用取代吲哚代替了替米沙坦的联苯结构，设计合成了一类新的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I，并提供了该化合物的制备方法。该化合物在降血压效果方面优于伊<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R为甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基。所保护的化合物为2-(4-((2，4_二甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)_1Η_吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ia)2-(4-((2-乙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)_1Η_吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ib)2-(4_((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-IH-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ic)2-(4_((2-正丁基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-IH-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Id)2-(4_((2-正戊基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-IH-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ie)本发明提供的化合物，可以通过下述方法制备(以R为正丙基为例)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>将双苯并咪唑化合物IIc与被苯甲酰基保护的4-溴甲基吲哚在碱性条件下发生取代反应生成化合物IIIc，该化合物在氢氧化钠水溶液中水解脱去保护基得到化合物IVc，化合物IVc与邻氟苯腈发生取代反应生成Vc，最后水解得到N-苯基吲哚取代的双苯并咪唑化合物Ic。其它所列举的目标化合物的合成方法与化合物Ic类似。本领域技术人员根据上述描述可以合成该类化合物。经进一步的研究发现，上述化合物对高血压、心脑肾血管疾病、肺动脉高压具有较好的预防或治疗作用。因此，本发明的化合物可用于制备预防或治疗高血压等疾病的药物。具体实施例方式[实施例1]2-(4_((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1Η-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ic)的制备方法具体包括以下步骤步骤1(4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1Η-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(化合物IIIc)的合成将2-正丙基-4-甲基-6(_1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(lie)(455mg，1.49mmol)和60%的氢化钠(NaH)(39.42mg,1.64mmol)溶于20mL四氢呋喃(THF)中。氮气(N2)保护下，于50°C搅拌20min。冷却至室温，缓慢滴加50mL溶有1020mmol(4-(溴甲基)-1Η-吲哚-1-基)苯基酮的THF溶液，继续加热搅拌3h。将反应液倒入15mL冰水中。用乙酸乙酯萃取三次(30mLX3)，合并有机相，用饱和食盐水洗一次(50mL)。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析(洗脱液为二氯甲烷甲醇=1001)。得淡黄色固体579mg，收率72.0%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,1H,J=8.32Hz,N-C2-H)，7.80(s,1H,Ph-H)，7.78(d,2H,J=7.48Hz,Ph-H)，7.60(t,2H,J1=7.84Hz，J2=7.08Hz，Ph-H)，7.54(t，2H，J1=7.52Hz，J2=7.64Hz，Ph-H)，7.43(s，2H，Ph-H)，7.34(d，2H，J=3.8Hz，Ph_H)，7.31(t，2H，J1=4.04Hz,J2=3.6Hz，Ph_H)，7.28(d,1H，J=8.24Hz，Ph-H),6.73(d,1H,J=7.48Hz，N-C3-H)，5.68(s，2H，N-CH2-Ph)，3·74(s，3H，N-CH3),2.94(t,2H,J1=7.84Hz,J2=7.92Hz,CE2CH2CH3),2.78(s，3Η，Ph-CH3)，1·85(m，2Η，CH2CE2CH3)，1.04(t，3H，J1=7.36Hz,J2=7.36Hz,CH2CH2CH3)。MS(ESI)m/z:538.3[M+H]+。步骤24-((2-正丙基-4-甲基_6(1-甲基苯并咪唑-2_基)苯并咪唑基)甲基)吲哚(化合物IVc)的合成将(4-((2_正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-IH-吲哚-1-基)苯基酮(化合物IIIc)(579mg,1.34mmol)用20mL甲醇溶解后，在加入2mol/L的NaOH溶液20mL，搅拌回流反应3h。减压蒸除去甲醇，用CH2Cl2萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析(洗脱液为二氯甲烷甲醇=1001)。得淡黄色固体547mg，收率94.2%。1HnmrGOOMHz,CDCl3)δ8.5(s，1H,NH),7.78(d,1H,J=4.88Hz，Ph_H)，7.45(d，2H，J=9Hz，Ph_H)，7.38(d，2H，J=7.84Hz,Ph-H)，7.30(s,1H,Ph-H)，7.27(d,1H,J=4.56Hz,Ph-H)，7.02(t,1H,J1=7.64，J2=7.92Hz，N-C2-H)，6·50(d，2H，J=7.92Hz，N-C3-H)，5.73(s,1H，N-CH2-Ph)，3.69(s，3H，N-CH3)，2.95(t,3H,J1=7.56Hz,J2=7.28Hz,CH2CH2CH3)2.77(s,3H,Ph-CH3)，1.86(m,2H,CH2CH2CH3)，1.04(t，3H，J1=7.32Hz,J2=7.36Hz,CH2CH2CH3)。MS(ESI)m/z:434.3[M+H]+。步骤3:2_(4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-IH-吲哚-1-基)苯腈(化合物Vc)的合成将4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)吲哚(化合物IVc)(547mg,1.26mmol)和邻氟苯腈(0.2ImL,1.90mmol)，K2CO3(350mg，2.52mmol)溶于15mLDMF中，搅拌加热回流5h。反应液中加入乙酸乙酯，用水洗五次(30mLX5)，饱和食盐水洗涤一次(30mL)。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析(洗脱液为二氯甲烷甲醇=1001)。得淡黄色固体540mg，收率80.2%。1HNMR(400MHz,CDC13)δ7.87(d,1H,J=7.68Hz,Ph_H)，7.77(q，1H，J1=4.36Hz,J2=4.4Hz,Ph-H)，7.73(s,1H,Ph-H)，7.58(d,1H,J=8.08Hz,N-C2-H)，7.53(t,1H,J1=7.64Hz，J2=7.64Hz，Ph_H)，7.48(s，1H，Ph_H)，7.45(t，2H，J1=3.44Hz,J2=4.08Hz，Ph-H)，7.35(t,1H,J1=1.48Hz,J2=5.2Hz,Ph-H)，7.28(t,1H,J1=5.4Hz,J2=4.36Hz,Ph-H)，7.21(s，1H,Ph-H)，7.08(s,1H,N-C3-H)，6.73(d,1H,J=3.36Hz，Ph_H)，6.56(d,1H,J=7.32,Ph-H)，5·68(s，2H，N-CH2-Ph)，3·74(s，3Η，N-CH3)，2.94(t，2H，J1=7.84Hz，J2=7.92Hz,CH2CH2CH3),2.78(s，3H，Ph-CH3)，1.85(m,2H,CH2CH2CH3)，1.04(t，3H，J1=7.36Hz,J2=7.36Hz,CH2CH2CH3)。MS(ESI)m/z:535·1[M+H]+。步骤4:2_(4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-IH-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ic)的合成将2-(4-((2_正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1Η-吲哚-1-基)苯腈(化合物Vc)(540mg,1.01mmol)用20mL甲醇溶解，在加入5mol/L的NaOH溶液20mL，搅拌回流18h，旋出甲醇，盐酸调至PH=5_6，用CH2Cl2萃取反应液，有机相用水洗，饱和食盐水洗。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析(洗脱液为二氯甲烷甲醇=1001)。得淡黄色固体347mg，收率62.1%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,1H,J=7.86Hz,Ph-H),8.10(d,1H,J=7.56Hz,Ph-H)，7.73(d,1H,J=4Hz，Ph-H)，7·60(t,IHjJ1=4.98Hz,J2=4.46Hz，Ph_H)，7.50(t，2H，J1=2.88Hz,J2=6.32Hz，N-C2’-H)，7.24(d，4H，J=7.68Hz，Ph_H)，7.10(t，2H，J1=10.52Hz,J2=9.12Hz，Ph-H)，6.94(d，2H，J=15.4Hz，Ph_H)，6.58(s，1H，N-C3,-H)，5.23(s，2H，N-CH2-Ph)，3.74(s，3H，N-CH3)，2.94(t，2H，J1=7.84Hz，J2=7.92Hz，CE2CH2CH3)，2.78(s，3H,Ph-CH3)，1.85(m，2H，CH2CE2CH3),1.04(t,3H,J1=7.36Hz,J2=7.36Hz,CH2CH2CH3)。MS(ESI)m/z:554.1[M+H]+。[实施例2]2-(4_((2，4-二甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)_1Η_吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ia)的制备方法实验步骤如实施例1所述，收率32.7%。1HNMR(400MHz,DMS0)δ11.98(brs,1H,C00-H),7.92(d,1Η,J=7.68Hz,Ph_H)，7.81(m，4Η，Ph-H),7.55(t,1Η,J1=7.64Hz,J2=7.64Hz,Ph-H),7.49(s,1Η,Ph-H),7.43(s,1Η,Ph-H),7.34(m，4H，Ph-H),7.28(d,1Η,J=8.24Hz，Ph-H)，7·02(t,IHjJ1=7.64，J2=7.92Hz，N-C2-H)，6·50(d，2H，J=7.92Ηζ,N-C3-H)，5.73(s，1Η,N-CH2-Ph)，3.74(s,3Η,N-CH3)，2.78(s,3H,Ph-CH3)，2.04(s,3H,C-CH3)。MS(ESI)m/z:526·3[M+H]+。[实施例3]2-(4_((2-乙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)_1Η_吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ib)的制备方法实验步骤如实施例1所述，收率29.1%。1HNMR(400MHz,DMS0)δ11.88(brs,1H,C00-H)，7.84(d,1H,J=7.68Hz,Ph-H),7.80(s,1H,Ph-H),7.76(m,3H,Ph-H),7.51(m,3H,Ph-H)，7.34(d,2H,J=3.8Hz,Ph-H)，7.28(m,3H,Ph-H)，7.02(t,1H,J1=7.64，J2=7.92Hz,N-C2-H)，6·50(d，2H，J=7.92Hz,N-C3-H),5.73(s,1H,N-CH2-Ph)，3.74(s，3H，N-CH3)，2.46(m,2H,CH2CH3),2.30(s,3H,Ph-CH3)，1.27(t，3H，J=15.04Hz，CH2CH3)。MS(ESI)m/z:540.2[M+H]+。[实施例4]2-(4-((2-正丁基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-IH-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Id)的制备方法实验步骤如实施例1所述，收率26.3%。1HNMR(400MHz,DMS0)δ11.98(brs,1H,C00-H),7.89(d,1Η,J=7.68Hz,Ph-H),7.81(m，4H，Ph-H),7.51(m,3Η,Ph-H)，7.31(m，5H，Ph-H),7.02(t,1Η,J1=7.64，J2=7.92Hz,N-C2-H),6.50(d，2H，J=7.92Ηζ,N-C3-H)，5.73(s，1H,N-CH2-Ph)，3.74(s,3H,N-CH3)，2.41(t，2H,CH2CH2CH2CH3)，2.17(s，3H,Ph-CH3)，1.73(m，2H，CH2CE2CH2CH3),1.43(m,2H,CH2CH2CE2CH3),0.97(t,3H,J=7.32Hz,CH2CH2CH2CH3)。MS(ESI)m/z:568·3[M+H]+。[实施例5]2-(4_((2-正戊基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-IH-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ie)的制备方法实验步骤如实施例1所述，收率22.1%。1HNMR(400MHz,DMS0)δ12.01(brs,1H,C00-H)，7.97(d,1H,J=7.68Hz,Ph-H)，7.85(s,1H,Ph-H)，7.73(m,3H,Ph-H)，7.48(m，3H，Ph_H)，7.34(m，4H，7.28(d，1H，J=8.24Hz，Ph_H)，7.02(t，1H，J1=7.64，J2=7.92Hz，N-C2-H)，6.50(d，2H，J=7.92Hz,N-C3-H)，5.73(s，1H，N-CH2-Ph)，3.74(s，3H,N-CH3)，2.45(t,2H,J=15.24Hz,CEeCH2CH2CH2CH3)，2.36(s,3H,Ph-CH3)，1.73(m,2H,CH2CE2CH2CH2CH3)，1.37(m，4H，CH2CH2CE2CE2CH3),0.94(t，3H，J=7.32Hz,CH2CH2CH2CH2CH3)。MS(ESI)m/z:582.3[M+H]+0[实施例6]降压药物活性筛选实验实验动物自发性高血压大鼠(SHR)30只，健康，雄性，购自上海必凯实验动物有限公司，合格证号沪动合证证字第152号；受试药品降压活性化合物2-(4-((2_正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-IH-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ic)。阳性对照药伊贝沙坦，临床用量为150mg/人，缬沙坦，临床用量为SOmg/人，设人体重为60kg，换算为大鼠剂量后，伊贝沙坦为15mg/kg，缬沙坦为8mg/kg。试验取15mg/kg为对照浓度。实验方法选用40只自发性高血压大鼠(SHR)模型，分为空白组，伊贝沙坦组，缬沙坦组，化合物Ic给药组，用小动物无创伤血压换能器经载波放大之后连至MPA-HBBS型清醒自由活动动物血压记录分析系统(上海，奥尔科特)，四肢皮下插入针形电极，连接到交流放大器用于监测标准二导联心电图。股动脉插管法测量清醒大鼠主动脉平均动脉压(MAP)，收缩压(SAP)，舒张压(DAP)，心率(HR)及心电图(ECG)。试验时将待测化合物配制成浓度为15mg/kg的水混悬液。阳性对照药伊贝沙坦和缬沙坦，试验时均配制成浓度为15mg/kg的水混悬液。试验前SHR采取股动脉插管手术，过夜恢复。第二天SHR连接多道生理信号系统，在线连续检测血压，记录给药前及给药后血压变化。数据处理所有实验数据均以均数士标准差(χ士SD)表示，用药后各组间血压比较用完全随机设计的方差分析，如各组总体均数不等，再用多个样本均数间的多重比较，即q检验进行处理。实验结果血压测试结果(见表1)以治疗前后血压降低值作为变量，发现化合物Ic组与空白组比较有显著差异，再经多样本均数的q检验证明，4h时化合物Ic组有显著降压效果，降压值大于20mmhg，与空白组有显著差异(P<0.05)，6h后与空白组比较有极显著差异(P<0.01)降压最大值达33.5mmhg。该化合物与伊贝沙坦相比，前6小时降压效果相近，但7h后该化合物的降压效果显著优于伊贝沙坦(P<0.05)，具有持续降压趋势，10小时时仍有显著降压效果。该化合物与缬沙坦相比，15h时有显著区别，因为化合物Ic降压速率缓慢，可避免快速降压导致的头晕等不适现象，且在6h时两者降压数据无显著区别，化合物Ic仍有明显的降压趋势，而缬沙坦的降压作用略有回升，在7h时两者降压数据相近，且8h后化合物Ic的降压值略高于缬沙坦的降压值，有良好降压趋势。总之该化合物降压效果明显优于伊贝沙坦阳性对照组，降压持续时间也比伊贝沙坦长；该化合物的降压效果与缬沙坦相近，但8h后降压效果优于缬沙坦，是一种高效、长效、平稳降压的化合物，非常值得进一步研究开发。表1.实验后各组血压降低值比较(χ士SDN=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注与空白组比较*P<0.01，**P<0.01；与缬沙坦组比较#P<0.05，##P<0.01；与伊贝沙坦组比较+P<0.01，++P<0.01。权利要求一类N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I，其结构式为其中R为C1～C5的烷基链。FSA00000036847500011.tif2.根据权利要求1所述的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物，其特征在于所述的R为甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基。该类化合物为2-(4-((2，4_二甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1Η-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ia)2-(4-((2-乙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1Η-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ib)2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-IH-口引哚-1-基)苯甲酸(化合物Ic)2-(4-((2-正丁基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-IH-口引哚-1-基)苯甲酸(化合物Id)2-(4-((2-正戊基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-IH-口引哚-1-基)苯甲酸(化合物Ie)3.根据权利要求1所述的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I的制备方法包括如下步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>1)化合物III的合成将1IOmmol的化合物II和120mmol的碱溶于有机溶剂中。氮气(N2)保护下，在50°C下反应0.55h。冷却至室温，缓慢加入120mmol(4-(溴甲基)-IH-吲哚-1-基)苯基酮，继续加热搅拌15h。将反应液倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析分离纯化。2)化合物IV的合成将120mmol的化合物III用150mL有机溶剂溶解后，加入1lOmol/L的碱溶液，搅拌回流反应110h。反应混合物用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析分离纯化。3)化合物V的合成将120mmol的化合物IV和120mmol的邻氟苯腈溶于有机溶剂中，加入130mmol的碳酸钾(K2CO3)，搅拌加热回流27h。反应液中加入乙酸乙酯，用水洗涤，饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析分离纯化。4)化合物I的合成将115mmol的化合物V用有机溶剂溶解，加入1lOmol/L的碱溶液，搅拌回流1050h，旋出有机溶剂，盐酸调PH至56，用CH2Cl2萃取反应液，用水洗涤，饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析。4.根据权利要求3所述的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I制备方法，其特征在于所述步骤1)中，所用碱为氢化钠、碳酸钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、二异丙基胺基锂，但又不局限于这些碱；有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、氯仿、1，4_二氧六环，但又不限于这些溶剂；柱层析中的填充剂为硅胶，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯或石油醚二氯甲烷的混合溶剂，混合比例范围为5012001。5.根据权利要求2所述的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I制备方法，其特征在于所述步骤2)中，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃，但又不限于这些溶剂；碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钡溶液，但又不限于这些溶碱；柱层析中的填充剂为硅胶，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯或石油醚二氯甲烷的混合溶齐U，混合比例范围为5011501。6.根据权利要求2所述的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I制备方法，其特征在于所述步骤3)中，所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六环、乙二醇，但又不限于这些溶剂；柱层析中的填充剂为硅胶，洗脱剂为二氯甲烷甲醇的混合溶齐U，混合比例范围为5011501。7.根据权利要求2所述的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I制备方法，其特征在于所述步骤4)中，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃，但又不限于这些溶剂；碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钡溶液，但又不限于这些碱溶液；柱层析中的填充剂为硅胶，洗脱剂为二氯甲烷甲醇的混合溶剂，混合比例范围为10013501。8.权利要求1-7任一项所述化合物在制备预防和治疗高血压、心脑肾血管疾病、肺动脉高压等疾病的药物中的应用。全文摘要本发明公开了一类N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物，该类化合物是由周边取代吲哚与双苯并咪唑、苯甲酸有机地连接而成。该类化合物是血管紧张素II受体拮抗剂，可用于预防或治疗高血压、心脑肾血管疾病、肺动脉高压等疾病。文档编号A61K31/4184GK101798300SQ20101011204公开日2010年8月11日申请日期2010年2月23日优先权日2010年2月23日发明者吴丹,梁丽莎,达雅静,陈志龙申请人:陈志龙