专利名称：一种疏水改性海藻酸钠的制备方法
技术领域：
一种关于疏水改性海藻酸钠凝胶的制备方法，属于生物医用材料技术领域。
背景技术：
海藻酸钠是从褐藻中提取的高分子化合物，原料来源丰富，具有良好的生物相容性，对生物组织无免疫原性，可生物降解，而且降解产物无毒；与其他聚合物相比，价格低、 来源丰富、具有更好的亲水性，易于细胞吸附，营养物质易于渗透等特点；与其它天然高分子相比，与二价钙阳离子在温和条件下可形成符合多种性能要求的凝胶，因此在食品业、化妆品行业及医药业中具有广泛的应用。其中，在医药行业中，海藻酸钠作为药物载体多年来被广泛地用作制备丸剂、粉剂、片剂等多种药物输送系统。但在包埋疏水性药物方面，上述剂型无论从缓释效果、包埋率，还是在药物稳定性增加方面都存在很大缺陷，使得总的生物利用度较小。然而，许多优良的疏水性药物如布洛芬、阿霉素、伊曲康唑等在治疗疾病方面都是相当优良的药物，但它们在海藻酸钠凝胶中溶解性小，利用度较低，应用受到限制。为了提高利用度人们采取了多种研究方法，如通过研磨增加总的比表面积从而增加溶解度、微粒结晶法、喷雾干燥法等等，但这些方法都有各自的缺点，如分散性差、稳定性差、粒度分布过觅等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种关于疏水改性海藻酸钠凝胶的制备方法，本发明所涉及物质是以多羟基笼型八聚倍半硅氧烷(简称POSS-(OH)32)为核、聚乳酸为链的星型聚合物，将其超声分散到海藻酸钠中，采用液滴法制成海藻酸钙凝胶，有效地提高药物负载量， 使其具有较好的缓释效果。本发明充分利用天然生物多糖-海藻酸钠固有的无毒、水溶性好、生物相容性较好等优点，将其进行疏水改性并制成微球，即合成一种新型的生物可降解性材料作为药物载体。实验室自制的星型聚合物(图1)为无机有机杂化材料，它以Si-O-Si笼型六面体结构为核，聚乳酸为侧链，可作为疏水性药物储存仓库，生物相容性很好，聚乳酸在体内代谢的最终产物是CO2和H2O,中间产物乳酸也是体内正常代谢产物，所以不在重要器官积聚。 此外，与疏水性药物相互作用强，可极大地提高疏水性药物的负载量，同时可以减缓药物的释放速度。疏水改性海藻酸钠微球的制备方法将实验室自制星型聚合物溶于二甲亚砜溶液中，在高速搅拌下，加入到海藻酸钠溶液中，20分钟后，用超声波仪分散2分钟；用注射器吸取该溶液，通过液滴法将溶液滴入浓度3%的CaCl2溶液中，熟化、水洗、干燥，最后获得制得的微球。本发明的优点
1.本发明的原料为天然海藻酸钠，生物相容性、降解性好且价格低廉。合成的星型聚合物以POSS为核，聚乳酸为链，无毒、无刺激性并具有良好的生物相容性，可降解性好。2.采用液滴法制的水凝胶，方法简单易操作，形态均为圆形较规整，且大小一致。3.能够增加疏水性药物在海藻酸钠中的包埋率，延缓释放速度，因此可以作为药物载体，用于多种药物尤其疏水性药物的包埋和释放。
图la POSS-PLA, POSS为核聚乳酸为链的星形聚合物，以笼型硅氧烷为核，聚乳酸为链的星型聚合物；b疏水改性海藻酸钠凝胶微丸结构示意图，红色代表P0SS-PLA。图2为实施例1、2、3制得的疏水改性微球药物释放曲线。图3为实施例1、4、5制得的疏水改性微球药物释放曲线。
具体实施例方式实施例1取一定量的布洛芬和IOOmg POSS-PLA (Mn = 6. 22 X IO4)溶于二甲亚砜，在高速搅拌下滴入50mL质量分数为2%的海藻酸钠水溶液中，并继续搅拌20分钟，然后用自制超声装置超声2分钟，取其混合溶液，用6#医用针头滴入到浓度为3%的CaCl2溶液中，熟化2 小时，凝胶用蒸馏水冲洗3次，过滤分离，低温干燥即制得疏水改性海藻酸钠微球。实施例2加入星型聚合物POSS-PLA的相对分子质量为2. 51 X IO4,其他步骤与实施例1相同。实施例3加入星型聚合物POSS-PLA的相对分子质量为14. 85 X IO4,其他步骤与实施例1相同。实施例4海藻酸钠和POSS-PLA的质量比为100 5，其他步骤与实施例1相同。实施例5海藻酸钠和POSS-PLA的质量比为100 15，其他步骤与实施例1相同。实施例6星型聚乳酸含量不同的海藻酸钠微球释放曲线称取一定质量实例1、实例2、实例3制备的微球样品，在37°C，200mL pH 7. 2磷酸盐缓冲液条件下，测定药物释放速度，绘制释放曲线。上述方法制备载药微球包埋率达到90%以上，并随着星型聚乳酸的增加而增大， 而药物释放速度随着星型聚乳酸含量的增加而下降(图2)，因为星型聚合物以笼型硅氧烷为核，疏水性聚乳酸为链，可作为药物存储仓库，与疏水性药物的相互作用加强，使得药物从海藻酸钠微球中溶出速率减小。由图可见该载药微球具有较好的缓释效果，其缓释速率可以通过调节星型聚合物与海藻酸钠的质量比来控制。实施例7含不同分子量星型聚合物的海藻酸钠微球的释放曲线称取一定质量实例1、实例4、实例5制备的微球样品，在37°C，200mL pH 7. 2磷酸盐缓冲液条件下，测定药物释放速度，绘制释放曲线。 由图3可以看出，在星型聚乳酸与海藻酸钠质量比保持不变 的情况下，随着星型聚合物分子量的增大，药物释放速率降低，聚乳酸臂的增长与疏水性药物的相互作用加大， 从而降低了药物的溶出速度，因此，载药微球的缓释速率可以通过星型聚合物的相对分子质量来调节。
权利要求
1.一种疏水改性海藻酸钠水凝胶，它是一种星型聚合物和海藻酸钠的复合物，其特征是将实验室自制星型聚合物(图la)超声分散到海藻酸钠溶液中，采用滴液法滴入到氯化钙水溶液中成凝胶胶，即制得疏水改性海藻酸钠凝胶(图lb)。
2.根据权利要求1所述的星型聚乳酸，其特征是以多羟基笼型八聚倍半硅氧烷 (POSS-(OH) 32)为核，与D，L-丙交酯进行活性开环聚合得到星型聚合物P0SS-PLA。
3.根据权利要求1所述的星型聚合物与海藻酸钠的质量比为5 100 15 100。
4.疏水改性海藻酸钠水凝胶的制备方法，取一定量的POSS-PLA溶于二甲亚砜，在高速搅拌下滴入质量分数2%的海藻酸钠水溶液中，并继续搅拌20分钟，然后用自制超声装置超声2分钟，取其混合溶液，用6#医用针头滴入到浓度为3%的CaCl2溶液中，熟化2小时， 凝胶用蒸馏水冲洗3次，过滤，低温干燥即制得疏水改性海藻酸钠微球。
5.根据权利要求4所述，溶剂二甲亚砜用量与海藻酸钠溶液的体积比为4% 6%。
全文摘要
一种关于疏水改性海藻酸钠凝胶的制备方法，属于生物医用材料技术领域。本发明制备一种含无机物和疏水性高分子的星型聚合物，再利用超声分散技术将这种自制的聚合物通过超声分散到海藻酸钠溶液中，用滴液法获得同时具备疏水性和亲水性海藻酸钙杂化凝胶。疏水性药物布洛芬在其中有较高的包埋率，达到90％以上，并具有较好的缓释作用，前2h时药物释放量降低近45％，克服了海藻酸钠因亲水性强，对疏水性药物负载量不高，释药前期容易发生突释等问题。本发明的载药微球制备方便，粒径(1mm左右)可控，生物相溶性好，它对人体完全无毒，具有作药物载体的潜在应用价值。
文档编号A61K47/36GK102219938SQ201010147038
公开日2011年10月19日 申请日期2010年4月15日 优先权日2010年4月15日
发明者倪才华, 马福文 申请人:江南大学