专利名称：：2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙及其合成方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于苯并氮杂环化合物
技术领域：
，具体涉及到苯并咪唑化合物及其衍生物。
背景技术：
：苯并咪唑类化合物具有较好的生物活性，许多苯并咪唑类衍生物在临床的治疗中都显示出了很好的抗菌、抗高血压、抗癌活性。在苯并咪唑类化合物中，目前已经发现一些化合物具有很好的药理活性，例如可用作质子泵抑制剂的奥美拉唑、兰索拉唑等。酰腙类化合物(-C0NHN=CH-)，其中含有亚胺结构，表现出良好的除草和杀菌活性，是目前药物研究领域的重点之一。同时酰腙类化合物提供的氧和氮等配位原子，能与许多金属形成结构特殊的酰腙配合物，这类配合物具有独特的抗结核病菌的药理活性和消炎、杀菌及抗肿瘤等生理活性。目前有关苯并咪唑酰腙类化合物及其合成与用途还未见文献报道。
发明内容本发明的目的在于提供2-烷基_苯并咪唑-1-乙酰腙及其合成方法和用途。通过对分子结构进行修饰，引入其它活性单元，实现生物活性的叠加是药物设计合成领域采用的重要手段之一。本发明利用上述手段将苯并咪唑结构和酰腙结构连接在同一分子得到苯并咪唑酰腙类化合物，通过对此类化合物的基团进行修饰以改变其生物活性，并对此类化合物的生物活性进行筛选得到本发明的2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙，该2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙可作为高效低毒的抗菌、抗病毒、抗肿瘤类药物或质子泵抑制剂。本发明2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物具有如式(I)所示的结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R1基团为烷基，R2基团为-NO2、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-H、3，4-0CH20-、-Br、-Cl、-F、-C00H、1_6碳的烷基、3-7碳的环烷基中的任一种。本发明2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物的合成方法是向反应器中加入2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰胼和乙醇，所述2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰胼和乙醇的重量比为1550;升温溶解后，加入酸类催化剂和芳香醛，所述2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰胼与芳香醛的摩尔比为11.01.25，所述2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰胼与酸类催化剂的摩尔比为10.050.5;回流反应至反应结束，蒸除溶剂，得到2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙。进一步地，本发明所述回流反应时间为316h。进一步地，本发明将得到的2-烷基_苯并咪唑-1-乙酰腙采用乙醇_水体系进行重结晶。进一步地，本发明所述乙醇-水体系中乙醇和水的体积比为10.254。进一步地，本发明所述酸类催化剂含有对甲苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、硫酸、硫酸氢盐、醋酸中的任一种或任几种。进一步地，本发明所述酸类催化剂为对甲苯磺酸。本发明2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物的一个用途是该化合物用作甲硫酰胺肽酶的抑制剂。本发明2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物的另一个用途是该化合物用作趋化因子CXCR4受体的拮抗剂。本发明以2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰胼为原料合成2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙类化合物具有以下优点(1)反应条件简单温和，易于操作，且产率高；(2)使用了价廉易得的催化剂，原子利用率高，整个过程体现了绿色合成化学的理ο甲硫氨酸肽酶是广泛存在于原核生物(如大肠肝菌)和真核生物(如酵母、哺乳动物)等生物体系内的一种必要的蛋白酶，它的生理功能主要是参与新合成蛋白N端甲硫氨酸的剪切，对于维持蛋白在生物体内的生物活性、细胞内正确定位和生理性降解有着重要的作用。经测定本发明的2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙类化合物对酵母甲硫氨酸肽酶(ScMetAPl)的抑制率，结果显示，本发明的2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙类化合物对甲硫氨酸肽酶(ScMetAPl)具有较高的抑制率。趋化因子受体CXCR4是趋化因子基质细胞衍生因子-1(CXCL12)的特异受体。CXCL12对淋巴细胞有强烈的趋化作用。该受体是用来提取纯化艾滋病毒的几个趋化因子受体之一。现在还不清楚是否出现使用CXCR4的人类免疫缺乏病毒是免疫缺乏的原因还是后果。另外，CXCR4还可能人类胚胎发育中的着床过程中起作用。经测定，本发明的2-烷基_苯并咪唑-1-乙酰腙类化合物对CXCR4受体具有较好的拮抗作用。具体实施例方式1.合成实施例以下实施例中所用试剂与仪器为Carlo-Erba1106元素分析仪；X_4型显微熔点测定仪(温度未校正)；Avatar370FT_TR(Nicolet红外光谱仪(KBr压片)；Bruker400UltraShield(400MHz)核磁共振仪；氘代DMS0、CDC13为溶剂，TMS为内标。所用试剂均为市售分析纯。实施例1向反应器中加入2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmol，0.21g)，乙醇溶液(95%，IOg)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入水杨醛(Immol)，最后加入0.35mmol对甲苯磺酸，全部加完后，加热回流反应5h。结束反应，减压浓缩，得2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-2-羟基苯甲烯)腙，再用乙醇与水的体积比为14的乙醇-水重结晶，得白色晶体；产率75%；m.p.>300"C；IR(KBr)3466(ν-0-Η)，3208(ν-Ν-Η)，1680(ν-C=0),1614(v-C=N)，1481(Ar-ring)，1291(v-C-0)；1H-NMR(DMSO)δ:2.47(s，3H)，5.03/5.46(s，2H)，6.86-6.93(m,2H)，7.13-7.18(m,2H)，7.25-7.29(t,1H)，7.44-7.47(m,1H),7.52-7.57(m,1H),7.82-7.84(d,1H),8.38/8.49(s,1H)，10.05/10.88(s,1H)，1.70/12.07(s，1H)；元素分析(C17H16N4O2)，计算值％(测量值％)=C66.21(66.49),H5.24(5.16)，N18.17(18.26)。实施例2向反应器中加入2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmol，0.21g)，乙醇溶液(95%，IOg)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入水杨醛(1.25mmol)，最后加入0.35mmol醋酸，全部加完后，加热回流反应16h。结束反应，减压浓缩，得2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-2-羟基苯甲烯)腙，再用乙醇与水的体积比为14的乙醇-水重结晶，得白色晶体；产率36%；m.p.>300"C；IR(KBr)3466(ν-0-Η)，3208(ν-Ν-Η)，1680(ν-C=0)，1614(ν-C=N),1481(Ar-ring),1291(v-C-0)；1H-NMR(DMSO)δ:2.47(s，3H)，5.03/5.46(s，2H)，6.86-6.93(m,2H)，7.13-7.18(m,2H)，7.25-7.29(t,1H)，7.44-7.47(m,1H)，7.52-7.57(m,1H)，7.82-7.84(d,1H),8.38/8.49(s,1H)，10.05/10.88(s,1H)，1.70/12.07(s，1H)；元素分析(C17H16N4O2)，计算值％(测量值％)=C66.21(66.49),H5.24(5.16)，N18.17(18.26)。实施例3依次向反应器中加入2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmol，0.21g)、乙醇(95%，IOg)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入水杨醛(1.15mmol)，最后加入0.35mmolHCl，全部加完后，加热回流反应9h。结束反应，减压浓缩，得2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-2-羟基苯甲烯)腙，再用乙醇与水的体积比为14的乙醇-水重结晶，得白色晶体；产率52%；m.p.>3000C；IR(KBr):3466(ν-0-H)，3208(ν-N-H)，1680(v-C=0),1614(v-C=N),1481(Ar-ring),1291(v-C-0)；1H-NMR(DMSO)δ:2·47(s，3Η)，5·03/5.46(s，2Η)，6.86-6.93(m,2H)，7.13-7.18(m,2H)，7.25-7.29(t,1H)，7.44-7.47(m,1H)，7.52-7.57(m,1H),7.82-7.84(d,1H),8.38/8.49(s,1H)，10.05/10.88(s,1H)，1.70/12.07(s,1H)；元素分析(C17H16N4O2),计算值％(测量值％)=C66.21(66.49)，Η:5·24(5.16)，Ν:18·17(18.26)。实施例4依次向反应器中加入2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmol，0.21g)、乙醇(95%，IOg)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入水杨醛(Immol)，最后加入0.35mmolH2SO4,全部加完后，加热回流反应10h。结束反应，减压浓缩，得2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-2-羟基苯甲烯)腙，再用乙醇与水的体积比为14的乙醇-水重结晶，得白色晶体；产率54%；m.p.>300°C；IR(KBr):3466(ν-0—H)，3208(ν-N—H)，1680(ν-C=0)，1614(v-C=N)，1481(Ar-ring)，1291(v-C-0)；1H-NMR(DMSO)δ:2.47(s，3Η)，5.03/5.46(s，2Η)，6.86-6.93(m,2H)，7.13-7.18(m,2H)，7.25-7.29(t,1H)，7.44-7.47(m,1H)，7.52-7.57(m,1H),7.82-7.84(d,1H),8.38/8.49(s,1H)，10.05/10.88(s,1H)，1.70/12.07(s,1H)；元素分析(C17H16N4O2),计算值％(测量值％)=C66.21(66.49)，Η:5·24(5.16)，Ν:18·17(18.26)。实施例5依次向反应器中加入2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmOl，0.21g)、乙醇(95%，IOg)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入水杨醛(1.25mmol)，最后加入0.15mmolH2S04+0.2mmol对甲苯磺酸，全部加完后，加热回流反应10h。结束反应，减压浓缩，得2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-2-羟基苯甲烯)腙，再用乙醇与水的体积比为14乙醇-水重结晶，得白色晶体；产率65%；m.p.>3000C；IR(KBr):3466(ν-0-H)，3208(ν-N-H)，1680(v-C=0),1614(v-C=N)，1481(Ar-ring)，1291(ν-C-0)；1H-NMR(DMSO)δ2.47(s，3Η)，5.03/5.46(s,2H)，6.86-6.93(m,2H)，7.13-7.18(m,2H)，7.25-7.29(t,1H),7.44-7.47(m,1H),7.52-7.57(m,1H),7.82-7.84(d,1H),8.38/8.49(s,1H)，10.05/10.88(s，1H)，1.70/12.07(s，1H)；元素分析(C17H16N4O2)，计算值％(测量值％)=C66.21(66.49)，H5.24(5.16),N18.17(18.26)。实施例6依次向反应器中加入2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmol，0.21g)、乙醇(95%，IOg)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入对羟基苯甲醛(1.05mmol)，最后加入0.5mmol对甲苯磺酸，全部加完后，加热回流反应5.5h。结束反应，减压浓缩，得2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-4-羟基苯甲烯)腙，再用乙醇与水的体积比为14的乙醇-水重结晶，得白色晶体；产率73%;m.ρ·300-302°C；IR(KBr):3424(ν-0-H)，3202(ν-N-H)，1668(v-C=0),1598(v-C=N),1513(Ar-ring),1283(ν-C-0)；1H-NMR(DMSO)δ:2.47(s，3H)，4.97/5.43(s，2Η)，6.80-6.85(t,2H)，7.13-7.18(m,2H)，7.43-7.46(t,1H)，7.52-7.54(t,2H),7.60-7.62(d,1H),7.97/8.15(s,1H),9.92(s,1H),11.58/11.67(s,1H)；元素分析(C17H16N4O2),计算值％(测量值％)=C66.21(66.47),H5.24(5.61),N18.17(18.00)。实施例7依次向反应器中加入2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmOl，0.21g)、乙醇(95%，IOg)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入4-二甲氨基苯甲醛(1.Immol)，最后加入0.45mmol对甲苯磺酸，全部加完后，加热回流反应7h。结束反应，减压浓缩，得2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-4-二甲氨基苯甲烯)腙，再用乙醇与水的体积比为14的乙醇-水重结晶，得淡黄色粉末；产率70%；324-326°C；IR(KBr)3198(v-N-H)，1684(v-C=0),1606(v-C=N),1474(Ar-ring)；1H—NMR(DMSO)δ:2·47(s，3Η)，2·96(s，6Η)，4.97/5.44(s，2H)，6·72-6.76(m，2Η)，7.17(s，2H)，7·47-7.59(m，4H)，7.94/8.11(s,1Η)，11.50/11.58(s，1Η)；元素分析(C19H21N5O4)，计算值％(测量值％)=C68.03(68.43),H6.32(6.77)，N20.88(20.63)。实施例8依次向反应器中加入2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmol，0.21g)、乙醇(95%，15g)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入3-硝基苯甲醛(1.05mmol)，最后加入0.05mmol对甲苯磺酸，全部加完后，加热回流反应3h。结束反应，减压浓缩，得2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-3-硝基苯甲烯)腙，再用乙醇与水的体积比为13的乙醇-水重结晶，得白色粉末；产率82%；m.ρ·292-293°C；IR(KBr)3202(v-N-H)，1703(v-C=0)，1532，1353(V-NO2)，1614(v-C=N),1470(Ar-ring)；1H-NMR(DMSO)δ:2.48(s，3H)，5.06/5.54(s，2H)，7.13-7.18(m,2H)，7.43-7.49(m,1H)，7.52-7.55(t,1H)，7.74-7,78(t,1H),8.21(s,1H),8.25-8.29(m,2H),8.54/8.61(s,1H),12.01/12.14(s,1H)；元素分析(C17H15N5O3)，计算值％(测量值％)=C60.52(60.67)，H4.49(4.82)，N20.76(20.57)。实施例9依次向反应器中加入2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmol，0.21g)、乙醇(95%，3g)，加热至搅拌至酰胼全部溶解，然后加入3，4-氧亚甲氧基苯甲醛(1.15mmol)，最后加入0.15mmol对甲苯磺酸，全部加完后，加热回流反应3.5h。结束反应，减压浓缩，得2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-3，4-氧亚甲氧基苯甲烯)腙，再用乙醇与水的体积比为12的乙醇-水重结晶，产率78%；m.p.293-294°C；IR(KBr):3182(ν-N-H)，1684(ν-C=0)，1610(v-C=N)，1252(v-C-0)，1446(v-C=N,Ar-ring)；1H-WR(DMSO)δ2.65(s,3H)，5.25/5.31(s，2H)，6.05(s,2H)，6.85-6.87(d,1H)，7.07-7.09(d,1H)，7.29(s,1H)，7.34-7.35(m,3H),7.78-7.79(d,1H),8.00/8.28(s,1H)，10.37/11.53(s,1H)；元素分析(C18H16N4O3)，计算值％(测量值％):C64.27(64.83)，H4.80(5.07)，N:16·66(16.58)。实施例10依次向反应器中加入2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmol，0.21g)、乙醇(95%，3g)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入2-羟基-3，5-二溴苯甲醛(1.2mmol)，最后加入0.15mmol对甲苯磺酸，全部加完后，加热回流反应3h。结束反应，减压浓缩，得2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-2-羟基-3，5-二溴苯甲烯)腙，再用乙醇与水的体积比为11的乙醇-水重结晶，得淡黄色粉末；产率80%;m.p.>300°CIR(KBr)3400(ν-0-H)，3182(ν-Ν-Η)，1696(v-C=0)，1618(ν-C=N)，1446(ν-C=N,Ar-ring)，1275(v-C-0)；1H-NMR(DMSO)δ:2·45(s，3H)，5·08/5.53(s，2H)，7·13-7.17(m，2H)，7·43-7.55(m，2H)，7.83(s，1H)，7·95(s，1Η)，8·29/8.40(s,1Η)，11.95(s,1Η)，12.25/12.50(s,1H)；元素分析(Br2C17H14N4O2),计算值％(测量值％)=C:43·80(43.83)，Η:3·03(3.46)，Ν:12·02(11.94)。实施例11依次向反应器中加入2-乙基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmol，0.24g)、乙醇(95%，25g)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入2-羟基苯甲醛(Immol)，最后加入0.45mmol对甲苯磺酸，全部加完后，加热回流反应5h。结束反应，减压浓缩，再用乙醇与水的体积比为14的乙醇-水重结晶，得2-乙基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-2-羟基苯甲烯)腙，白色粉末；产率72%;m.p.>300°C；IR(KBr):3424(ν-0-H)，3214(ν-N-H)，1694(ν-C=0),1623(v-C=N)，1280(v-C-0)，1467(v-C=N,Ar-ring)；1H—NMR(DMSO)δ1.29-1.35(t,3H)，2.79-2.87(q,2H)，5.47/5.04(s,2H)，6.88-6.93(m,2H)，7.15-7.17(t，2H)，7.26-7.28(m,1H)，7.45-7.49(t,1H)，7.55-7.59(t,1H)，7.81-7.83(d,1H)，8.49/8.38(s，1H)，10.88/10.05(s,1H)，12.08/11.71(s,1H)；元素分析(C18H18N4O2)，理论值％(计算值％):C:56·392(56.27)，H:5·64(5.93)，N:17·38(17.24)。实施例12依次向反应器中加入2-乙基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmol，0.24g)、乙醇(95%，25g)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入4-羟基苯甲醛(1.25mmol)，最后加入0.5mmol对甲苯磺酸，全部加完后，加热回流反应5.5h。结束反应，减压浓缩，再用乙醇与水的体积比为10.25的乙醇-水重结晶，得2-乙基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-4-羟基苯甲烯)腙，黄色粉末；产率73%;m.ρ·>300°C；IR(KBr):3420(ν-0-H)，3195(ν-N-H)，1698(v-C=0),1606(v-C=N)，1245(v-C-0)，1467(v-C=N,Ar-ring)；1H—NMR(DMSO)δ1.29-1.35(t,3Η)，2.77-2.85(q,2H)，5.42/4.97(s,2H)，6.80-6.85(t,2H)，7.12-7.18(m,2H)，7.42-7.44(q,1H)，7.52-7.61(m，3H)，8.15/7.97(s,1H)，9.91(s,1H)，11.68/11.57(s,1H)；元素分析(C18H18N4O2),计算值％(测量值％):C:56.39(56.43),H5.64(5.77),N17.38(17.58)。实施例13依次向反应器中加入2-乙基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmol，0.24g)、乙醇(95%，20g)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入4-二甲氨基苯甲醛(Immol)，最后加入0.5mmol对甲苯磺酸，全部加完后，加热回流反应7h。结束反应，减压浓缩，再用乙醇与水的体积比为12的乙醇-水重结晶，得2-乙基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-4-二甲氨基苯甲烯)腙，白色粉末；产率70%;m.ρ·>300；IR(KBr)3183(v-N-H)，1685(ν-C=0)，1610(ν-C=N),1466(v-C=N,Ar-ring)；1H-NMR(DMSO)δ1.29—1.33(t，3Η)，2.78—2.86(q，2H)，2.96(s，6H)，5.41/4.96(s,2H)，6.72-6.76(t,2H)，7.15(s,2H)，7.43-7.44(d,1H)，7.49-7.58(m，3H)，8·11/7.94(s，1H)，11.58/11.48(s，1H)；元素分析(C20H23N5O)，计算值％(测量值％)=C68.73(68.83)，H6.65(6.97)，N20.04(19.88)。实施例14依次向反应器中加入2-乙基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmol，0.24g)、乙醇(95%，25g)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入3，4_氧亚甲氧基苯甲醛(Immol)，最后加入0.15mmol对甲苯磺酸，全部加完后，加热回流反应7h。结束反应，减压浓缩，再用乙醇与水的体积比为12.5的乙醇-水重结晶，得2-乙基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-3，4-氧亚甲氧基苯甲烯)腙，白色粉末；产率80%；m.p.296-297°C；IR(KBr):3198(ν-N-H)，1688(ν-C=0)，1617(ν-C=N)，1453(v-C=N,Ar-ring)，1257(ν-C-0)；1H-WR(DMSO)δ:1.29-1.33(t,3H)，2.78-2.85(q,2H)，5.46/4.99(s,2H)，6.08(s,2H)，6.97-7.00(q,1H),7.13-7.19(m，3H),7.43-7.46(t，2H),7.55-7.57(q,1H),8.17/7.98(s,1H)，11.78/11.67(s，1H)；元素分析(C19H18N4O3)，计算值％(测量值％)=C54.76(54.96),H5.19(5.47)，N15.99(15.85)。实施例15依次向反应器中加入2-乙基-苯并咪唑-1-乙酰胼(lmmol，0.24g)、乙醇(95%，25g)，加热搅拌至酰胼全部溶解，然后加入2-羟基-3，5-二溴苯甲醛(Immo)，最后加入0.05mmol对甲苯磺酸，全部加完后，加热回流反应3h。结束反应，减压浓缩，再用乙醇与水的体积比为14的乙醇-水重结晶，得2-乙基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-2-羟基-3，5-二溴苯甲烯)腙，白色粉末；产率81%;m.p.>300°C；IR(KBr):3414(ν-0-H)，3203(ν-N-H)，1694(v-C=0)，1611(v-C=N)，1442(v-C=N,Ar-ring)，1279(ν-C-0)；1H-NMR(DMSO)δ1.29-1.35(t，3H)，2·81-2.86(q，2H)，5·55/5.09(s，2H)，7·17-7.19(t,2H)，7.45-7.47(d,1H)，7.57-7.59(d,1H)，7.83(s,1H)，7.96(s,1H)，8.40/8.29(s,1H)，11.96/10.44(s，lH)，12.51/12.24(s，lH)；元素分析(Br2C18H16N4O2)，计算值％(测量值％)C45.02(44.83)，H3.37(3.77)，N11.67(11.58)。以上各实施例所获得的各2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰腙类化合物均具有如下式(I)所示的结构式<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>本发明在合成2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰腙类化合物时，加入的酸类催化剂可以是对甲苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、硫酸、硫酸氢盐、醋酸中的任一种或几种。由上述各实施例可知，以对甲苯磺酸为催化剂时2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰腙类化合物的产率最高。2、活性测试实施本发明测定了该类化合物对酵母甲硫氨酸肽酶(ScMetAPl)的抑制率和对CXCR4受体的拮抗作用。2.1化合物对酵母甲硫氨酸肽酶(ScMetAPl)的抑制率的测定测试目的甲硫氨酸肽酶(MetAP)是广泛存在于原核生物(如大肠杆菌)和真核生物(如酵母、哺乳动物)等生物体系内的一种必要的蛋白酶，它的生理功能主要是参与新合成蛋白N端甲硫氨酸的剪切，对于维持蛋白在生物体内的生物活性、细胞内正确定位和生理性降解有着重要的作用。测试方法ScMetAPl可以水解合成底物Met-S-C-Phe的硫脂键，产物Met-SH迅速与过量的DTNB反应，产生的3-羟基-4-硝基硫代苯酚盐在412nm处有吸收，通过检测412nm处的光吸收变化来确定酶活性。测试结果2-取代苯并咪唑-1-乙酰腙类化合物对甲硫氨酸肽酶的抑制率见表1:表1对大肠杆菌甲硫氨酸肽酶(EcMetAP)的抑制率化合物抑制率(％)2-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N，-2-羟基苯甲烯)腙45·292-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N，-4-二甲氨基苯甲烯)腙8·222-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N’-3-硝基苯甲烯)腙9·052-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N，-3，4-氧亚甲氧基苯甲烯)腙13·722-甲基-苯并咪唑-1-乙酰-(N，-2-羟基-3，5-二溴苯甲烯)腙29·82-乙基-苯并咪唑-1-乙酰-(N，-2-羟基苯甲烯)腙55·022-乙基-苯并咪唑-1-乙酰-(N，-2-轻基-3，5-二溴苯甲烯)腙46·232.2化合物对CXCR4受体拮抗作用的测定测试目的趋化因子受体CXCR4是趋化因子基质细胞衍生因子-1(CXCL12)的特异受体。CXCL12对淋巴细胞有强烈的趋化作用。该受体是用来提取纯化艾滋病毒的几个趋化因子受体之一。现在还不清楚是否出现使用CXCR4的人类免疫缺乏病毒是免疫缺乏的原因还是后果。另外，CXCR4还可能人类胚胎发育中的着床过程中起作用。测试方法通过建立了共转CXCR4和Ga16的细胞系，使得受体被激活后能引起Ga16蛋白的活化，进而激活磷脂酶C产生IP3，IP3可与细胞内内质网和线粒体上的IP3受体结合，从而引起胞内钙的释放。因此测定胞内钙的变化可以作为检测CXCR4活化状态的方法。inuo-4/AM是一种钙荧光探针指示剂用来测定钙离子，作为非极性脂溶性的化合物，进入细胞后在细胞脂解酶的作用下，AM基团解离，释出Fluo-4；由于Fluo-4是极性分子，不易通过脂质双分子膜，它可使Fluo-4长时间保留在细胞内。最终可以通过测量被激发的荧光强度来反映Gα蛋白被激活的水平。如果筛选的化合物能够使CXCR4受体激动引起的钙流反应大大降低，从而筛选获得该受体的新型拮抗剂。测试步骤(1)将稳定表达CXCR4/Ga16的CHO细胞种于96孔板，培养过夜。(2)吸去种有细胞的孔内的培液，加入新鲜配制的染料40μ1/孔，37°C培养箱内恒温敷育45分钟。(3)将染料吸尽弃去，用新鲜配制的钙缓冲液洗一遍后，换上50μL钙缓冲液稀释的特定浓度的药物。(4)用FlexStationII仪检测，第15秒开始由仪器自动加入25μL钙缓冲液稀释的特定浓度的激动剂，最终读取525nm处荧光值。(5)数据处理%Inhibition=(S-D)/(S-B)*100%其中D为待测药物引起的钙流峰值，B为空白的钙缓冲液引起的钙流峰值，S为激动剂RANTES引起的钙流峰值。测试结果2-取代苯并咪唑-1-乙酰腙类化合物对CXCR4受体拮抗作用的测定结果见表2。表2化合物对CXCR4的拮抗作用<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>综上可见，本发明2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物可用作甲硫酰胺肽酶的抑制剂或用作趋化因子CXCR4受体的拮抗剂。权利要求一种2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物，其特征是具有如式(I)所示的结构式其中，R1基团为烷基，R2基团为-NO2、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-H、3，4-OCH2O-、-Br、-Cl、-F、-COOH、1-6碳的烷基、3-7碳的环烷基中的任一种。FSA00000092734200011.tif2.—种权利要求1的2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物的合成方法，其特征是向反应器中加入2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰胼和乙醇，所述2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰胼和乙醇的重量比为115104;升温溶解后，加入酸类催化剂和芳香醛，所述2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰胼与芳香醛的摩尔比为11.01.25，所述2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰胼与酸类催化剂的摩尔比为10.050.5;回流反应至反应结束，蒸除溶剂，得到2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙。3.根据权利要求2所述的2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物的合成方法，其特征是所述回流反应时间为316h。4.根据权利要求2所述的2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物的合成方法，其特征是将得到的2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙采用乙醇-水体系进行重结晶。5.根据权利要求4所述的2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物的合成方法，其特征是所述乙醇_水体系中乙醇和水的体积比为10.254。6.根据权利要求2所述的2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物的合成方法，其特征是所述酸类催化剂含有对甲苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、硫酸、硫酸氢盐、醋酸中的任一种或任几种。7.根据权利要求6所述的2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物的合成方法，其特征是所述酸类催化剂为对甲苯磺酸。8.—种权利要求1的2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物的用途，其特征是该化合物用作甲硫酰胺肽酶的抑制剂。9.一种权利要求1的2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙化合物的用途，其特征是该化合物用作趋化因子CXCR4受体的拮抗剂。全文摘要本发明公开2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙及其合成方法和用途。化合物具如式(I)所示结构式其中，R1基团为烷基，R2基团为-NO2、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-H、3，4-OCH2O-、-Br、-Cl、-F、-COOH、1-6碳的烷基、3-7碳的环烷基中任一种。上述化合物合成方法是将重量比为1∶15～104的2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰肼和乙醇升温溶解后，加入酸类催化剂和芳香醛，2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰肼与芳香醛的摩尔比为1∶1.0～1.25，2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰肼与酸类催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.5；回流反应至反应结束，蒸除溶剂，得2-烷基-苯并咪唑-1-乙酰腙。本发明优点是化合物合成条件简单温和，易操作，产率高；催化剂价廉易得，原子利用率高。文档编号A61P31/04GK101805330SQ201010153950公开日2010年8月18日申请日期2010年4月23日优先权日2010年4月23日发明者梁大伟,江银枝,项卓申请人:浙江理工大学