专利名称：脱氢水飞蓟宾双醚用于制备防治白血病的药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及天然药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及7位和20位1-丁 烯取代的脱氢水飞蓟宾双醚或其可药用盐在制备防治白血病药物的用途，本发明发现该 化合物对人慢性髓源性白血病细胞株(K562)及其阿霉素耐药株(K562/ADR)体外增殖具有 强效抑制作用，可以预期用于制备治疗相关的人慢性髓源性白血病药物的用途。
背景技术：
随着社会的飞速发展，罹患肿瘤疾病的人群数目越来越庞大。我国肿瘤年发病已 经接近200万例，跃居发病率与死亡率前列。世界范围内情路昂同样严峻，发达国家政府持 续多年投入了巨额经费意欲攻克之，然效果尚不十分理想。目前肿瘤发病率居高不下，治疗 上除了正在逐渐兴起的基因治疗外，常规的药物治疗结合化疗还是一线治疗手段。干细胞 治疗尚需时日，故而研发新型的更有效的治疗用药物仍是近期研发之热点。抗癌植物药是 抗肿瘤药物中的一大类，研究者们从植物药中发现了多种一线抗肿瘤用药，如紫杉醇和多 烯紫杉醇，三尖杉酯碱，喜树碱，冬凌草甲素，莪术油等等。说明以大自然为依托，以天然产 物为先导化合物，是可以寻找出许多符合抗肿瘤要求的治疗用药的。 肿瘤多药耐药(multidrug resistance, MDR)是指一种药物作用于肿瘤使之产 生耐药性后，对其未接触过的、结构无关、机制各异的多种抗肿瘤药物也具有交叉耐药性， 也即肿瘤细胞对结构、细胞靶点和作用机理迥然不同的抗癌药物同时产生耐药的现象，是 肿瘤化疗失败的最主要原因之一。MDR的形成机制非常复杂，目前研究报道显示，MDR可 能跟P.糖蛋白(PgP)、多药耐药相关蛋白(MRP)、谷胱甘肽-s-转移酶(GST)、拓扑异构酶 II (Topo II)、蛋白激酶C(PKC) 、二氢叶酸还原酶(DHFR)和DNA损伤修复相关酶等的表达及 活性改变有关。MDR逆转剂的使用是现期克服多药耐药性的一种重要的解决途径。故此，寻 找MDR逆转剂、探讨先导化合物逆转MDR和抗MDR的机理有着重要的理论意义和实用价值。
近年来研究者发现了多种化学逆转剂，如维拉帕米(VRP)、环孢菌素A(CsA)、三苯 氧胺等，但这些化学逆转剂大都存在作用靶点单一，体内应用可引起不同程度的不良反应 或逆转效果不佳等问题，从而限制了其临床应用。于是国内外许多学者转向从天然药物中 寻找高效、低毒、多靶点的逆转剂，并已在白血病、肝癌、乳腺癌、口腔上皮样癌等肿瘤对长 春新碱(VCR)、阿霉素(ADR)、柔红霉素(DNR)、依托泊苷(VP-16)等多种化疗药物的MDR逆 转方面取得一定的疗效。因此，从植物药有效成分中发掘肿瘤MDR逆转剂、并对其作用机理 进行深入研究成为植物药MDR逆转剂研究的热点之一。 慢性髓性白血病是中国多发和常见肿瘤疾病，白血病细胞耐药是临床白血病化疗 的难点之一，而白血病细胞一旦发生耐药，细胞的许多生物学特性发生改变，且对多种药物 交叉耐药。人类红白血病细胞系K562是由Lozzio等于1975年从1例处于原始细胞危象 中的慢性髓系白血病患者的胸膜渗出液中建立的，具有费城染色体(Ph)。因其在受到多种 因素的诱导时，具有向红系，单核系或巨核细胞系分化的能力，还可以借其观察对血红蛋白 合成量的影响，故多作为细胞分化研究的细胞模型。人K562细胞常作为筛选慢性髓性白血
3病的重要细胞毒模型。 本发明采用国际通用准则，将K562细胞与临床治疗慢性髓性白血病的一线用药 阿霉素(ADR)共同培养，逐渐增加药物浓度，最后建立耐阿霉素的细胞K562/ADR株。以此 为体外筛选模型，本发明人继而从天然药物及其衍生物中寻找对人慢性髓源性白血病细胞 株(K562)及其阿霉素耐药株(K562/ADR)体外增殖均具有抑制活性的MDR逆转活性先导化 合物。 综上所述，从新的天然药物来源中，利用对多药耐药性MDR细胞有效抑制的药效 学模型，发现新的先导化合物，是本发明的思路。依此思路，本发明人选择了从菊科植物中 寻找人慢性髓源性白血病MDR细胞逆转性先导化合物为新药研发和本发明的主线。菊科植 物是我国广泛分布的具药用价值之植物，我们业已从该科植物中分离得到许多对体外培养 肿瘤细胞株具细胞毒性的活性化合物，发现了一批结构新颖的抗肿瘤活性化合物[赵昱、 周长新、白骅等，CN 1796363A][赵昱、黄可新、王晓雨等，CN 1850825A][赵昱、黄可新、施 树云等，CN 1850826A] [Lihong Hu， et al， Chinese Chemical Letters, 16 (8) ， 997-1000. (2005)][Qij皿Zhang，et al，Chinese Chemistry Letters,16(3)，362-364]。
菊科植物水飞蓟是作为抗自由基天然产物在临床上广泛应用的天然药 物。三十多年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参阅Flora K.等 人，Am. J. Gastroenterol, 1998,93， 139-143 ;Saller R.等人，Drugs, 2001 ， 61 (14)， 2035-2063)。水飞蓟中水飞蓟宾含量最多，活性也相对最高。故关于水飞蓟宾之药效学研 究最为广泛。国家药品监督管理局制订的国家药品标准水飞蓟素一栏中，要求含水飞蓟素 以水飞蓟宾计算，不得少于68% 。该天然药物作用主要有以下几点( 一 )抗自由基活性 水飞蓟素对于由CC^，半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的肝损害具有保护作用。1990年 Lotteron等人报道了在小鼠肝微粒体内，水飞蓟素能减少由四氯化碳代谢引起的体外脂质 过氧化及由还原型辅酶单独引起的过氧化作用这些都表明水飞蓟素为链中断抗氧化剂或 为自由基清除剂。(二 )保护肝细胞膜通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性，保护 肝细胞膜。还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽和a-鹅膏蕈碱等与肝细胞上特异受体的结合， 抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运，中断其肝肠循环，从而增强肝细胞膜对于多种损害因 素的抵抗力。(三)促进肝细胞的修复和再生水飞蓟宾进入细胞后可以与雌二醇受体结 合，并使之激活，活化的受体可以增强肝细胞核内RNA聚合酶1的活性，使RNA转录增强，促 进酶及蛋白质的合成，并间接促进DNA的合成，有利于肝细胞的修复和再生。(四)抗肿瘤 作用各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤，造成DNA损伤，进而引起肿瘤，水飞蓟 宾作为一个有效的抗自由基物质也显示了预防和治疗肿瘤的作用。水飞蓟宾类化合物具 有确切的疗效，故而寻找水飞蓟宾类新的衍生物，使其能够具有更高或者更新的药理活性， 以期获取自主知识产权的新药，实属必要。如发明人在水飞蓟宾的B环上引入甲氧基就显 著提高了其清除超氧阴离子自由基的活性(杨雷香，赵昱等，"Synthesis andAntioxidant Properties Evaluation of Novel Silybin Analogue，，， Journal of Enzymelnhibition and Medicinal Chemistry,2006，21(4)，399-404)。 因此，以水飞蓟宾为母体化合物，制备并测试其衍生物对K562及K562/ADR细胞株 生长具有抑制活性的MDR逆转活性先导化合物，对于发展菊科植物活性成分水飞蓟宾之衍 生物成为治疗该类难治性肿瘤新药有着积极的意义。
我们采用了MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐]法，对由天然 产物水飞蓟宾为母体合成制备出之7位和20位1- 丁烯取代的脱氢水飞蓟宾双醚针对人慢 性髓源性白血病细胞株(K562)及其阿霉素耐药株(K562/ADR)体外增殖进行了生长抑制活 性测试，发现了其对K562和K562/ADR细胞体外增殖均具有抑制活性，说明了该化合物的 MDR逆转活性，可预期用于制备防治阿霉素耐药性的慢性髓性白血病的药物用途，从而完成 本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种式(I)所示的7位和20位l-丁烯取代的脱氢水飞 蓟宾双醚或其可药用盐在制备防治白血病药物中的用途。式(I)所示化合物称为7，20-双 (1- 丁烯基)_脱氢水飞蓟宾醚。 其中，10， 11位同时为R构型或同时为S构型。 本发明的再一个目的是提供了一种用于防治慢性髓性白血病的药物或药物组合 物，其含有治疗有效量的作为活性成分的7位和20位1- 丁烯取代的脱氢水飞蓟宾双醚或 其可药用盐和可药用辅料根据本发明，该药物组合物中可加入各种药用赋形剂，添加剂及 载体。 本发明的又一个目的是提供了一种通过从天然产物水飞蓟宾制备7位和20位 1- 丁烯取代的脱氢水飞蓟宾双醚的制备方法。 本发明的有益之处在于发现了 7位和20位1-丁烯取代的脱氢水飞蓟宾双醚具 有对K562和K562/ADR细胞体外增殖均具有抑制活性，揭示了其作为防治阿霉素耐药性的 慢性髓性白血病之先导化合物之可能性，从而可预期发展成为防治阿霉素耐药性的慢性髓 性白血病药物的制药用途。具有潜在的巨大社会效益和经济效益。本发明中式(I)化合物 由天然药物为母体制备而得，方法简单、步骤短，成本低，污染小，适于节能减排大环境下的 产业化。
具体实施例方式
本发明的特点是7位和20位1- 丁烯取代的脱氢水飞蓟宾双醚或其可药用盐不 仅对K562细胞的生长具有较为明确的抑制作用，而且对阿霉素耐药株K562/ADR细胞的生 长也具有较为明确的抑制作用，说明该化合物有望发展为细胞毒类治疗慢性髓性白血病尤 其是阿霉素耐药性慢性髓性白血病的药物。 本发明中制备得到的7位和20位1- 丁烯取代的脱氢水飞蓟宾双醚用制药领域中 的常规方法，结合中、西药制药中常规的可药用辅料，可以制成各种药物组合物，如注射剂、 片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂，或控释或缓释剂型或纳米制剂。这些药物组合物可以用于预防或/和治疗慢性髓性白血病尤其是阿霉素耐药性慢性髓性白血 病。 本发明的7位和20位1-丁烯取代的脱氢水飞蓟宾双醚或其可药用盐，还可 以与现已上市或正在临床试验的维拉帕米(VRP)、环孢菌素A(CsA)、三苯氧胺、汉防己 甲素(TrD)、川芎嗪(TMP)、苦参碱(MAT)、蝙蝠葛碱(DRC)、蝙蝠葛苏林碱(DRS)、槲皮素 (quercetin， QT)、冬凌草甲素、板蓝根组酸活性单体5b、布拉他辛(bullatacin)、大黄素、 小檗胺和砒霜的有效成分As203联合使用，制备得到具有抑制K562/ADR细胞生长活性的细 胞毒类药物组合物，可预期用于制备治疗多药耐药性慢性髓性白血病的药物。
下面通过实施例进一步说明本发明。实施例给出了 7位和20位1- 丁烯取代的脱 氢水飞蓟宾双醚的制备方法及其相关结构鉴定的数据。必须说明，实施例中所述的制备方 法以及化合物来源是用于对本发明的说明而不是对本发明的限制。 为了更好地理解本发明的实质，实施例还给出了 7位和20位1- 丁烯取代的脱氢 水飞蓟宾双醚或其可药用盐对人慢性髓源性白血病细胞株(K562)体外增殖的抑制作用实 验和对人慢性髓源性白血病细胞株阿霉素耐药株(K562/ADR)体外增殖的抑制作用实验结 果，说明其在防治人慢性髓源性白血病药物开发领域中的用途。实施例给出了化合物的部 分活性数据。同样必须说明，本发明的这些药理相关实施例仍是用于说明本发明而不是对 本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范 围。 实施例1 :7， 20-双(1- 丁烯基)-脱氢水飞蓟宾醚的制备
在干燥的反应瓶中，0. 241克水飞蓟宾溶于3毫升DMF中，加入0. 276克碳酸钾，搅 拌10分钟使溶解完全。缓慢滴加4-溴-1- 丁烯0. 125毫升，搅拌10分钟，再加热回流反 应3小时。静置冷却，加入15毫升蒸馏水，醋酸乙酯萃取3次(每次20毫升)，合并有机 层，20毫升蒸馏水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓縮。得棕黄色粗品，经200 300目硅胶(20
克)柱层析，氯仿醋酸乙酯醋酸=20 : i : o. i洗脱，得到黄色晶体68.8毫克。收率
23. 7%。 7，20-双(l-丁烯基)-脱氢水飞蓟宾醚2-[2，3-二氢-3-(4-烯丁基氧基-3-甲 氧基苯基)-2-羟甲基-1 ， 4-苯并二氧六环-6-] -7-(烯丁基氧基)-3， 5， - 二羟基-4H-1-苯
并吡喃-4-酮Rf(氯仿醋酸乙酯醋酸=20 : i : o. 5)0.50 ;核磁共振氢谱^
NMR(400MHz，氖代氯仿)S :2. 50 2. 65 (多重峰，4H，H-2' &H-2" ) ， 3. 61 (宽双双峰，J = 8. 8， 3. 2Hz， 1H， H-23a) ，3. 88(多重峰，1H， H-23b) ， 3. 95(单峰，3H， OCH3) ，4. 05 4. 15(多 重峰，5H， H-l' ， H-l〃 & H-10) ，5. 02(双峰，J = 8. 4Hz， 1H， H-11) ，5. 05 5. 21(多重峰， 6H，H-4' & H-4" ) ，5. 78 5. 92(多重峰，3H，H-3' &H-3" ) ， 6. 34 (双峰，J = 2. 2Hz， 1H， H-6) ，6. 41(双峰，J = 2. OHz， 1H， H-8) ，6. 94(双峰，J = 8. 4Hz， 1H， H-16) ，6. 98(宽双峰，J=8. 4Hz， 1H，H-15) ，7. OO(宽双峰，J = 8. 8Hz， 1H，H_22) ，7. 08(双峰，J = 8. 8Hz， 1H，H_21)， 7. 76 (宽单峰，双峰，J = 1. 6Hz， 1H， H-13) ，7. 77 (宽单峰，双峰，J = 1. 6Hz， 1H， H_18)， 12. 64(单峰，1H，5-0H) ;13C NMR(100MHz，氖代氯仿)S :33. 20 (CH2， C_2 ' )，34.46(CH2， C-2" ) ，55. 98(0CH3) ，61. 55(CH2，C-23) ，67. 66(CH2，C-1' ) ， 71. 88 (CH2， C_l 〃 ) ， 76. 28 (CH， C-l1)， 78. 67(CH， C-10)， 92. 44(CH， C_8)， 98. 24(CH， C_6)，105. 93(C， C_4a) ，109. 37(CH， C-13) ， 114. 68(CH， C-18) ， 116. 97(CH2， C_4 ' ) ， 117. 06(CH2， C_4 〃 ) ， 117. 27 (CH， C—16)， 117. 50(CH， C-21) ， 120. 75(CH， C-15) ， 122. 76 (CH， C-22) ， 123. 84 (C， C-14) ， 127. 50 (C， C-17)，133. 7(CH， C-3 ' )，134. 43(CH， C_3 〃 )，138. 12(C， C_3)，143. 60(C， C—20)， 145. 59 (C， C-16a) ， 146. 43 (C， C_12a) ， 146. 89 (C， C-19) ， 155. 45 (C， C_2) ， 156. 63 (C， C_8a)， 161. 85 (C， C-5) ， 164. 67 (C， C_7) ， 178. 77 (C， C_4);电喷雾质i普ESI-MS :605 (M+H) +。
实施例2 :7， 20-双(1- 丁烯基)_脱氢水飞蓟宾醚对人慢性髓源性白血病细胞株 (K562)体外增殖的抑制作用实验
2. 1细胞培养 人慢性髓原细胞白血病(K562)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10%小 牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孔5X 104个密度接种到96孔板 中，在37°C，5% C02潮湿空气的培养箱中培养24小时。
2. 2细胞存活率的测定方法用改良MTT法 细胞经24小时的孵育后，分别将新配的化合物7， 20-双(1_ 丁烯基)_脱氢水飞 蓟宾醚的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中该化合物的最终浓度分别为100 微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、5微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT (5 毫克/毫升)的生理盐水溶液，再继续在37°C ， 5% C02潮湿空气的培养箱中培养3小时，每 孔中加入150微升二甲亚砜，振荡溶解生成的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶 标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。其中该化 合物对K562细胞的半数抑制浓度(IC5。)由剂量效应曲线得到。 实验结果显示化合物7，20-双(l-丁烯基)-脱氢水飞蓟宾醚对K562细胞生长抑 制的的IQ值为11.9士1.6iiM。本试验先以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，阳 性对照药物顺铂对K562细胞的IC5。为12. 9±0. 8iiM ;本试验又以抗白血病肿瘤一线用药 阿霉素作为阳性对照，阳性对照药物阿霉素对K562细胞的IC5。为0. 07±0. 05 y M。
2. 3结果说明 化合物7，20-双(l-丁烯基)-脱氢水飞蓟宾醚对K562细胞的生长具有较为明确 的抑制作用，其对K562细胞的生长抑制作用强于一线用药顺铂，说明该化合物有望发展为 细胞毒类治疗慢性髓性白血病的药物。 实施例3 :7， 20-双(1- 丁烯基)_脱氢水飞蓟宾醚对人慢性髓源性白血病细胞株 阿霉素耐药株(K562/ADR)体外增殖的抑制作用实验 3. 1人慢性髓原细胞白血病阿霉素耐药株(K562/ADR)细胞株的建立
人慢性髓原细胞白血病(K562)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含5%小 牛血清，加入O. 1毫克/升阿霉素，然后每两周一次逐渐增加阿霉素的浓度，直至阿霉素终 浓度为1.0毫克/升。观察细胞稳定后开始试验。细胞以每孔5乂104个密度接种到96孔 板中，在37°C，5% C02潮湿空气的培养箱中培养24小时。
3. 2用改良MTT法测定阳性药物顺铂以及阿霉素对K562/ADR细胞生长抑制作用
细胞经24小时的孵育后，分别将新配的阳性对照药物顺铂和阳性对照药物阿霉 素的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中该化合物的最终浓度分别为60微克/ 毫升、20微克/毫升、6. 66微克/毫升、2. 22微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5 毫克/毫升)的生理盐水溶液，再继续在37°C ， 5% C02潮湿空气的培养箱中培养3小时，每 孔中加入150微升二甲亚砜，振荡溶解生成的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶 标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。试验平行 进行三次，其中该化合物对K562/ADR细胞的半数抑制浓度(IC5。)值由剂量效应曲线得到。
试验结果阳性对照药物顺铂对K562/ADR细胞的ICs。为14.6士0.9iiM，阳性对照 药物阿霉素对K562/ADR细胞的IC5。为36. 6±5. 2 y M。 3. 3用改良MTT法测定化合物7，20-双(1_丁烯基)_脱氢水飞蓟宾醚对K562/ADR 细胞生长抑制作用 本改良MTT试验具体步骤同2.2。化合物7， 20-双(1-丁烯基)-脱氢水飞蓟宾 醚的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中该化合物的最终浓度分别为20微克/ 毫升、10微克/毫升、5微克/毫升、1微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/ 毫升)的生理盐水溶液，再继续在371:，5% (A潮湿空气的培养箱中培养3小时，每孔中加 入150微升二甲亚砜，振荡溶解生成的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶标仪 在570nm波长下比色，细胞存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。试验平行进行 三次，其中该化合物对K562/ADR细胞的半数抑制浓度(IC5。)值由剂量效应曲线得到。
实验结果显示化合物7， 20-双(1- 丁烯基)-脱氢水飞蓟宾醚对K562/ADR细胞的 IC50为15. 9± 1. 2 ii M，近于阳性对照药物顺铂(对K562/ADR细胞的IC50为14. 6±0. 9 y M)， 强于阳性对照药物阿霉素(对K562/ADR细胞的IC5。为36. 6±5. 2 y M)。
3.4结果说明 以上试验结果表明阳性药物阿霉素和顺钼对K562和K562/ADR的不同表现说明 了细胞对不同药物敏感性不同。阿霉素对K562和K562/ADR的IC5。值相差甚大，K562/ADR 对ADR的耐受大约为其对K562细胞敏感株的520倍，说明人慢性髓原细胞白血病阿霉素耐 药株(K562/ADR)细胞株的建立是成功的。 以上试验结果进一步表明化合物7，20-双(l-丁烯基)-脱氢水飞蓟宾醚不仅对
K562细胞的生长具有较为明确的抑制作用(ICs。为11.9士1.6iiM)，而且对阿霉素耐药株
K562/ADR细胞的生长也具有较为明确的抑制作用(IC5。为15. 9± 1. 2 y M)，说明阿霉素耐药
株K562/ADR细胞对此化合物也十分敏感；并且，其对二肿瘤细胞株之抑制强度分别强于一
线用药顺铂和阿霉素。由此可以推断出该化合物有望发展为细胞毒类治疗慢性髓性白血病 尤其是阿霉素耐药性慢性髓性白血病的药物。 在上述说明书阐述本发明时，同时提供了实施例和药理实施例的目的是举例说明 本发明的实际操作过程和本发明的意义。在进入本发明权利要求和其等同物范围内时，本 发明的实际应用包括所有一般变化、配合，或改进。
权利要求
一种具有式(I)所示结构的7位和20位1-丁烯取代的脱氢水飞蓟宾双醚或其可药用盐在制备防治白血病药物中的用途；式(I)其中，式(I)化合物称为7，20-双(1-丁烯基)-脱氢水飞蓟宾醚；10，11位同时为R构型或同时为S构型。FSA00000044871600011.tif
2. 根据权利要求1所述之用途，其中白血病是指非肿瘤多药耐药型慢性髓性白血病和 /或肿瘤多药耐药型慢性髓性白血病。
3. —种具有式(I)所示结构的7，20-双(l-丁烯基)-脱氢水飞蓟宾醚或其可药用盐 在制备肿瘤多药耐药逆转剂中的应用。
4. 根据权利要求3所述之用途，其特征在于所述肿瘤是指慢性髓性白血病。
全文摘要
本发明“脱氢水飞蓟宾双醚用于制备防治白血病的药物的用途”涉及一种木质素黄酮水飞蓟宾防治慢性髓性白血病的医药用途，具体而言，本发明涉及一个7位和20位1-丁烯取代的脱氢水飞蓟宾双醚或其可药用盐在制备防治慢性髓性白血病药物中的应用。该化合物可以由天然产物水飞蓟宾经简单步骤合成制备而得。经药理实验证明，该化合物对人慢性髓源性白血病细胞株(K562)及其阿霉素耐药株(K562/ADR)体外增殖均有强效抑制作用，其IC50值分别为11.9±1.6微摩尔和15.9±1.2微摩尔。
文档编号A61P35/02GK101785767SQ20101011731
公开日2010年7月28日 申请日期2010年3月4日 优先权日2010年3月4日
发明者刘光明, 巫秀美, 彭芳, 杨晓莉, 杨雷香, 肖怀, 赵昱 申请人:大理学院