专利名称：一种含有右佐匹克隆的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药制剂领域，尤其是涉及一种含有右佐匹克隆的药物组合物。
背景技术：
失眠是临床上最常见的症状之一，发病率非常高，美国的调查结果表明，在过去20 年中，失眠症患病率约为30% 35%，在失眠患者中10% 15%程度相当严重，英国、澳大利亚的调查结果与此相似。在国内，中华医学会抽样调查显示，2003年人群失眠发病率上升为40%以上，而且失眠人数仍在增多呈不断上升趋势。目前，中国约有3亿成年人患有失眠、入睡难、睡不香、多梦易醒、早醒难入睡等失眠症状。我国在北京、上海、广州等地展开的睡眠调查结果表明，42. 5%的人整体睡眠质量不理想，“怀疑失眠”和“失眠”两种加起来为45.4%。另有资料显示，某些医院心理门诊的患者中，因失眠引起精神疾患的比例高达 90%。因此研制疗效好、副作用小的治疗失眠的高质量药物刻不容缓。佐匹克隆为异构消旋体，由法国罗纳普朗克-乐安公司于80年代中期研制，以商品名忆梦返(IM0VANE)等在欧洲等80多个国家上市，用于治疗睡眠紊乱。右佐匹克隆是佐匹克隆的右旋手性单体，即⑴-6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4_甲基哌嗪-1-基)羰氧基]-5，6-二氢吡咯[3，4-b]吡嗪-5-酮，为类白色结晶性粉末，无臭。在氯仿中易溶，在丙酮、乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。由美国kpracor公司从1998年起开始研制，并于 2004年10月获得FDA批准上市。右佐匹克隆属于环咯酮类吡唑衍生物，它的化学结构与吡唑并嘧啶类、唑吡坦、苯二氮平类、巴比妥类及其他几种已知的安眠药皆无直接关系。经临床试验，右佐匹克隆与其它镇静催眠药相比有以下几点优势1)作用迅速并且其作用一直能保持大约6小时。这种作用使得患者能保持良好的睡眠，减少夜间觉醒的次数。2)与苯二氮卓类药物相比，服药后残余效应和宿醉现象较轻。幻长期使用无明显的耐药现象，长期使用后停药，无明显的反跳现象。偶见焦虑及停药当晚入睡困难，而苯二氮卓类药物撤药症状一般可持续到停药的第三天，且多数苯二氮卓类药物停药后反跳性失眠现象很明显。4)为佐匹克隆的右旋手性单体，药效是母体的两倍，但毒性比母体的一半还要小。由于上述优点，目前，右佐匹克隆已在世界多个国家和地区上市，是新一代治疗睡眠障碍和睡眠紊乱的代表产品。大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度，药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题。由于右佐匹克隆几乎不溶于水，且其现有剂型为lmg、2mg及3mg片剂，主药在固体制剂处方中所占比例小。常存在以下缺点1)溶解速度慢，溶出度低，对药物的吸收有一定的影响。2)主药混合困难，含量均勻度不合格，不能保证用药剂量的准确。以上缺点，极大地限制了右佐匹克隆固体制剂的使用及药效的发挥
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是解决现有右佐匹克隆药物组合物的含量均勻度差、玄容出度低的问题.ο
为了解决上述问题，本发明提供了一种含有右佐匹克隆的药物组合物，其特征在于由以下重量百分比的组分组成
右佐匹克隆0. 2-6. 0%
崩解剂0. 5-10. 0%
糊精1. 0-15. 0%
淀粉3. 0-42. 0%
乳糖10. 0-80. 0%
微晶纤维素5. 0-60. 0%
羟丙纤维素1. 0-15. 0%
微粉硅胶0. 4-6. 0%
硬脂酸镁0. 2-3. 0%
粘合剂1. 0-3. 0%
其中右佐匹克隆的粒径为50μπι-250μπι ；优选为50μπι-165μπι;更优选为50 μ m--125 μ m ；
该药物组合物的制备方法是先以右佐匹克隆与糊精等量递加进行混合；
其中所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、羟丙基纤维素或交联聚维酮的-一种或多种；优选为羟丙纤维素或交联聚维酮的一种或两种；其中所述的粘合剂为聚维酮K30、海藻酸钠、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠；优选为聚维酮K30。
本发明的优选方案之一为含有右佐匹克隆的药物组合物，由以下重量百分比的组分组成
右佐匹克隆0. 7-2. 7%
交联聚维酮1. 0-4. 0%
糊精2. 0-6. 0%
淀粉4. 0-14. 2%
乳糖41. 0-80. 0%
微晶纤维素5. 5-28. 0%
羟丙纤维素3. 5-15. 0%
微粉硅胶1. 5-3. 5%
硬脂酸镁0. 2-3. 0%
聚维酮K301. 0-3. 0%。
其中右佐匹克隆的粒径为50 μ m-125 μ m。
更优选为由以下重量百分比的组分组成右佐匹克隆 2.7%交联聚维酮 2.0%糊精4.5%淀粉13.5%乳糖52.0%微晶纤维素 18.0%羟丙纤维素 2.5%微粉硅胶2.0%硬脂酸镁0.8%聚维酮K30 2.0%。其中右佐匹克隆的粒径为50μπι-125μπι。本发明还提供一种含有右佐匹克隆的药物组合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下1)取右佐匹克隆过筛，与糊精等量递加混合均勻；2)取过筛后的羟丙纤维素与崩解剂、淀粉、乳糖、微晶纤维素合并，过筛，混合均勻，得辅料混合物。3)取混合均勻的右佐匹克隆与糊精混合物，以等量递加法与辅料混合物混合均勻，加适量10%聚维酮Κ30溶液制软材，制粒，60°C干燥，整粒；4)加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均勻，测定颗粒主药含量，确定片重或粒重，压片或装胶囊，即得。下面通过具体的实验方案对本发明作进一步说明(一 )预混方法的选择由于主药、稀释剂、崩解剂的重量、形态、流动性、粒径及堆密度等各不相同，选择适宜的预混方式，直接关系到混合的难易和成品的含量均勻度。理论上来说，进行混合的两组分间重量、形态、流动性、粒径及堆密度越接近，则两组分越易于混合均勻。本发明经过大量实验发现先以右佐匹克隆和糊精等量递加进行混合，过120目筛分散3次，再与其余辅料混合均勻，最终成品的含量均勻度最好。而先以淀粉、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙纤维素与右佐匹克隆等量递加进行混合，过120目筛分散3次，再与其余辅料混合，最终成品的含量均勻度不合格。可能是糊精的堆密度为0. 8g/cm3，且形态、粒径及流动性与右佐匹克隆最接近的原因。本发明采用组方右佐匹克隆0. 7 %、交联聚维酮2. 0 %、糊精4. 6 %、淀粉13. 8 %、 乳糖53.0%、微晶纤维素18.4%、羟丙纤维素2.6%、微粉硅胶2.0%、硬脂酸镁0.9%、聚维酮K30 2.0%。不同预混方法的编号为①先以右佐匹克隆和淀粉等量递加混合均勻，再与其余辅料混合均勻；②先以右佐匹克隆和乳糖等量递加混合均勻，再与其余辅料混合均勻； ③先以右佐匹克隆和微晶纤维素等量递加混合均勻，再与其余辅料混合均勻；④先以右佐匹克隆和交联聚维酮等量递加混合均勻，再与其余辅料混合均勻；⑤先以右佐匹克隆和羟丙纤维素等量递加混合均勻，再与其余辅料混合均勻；⑥先以右佐匹克隆和糊精等量递加混合均勻，再与其余辅料混合均勻。
制备方法为原辅料预混完毕后，加适量10%聚维酮K30溶液制软材，制粒，60°C 干燥，整粒；加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均勻，测定颗粒主药含量，确定片重或粒重，压片或装胶囊，即得。按下列方法测定制备所得的片(胶囊)的含量均勻度。含量均勻度取本品1片(粒)，置IOOml量瓶中，加0. lmol/L的盐酸溶液，200W 50KHz超声15分钟溶解，放冷至室温，加0. lmol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇勻，滤过。精密量取续滤液5ml置IOml量瓶中，加0. lmol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇勻，为供试品溶液。另取右佐匹克隆对照品适量，用0. lmol/L的盐酸溶液溶解并定量稀释为每Iml含右佐匹克隆15 μ g的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)在304nm测定吸收度，计算，即得。具体数据见表1、表2。根据中国药典2005版附录规定，片剂(胶囊)的含量均勻度要求如下含量均勻度取供试品10片(粒)，照各药品项下规定的方法，分别测定每片(粒) 以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A (A =1100-Xl)。如A+1. 80S彡15. 0，则供试品的含量均勻度符合规定。表1不同预混方法制备的片剂含量均勻度结果
权利要求
1. 一种含有右佐匹克隆的药物组合物，其特征在于由以下重量百分比的组分组成右佐匹克隆0.2--6. 0%崩解剂0.5--10. 0%糊精1.0--15. 0%淀粉3.0--42. 0%乳糖10. 0-80. 0%微晶纤维素5.0--60. 0%羟丙纤维素1.0--15. 0%微粉硅胶0.4--6. 0%硬脂酸镁0.2--3. 0%粘合剂1.0--3. 0%其中右佐匹克隆的粒径为50 μ m-250 μ m ；该药物组合物的制备方法是先以右佐匹克隆与糊精等量递加进行混合。
2.根据权利要求1所述的含有右佐匹克隆的药物组合物，其特征在于所述右佐匹克隆的粒径为50 μ m-165 μ m。
3.根据权利要求1所述的含有右佐匹克隆的药物组合物，其特征在于所述右佐匹克隆的粒径为 50μπι-125μπι。
4.根据权利要求1所述的含有右佐匹克隆的药物组合物，其特征在于所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、羟丙基纤维素或交联聚维酮的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的含有右佐匹克隆的药物组合物，其特征在于所述的崩解剂为羟丙纤维素或交联聚维酮的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的含有右佐匹克隆的药物组合物，其特征在于所述的粘合剂为聚维酮Κ30、海藻酸钠、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠。
7.根据权利要求6所述的含有右佐匹克隆的药物组合物，其特征在于所述的粘合剂为聚维酮Κ30。
8.根据权利要求3所述的含有右佐匹克隆的药物组合物，其特征在于由以下重量百分比的组分组成右佐匹克隆0.7--2. 7%交联聚维酮1.0--4. 0%糊精2.0--6. 0%淀粉4.0--14. 2%乳糖4]_· 0-80. 0%微晶纤维素5.5--28. 0%羟丙纤维素3.5--15. 0%微粉硅胶1.5--3. 5%硬脂酸镁0.2--3. 0%聚维酮Κ301 0-3. 0%。
9.根据权利要求8所述的含由右佐匹克隆的药物组合物，其特征在于由以下重量百分比的组分组成 右佐匹克隆2. 7%交联聚维酮 2. 0%糊精 4. 5%淀粉 13. 5%乳糖 52. 0%微晶纤维素 18.0% 羟丙纤维素 2.5% 微粉硅胶 2.0% 硬脂酸镁 0.8% 聚维酮K30 2.0%。
10.权利要求1-9中任一项所述的含有右佐匹克隆的药物组合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下1)取右佐匹克隆过筛，与糊精等量递加混合均勻；2)取过筛后的羟丙纤维素与崩解剂、淀粉、乳糖、微晶纤维素合并，过筛，混合均勻，得辅料混合物。3)取混合均勻的右佐匹克隆与糊精混合物，以等量递加法与辅料混合物混合均勻，加适量10%聚维酮K30溶液制软材，制粒，60°C干燥，整粒；4)加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均勻，测定颗粒主药含量，确定片重或粒重，压片或装胶囊，即得。
全文摘要
本发明公开了一种含有右佐匹克隆的药物组合物及其制备方法，本发明的右佐匹克隆药物组合物由主药和辅料组成。通过对主药粒径大小、预混方法及辅料的控制，获得具有高溶出度及含量均匀度的药物组合物；其制备方法采用现代制备技术，产品质量稳定，能为广大患者提供安全、有效、吸收快、生物利用度高、剂量准确的右佐匹克隆固体口服制剂。
文档编号A61P25/20GK102232953SQ201010158069
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月28日 优先权日2010年4月28日
发明者张启余, 杨刚 申请人:成都康弘药业集团股份有限公司