精氨酸右旋布洛芬颗粒及其制备方法

专利名称：精氨酸右旋布洛芬颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种精氨酸右旋布洛芬颗粒及其制备方法。
背景技术：
布洛芬，化学名称为2_甲基-4-(2_甲基丙基)苯乙酸，IUPAC命名为 2-(4-isobutylphenyl)propanoic acid, CAS No. 15687-27-1, ^ ^ ^ C13H1802, ^ ^ s. 206. 28，系非留体抗炎药(NSAID)，是世界上第一个用于临床且至今依然广泛使用的洛芬类 药物，被公认为是非留体抗炎药中最安全的药物之一，具镇痛、抗炎、解热作用，其作用机制 是通过对环氧酶的抑制而减少前列腺素的合成，由此减轻因前列腺素引起的组织充血、肿 胀，降低周围神经痛觉的敏感性，并通过下丘脑体温调节中心而起解热作用。目前多采用由左旋布洛芬和右旋布洛芬组成的混旋布洛芬，但混旋布洛芬在代 谢过程中出现了一些副反应胃肠道毒性、水钠潴留、胃灌注降低及过敏反应，发生率为 15% 30% ；并且左旋布洛芬要转化为右旋布洛芬才能发挥作用，左旋布洛芬转化为右旋 布洛芬的过程中产生变相异构及其相应的不良反应。而右旋布洛芬克服了布洛芬在应用上 的一些缺点，国外已经有了右旋布洛芬替代消旋布洛芬的趋势，右旋布洛芬片剂、凝胶剂分 散片等普通制剂，不易溶解，起效慢，生物利用度低，口感味苦的缺点。现有上市的布洛芬制 剂多以固体制剂及混悬剂为主，但是由于右旋布洛芬在水中的溶解性基本不变，故剂型有 所限制。近年来有不少精氨酸布洛芬颗粒及其口服液体制剂等的报道。精氨酸布洛芬为布 洛芬精氨酸盐，与布洛芬相比在水中的溶解度好，体内吸收速度更快，服药后15分钟 30 分钟即达到止痛作用，并能发挥止痛和抗炎的作用，治疗效果良好。使用中等剂量，每天用 药1. 2g，主要起解热止痛作用；大剂量具有显著的抗炎作用。精氨酸布洛芬颗粒剂所含的布洛芬能够被迅速吸收，在口服200mg后15分钟 30 分钟即可达到相当于25mg/L活性成份的最大平均血浆浓度(与其它布洛芬剂型相比，其它 布洛芬剂型在服药后1 2小时才能达到15mg/L的平均血浆浓度)。其主要通过小肠吸 收，血浆半衰期为1. 5小时 2小时，蛋白结合率达约99%，主要以无活性代谢物形式迅速 通过肾脏排泄，即使在长时期治疗间也无蓄积现象的报道。服用精氨酸布洛芬颗粒剂后，布 洛芬及其它的代谢产物在24小时内完全排泄。公开号为CN101390844A的中国专利申请中公开了一种精氨酸布洛芬片剂及其制 备方法，该精氨酸布洛芬片剂容易潮解且未能掩盖药物的刺激性气味，为服用带来不便，尤 其是小儿用药不便。中国专利CN200310108031. 0中公开了一种含有布洛芬精氨酸组合物的颗粒制备 方法，其中采用了包衣步骤克服了布洛芬精氨酸易吸潮的缺点，掩盖药物的本身的刺激性 气味，但是比一般的颗粒剂多了包衣的步骤生产周期长，成本高。鉴以上的原因，本发明希望能选择合适的原料药来替代精氨酸布洛芬，以克服精 氨酸布洛芬在应用上的一些缺点，如，精氨酸布洛芬中的精氨酸左旋布洛芬需要转化为精
3氨酸右旋布洛芬才能发挥作用，易产生不良反应。 精氨酸右旋布洛芬是由酸性的右旋布洛芬与碱性的精氨酸制成的可溶解于水的 原料，为右旋布洛芬的精氨酸盐，作为苯丙酸类非留体类抗炎药，能抑制前列腺素合成，具 有镇痛、抗炎和解热的作用。精氨酸右旋布洛芬成盐后提高了右旋布洛芬在水中的溶解性， 与右旋布洛芬相比在体内吸收更快、更迅速；尤其是在儿童用药方面，如能将精氨酸右旋布 洛芬制成颗粒剂加水溶解后服用，儿童的顺应性好，起效快，能够避免儿童吞咽固体药物而 发生危险。但目前并未见有精氨酸右旋布洛芬制剂的相关报道。

发明内容
本发明提供了一种溶解度好、口感好、成本低的精氨酸右旋布洛芬颗粒。本发明还提供了一种工序简单、质量可控且适于工业化生产的精氨酸右旋布洛芬 颗粒的制备方法。 一种精氨酸右旋布洛芬颗粒，由如下重量份的原料制成 精氨酸右旋布洛芬 1份填充剂 1份 100份粘合剂 1份 20份增稠剂 0. 2份 10份 矫味剂 0. 1份 10份。所述的精氨酸右旋布洛芬颗粒，优选由如下重量份的原料制成 精氨酸右旋布洛芬 1份填充剂20份 100份
粘合剂 1份 20份
增稠剂 0. 2份 10份矫味剂 0. 1份 10份。所述的精氨酸右旋布洛芬颗粒，进一步优选由如下重量份的原料制成 精氨酸右旋布洛芬 1份填充剂20份 30份 粘合剂1份 2份增稠剂0. 2份 0. 5份矫味剂1份 2份。所述的填充剂选用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、果糖、糊精、环拉酸钠中的任意一种。
所述的粘合剂选用羟丙甲纤维素K4M的乙醇水溶液、聚乙烯吡咯烷酮、质量百分 浓度为 3%的淀粉浆、甲基纤维素的乙醇水溶液、聚乙二醇的乙醇水溶液、乙醇水溶 液中的任意一种；其中，粘合剂中羟丙甲纤维素K4M、甲基纤维素以及聚乙二醇的质量百分浓度优选 为2% 3%，乙醇水溶液的体积百分浓度优选为40% 98%。所述的增稠剂选用羟丙甲纤维素K4M、羧甲纤维素钠、聚维酮K30中的任意一种。所述的矫味剂选用阿斯巴坦、甜菊苷、本领域常用的药用香精中的任意一种。
所述的精氨酸右旋布洛芬、填充剂以及增稠剂的颗粒粒径优选均小于等于80目。由于精氨酸右旋布洛芬溶于水有辛辣口感，因此，加入的充当甜味剂的填充剂只 能调节溶液口感的甜度，不能完全掩盖原料药本身的辣味，本发明通过填充剂并辅以增稠 剂，并加入适量的矫味剂来共同调节精氨酸右旋布洛芬溶于水后的口感。所述的精氨酸右旋布洛芬颗粒的制备方法，包括以下步骤将精氨酸右旋布洛芬、增稠剂、矫味剂混合均勻得到混合物，将填充剂分3次加入 上述混合物，每次加入量为填充剂总重量的1/3，每次加入填充剂后均需混合混勻(混合5 分钟 30分钟)，然后加入粘合剂制成软材，经制粒后在50°C 90°C干燥，14目筛整粒，即 得到精氨酸右旋布洛芬颗粒。所述的干燥的温度优选为60°C 80°C。所述的干燥的时间优选为1小时 3小时；所述的制粒过程优选采用16目筛。所述的精氨酸右旋布洛芬颗粒分装规格为400mg颗粒/袋；精氨酸右旋布洛芬颗 粒的用法用量成人和12岁以上患者，通常口服一次剂量0. 6g(即1. 5袋，400mg/袋)，一 日1 2次。将药品放入水杯中，加入适量的温水，混合到药液完全溶解后即可服用。空腹 服用本品起效更为迅速。一般每天剂量不要超过1. 2g (即3袋，400mg/袋)，或在医生指导 下使用。12岁以下的儿童应在医生指导下用药。另外由于精氨酸右旋布洛芬溶于水有辛辣口感，为了保证所制备的颗粒符合口感 好，对处方进行筛选，以400mg/袋分装。1、甜味剂筛选由于精氨酸右旋布洛芬溶于水也有辛辣口感，因此，处方中加入甜味剂用于改良 产品口感。表1矫味剂筛选(单位g，以400mg/袋分装) 5 结论由于精氨酸右旋布洛芬溶于水有辛辣口感，因此，加入的甜味剂只能调节溶 液口感的甜度，不能完全掩盖原料药本身的辣味，即使处方中加入了高甜度甜味剂环拉酸 钠，使蔗糖溶液的甜度成倍增加，也无法改善原料药本身的辣味。故精氨酸右旋布洛芬颗粒 中甜味剂(即填充剂)优选蔗糖，以处方4中蔗糖的用量为基准，不添加其它甜味剂，另筛 选其它辅料与蔗糖复配调节产品的口感。2、增稠剂筛选
由于单独使用甜味剂无法完全使产品口感得到改善，因此，本发明处方中应另外 添加其它辅料用于调节口感。本发明特定采用增稠剂与填充剂复配调节产品的口感，增稠 剂筛选见表2。增稠剂的矫味原理在于溶液粘度增加，既可阻止药物向味蕾扩散，又可干 扰味蕾的味觉。常用的增稠剂多为天然或半合成的高分子聚合物，与填充剂合用，调节精氨 酸右旋布洛芬溶于水后的口感，效果十分理想。表2增稠剂筛选(单位g，以400mg/袋分装) 结论处方中甜味剂与增稠剂配合使用矫味，效果比较理想，其中，处方9、13、14 均没有十分明显的辛辣感，但处方9溶化速度较慢，形成的溶液也略显黏稠，处方14现象也 与处方9类似，但黏度没有处方9高，比较之后认为处方13更理想，溶化速度较快，口感好 且黏度中等，更容易被接受。由以上的结果可知，蔗糖、羟丙甲纤维素K4M分别为本品最优 选的甜味剂和增稠剂。本发明具有如下优点1)本发明精氨酸右旋布洛芬颗粒稳定安全，能很快溶化，以液体的状态存在，能迅 速缓解牙痛、痛经、因创伤引起的疼痛(例如运动性损伤)、关节和韧带痛、背痛、头痛，以 及流感引起的发热。2)本发明通过填充剂辅以增稠剂，并加入适量的矫味剂，结合原料的特定配比调 节精氨酸右旋布洛芬药物本身的刺激性气味，以及精氨酸右旋布洛芬颗粒溶于水后的口 感，获得的精氨酸右旋布洛芬颗粒在水中溶解迅速、形成澄清透明口感好的溶液，便于服 用，生物利用度高，口感好且黏度中等，更容易被接受。同时以精氨酸右旋布洛芬作为原料 药，以克服精氨酸布洛芬在应用上的一些缺点，如，精氨酸右旋布洛芬进入人体后直接可以 发挥作用，而精氨酸布洛芬中的左旋布洛芬需要转化为右旋布洛芬才能发挥作用。3)精氨酸为人体的营养物质，可以预防及纠正由于长期服用布洛芬而引起的肝脏 毒性。同时，精氨酸是一种半必需氨基酸，其经过代谢生成的一氧化氮(NO)对免疫系统具 有重要的作用；而且体内体外的研究也表明，精氨酸对人或动物的免疫器官和免疫细胞的 生长发育和相关激素的分泌也具有无法替代的作用。4)本发明制备工艺简单，可控，无需要特殊的设备，节约成本，缩短工艺流程，适于 工业化生产。
具体实施方式

实施例1 将精氨酸右旋布洛芬、羟丙甲纤维素K4M分别过80目筛，蔗糖粉碎后过80筛，备用。
称取以下处方量的原料将精氨酸右旋布洛芬、羟丙甲纤维素K4M、荔枝香精充分混合均勻得到混合物，将 蔗糖平均分为等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分钟，然后加入
羟丙甲纤维素K4M50%乙醇水溶液(指将羟丙甲纤维素K4M溶于体积百分浓度为50% 的乙醇水溶液中制得的溶液，其中，羟丙甲纤维素K4M的质量百分浓度为1 制成软材，采 用16目筛制粒后在60°C鼓风干燥3小时，采用14目筛整粒后即得到精氨酸右旋布洛芬颗 粒，中间体检验合格后，用铝塑复合袋按400mg/袋分装成111900袋，包装，即得精氨酸右旋 布洛芬颗粒成品。实施例2将精氨酸右旋布洛芬、聚维酮K30分别过80目筛，蔗糖粉碎后过80目筛，备用。称取以下处方量的原料精氨酸右旋布洛芬2. 5kg蔗糖68. 36kg聚维酮K300. 82kg95%乙醇水溶液3.8kg阿斯巴坦4.6kg。将精氨酸右旋布洛芬、聚维酮K30、阿斯巴坦充分混合均勻得到混合物，将蔗糖平 均分为等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分钟，然后加入95 % (体积百分浓度)乙醇水溶液制成软材，采用16目筛制粒后在80°C鼓风干燥1小时，采用 14目筛整粒后即得到精氨酸右旋布洛芬颗粒，中间体检验合格后，用铝塑复合袋按400mg/ 袋分装成198800袋，包装，即得精氨酸右旋布洛芬颗粒成品。实施例3将精氨酸右旋布洛芬、聚维酮K30分别过80目筛，甘露醇粉碎后过80目筛，备用。称取以下处方量的原料精氨酸右旋布洛芬 3kg甘露醇73. 90kg聚维酮K300. 9kg95%乙醇水溶液4.5kg甜菊苷4. 2kg。将精氨酸右旋布洛芬、聚维酮K30、甜菊苷充分混合均勻得到混合物，将甘露醇平 均分为等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分钟，，然后加入95%精氨酸右旋布洛芬蔗糖羟丙甲纤维素K4M1 %羟丙甲纤维素K4M50%乙醇水溶液荔枝香精
1.85kg 37. 65kg 0. 5kg
2.5kg 2. 4kg。(体积百分浓度)乙醇水溶液制成软材，采用16目筛制粒后在65°C鼓风干燥2. 5小时，采用 14目筛整粒后即得到精氨酸右旋布洛芬颗粒，中间体检验合格后，用铝塑复合袋按400mg/ 袋分装成215900袋，包装，即得精氨酸右旋布洛芬颗粒成品。实施例4将精氨酸右旋布洛芬、羟丙甲纤维素K4M过60目筛，蔗糖粉碎后过80筛，备用。称取以下处方量的原料精氨酸右旋布洛芬3. 5kg蔗糖76.9kg羟丙甲纤维素K4M1.3kg95%乙醇水溶液4.80kg荔枝香精4. 2kg。将精氨酸右旋布洛芬、羟丙甲纤维素K4M、荔枝香精充分混合均勻得到混合物，将 蔗糖平均分为等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分钟，然后加入 95% (体积百分浓度)乙醇水溶液制成软材，采用16目筛制粒后在75°C鼓风干燥1. 5小 时，采用14目筛整粒后即得到精氨酸右旋布洛芬颗粒，中间体检验合格后，用铝塑复合袋 按400mg/袋分装成225600袋，包装，即得精氨酸右旋布洛芬颗粒成品。实施例5将精氨酸右旋布洛芬、羧甲基纤维素钠分别过80目筛，乳糖粉碎后过80目筛，备用。称取以下处方量的原料精氨酸右旋布洛芬4kg乳糖80.68kg羧甲基纤维素钠1.5kg95% 醇水溶液6.4kg甜菊苷5.2kg。将精氨酸右旋布洛芬、羧甲基纤维素钠、甜菊苷充分混合均勻得到混合物，将乳糖 平均分为等重的3份，分3次加入上述混合物，每次加入后均要混合10分钟，然后加入95% (体积百分浓度)乙醇水溶液制成软材，采用16目筛制粒后在70°C鼓风干燥2小时，采用 14目筛整粒后即得到精氨酸右旋布洛芬颗粒，中间体检验合格后，用铝塑复合袋按400mg/ 袋分装成243600袋，包装，即得精氨酸右旋布洛芬颗粒成品。对比例1除了处方中未加羟丙甲纤维素K4M，其余的操作同实施例1。对比例2除了处方中未加聚维酮K30，其余的操作同实施例2。对比例3除了处方中未加聚维酮K30，其余的操作同实施例3。对比例4中国专利CN200310108031. 0实施例2中制备的布洛芬精氨酸颗粒，具体制备方法 如下
第一步(制粒阶段)将62. 3克聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成7%克/毫升的PVP 乙醇溶液890毫升、将4. 8克羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成8%克/毫升的HPMC水溶液 60毫升，将主药布洛芬精氨酸740g、甘露醇1000g、蔗糖955g、7%克/毫升的PVP乙醇溶液 890毫升、8%克/毫升的HPMC水溶液60毫升充分混合均勻，过60目筛，待用。第二步(包衣阶段)包衣液的制备a.将592g碳酸氢钠溶于适量纯净水中得到溶液；b.将15g 二氧化硅和200g乙基纤维素加入到180毫升的乙醇中并将混合物搅拌 至形成均勻的分散液；c.将步骤a所得溶液和步骤b所得分散液混合，持续进行搅拌得到包衣液。具体包衣颗粒通过以下方法制备将第一步所得待用的颗粒加入到流化床装置的 底部并将颗粒剂保持在20 40°C的条件下，然后将上述包衣液以喷雾方式喷到布洛芬精 氨酸床上。制得布洛芬精氨酸颗粒。将实施例1 5及对比例1 4分别制得的精氨酸右旋布洛芬颗粒以及布洛芬精 氨酸颗粒按中国药典2005年版二部附I制剂通则IN进行质量检验，具体检验结果如表3 和表4 表3 表 4 由以上的检验结果可知，本发明精氨酸右旋布洛芬颗粒各项指标符合颗粒剂项下 有关的各项规定(中国药典2005年版二部附I制剂通则IN)，如流动性、口感、溶化性、含量 均符合规定，实施例1 5加入了增稠剂，口感好，而对比例1 4中未加入，口感微辣，故 说明本发明方法的可靠性及可控性，操作简单，适合于工业化生产。
权利要求
一种精氨酸右旋布洛芬颗粒，由如下重量份的原料制成精氨酸右旋布洛芬1份填充剂 1份～100份粘合剂 1份～20份增稠剂 0.2份～10份矫味剂 0.1份～10份。
2.根据权利要求1所述的精氨酸右旋布洛芬颗粒，其特征在于，由如下重量份的原料 制成精氨酸右旋布洛芬1份填充剂20份 100份粘合剂1份 20份增稠剂0. 2份 10份矫味剂0. 1份 10份。
3.根据权利要求1或2所述的精氨酸右旋布洛芬颗粒，其特征在于，所述的填充剂选用 乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、果糖、糊精、环拉酸钠中的任意一种。
4.根据权利要求1或2所述的精氨酸右旋布洛芬颗粒，其特征在于，所述的粘合剂选用 羟丙甲纤维素K4M的乙醇水溶液、聚乙烯吡咯烷酮、质量百分浓度为 3%的淀粉浆、甲 基纤维素的乙醇水溶液、聚乙二醇的乙醇水溶液、乙醇水溶液中的任意一种；其中，粘合剂中羟丙甲纤维素K4M、甲基纤维素以及聚乙二醇的质量百分浓度为2% 3%，乙醇水溶液的体积百分浓度为40% 98%。
5.根据权利要求1或2所述的精氨酸右旋布洛芬颗粒，其特征在于，所述的增稠剂选用 羟丙甲纤维素K4M、羧甲纤维素钠、聚维酮K30中的任意一种。
6.根据权利要求1或2所述的精氨酸右旋布洛芬颗粒，其特征在于，所述的矫味剂选用 阿斯巴坦、甜菊苷、本领域常用的药用香精中的任意一种。
7.根据权利要求1或2所述的精氨酸右旋布洛芬颗粒，其特征在于，所述的精氨酸右旋 布洛芬、填充剂或增稠剂的颗粒粒径优选均小于等于80目。
8.根据权利要求1 7任一项所述的精氨酸右旋布洛芬颗粒的制备方法，包括以下步骤将精氨酸右旋布洛芬、增稠剂、矫味剂混合均勻得到混合物，将填充剂分3次加入上述 混合物，每次加入量为填充剂总重量的1/3，每次加入填充剂后均需混合混勻，然后加入粘 合剂制成软材，经制粒后在50°C 90°C干燥，整粒，即得到精氨酸右旋布洛芬颗粒。
9.根据权利要求8所述的精氨酸右旋布洛芬颗粒的制备方法，其特征在于，所述的干 燥的温度为60°C 80°C。
10.根据权利要求9所述的精氨酸右旋布洛芬颗粒的制备方法，其特征在于，所述的干 燥的时间为1小时 3小时。
全文摘要
本发明公开了一种精氨酸右旋布洛芬颗粒，由如下重量份的原料制成精氨酸右旋布洛芬1份，填充剂1～100份，粘合剂1～20份，增稠剂0.2～10份，矫味剂0.1～10份。该颗粒在水中溶解迅速、形成澄清透明口感好的溶液，便于服用，生物利用度高，其制备方法简单，不需任何特殊设备，适合工业化生产。
文档编号A61K47/32GK101856331SQ20101017772
公开日2010年10月13日 申请日期2010年5月20日 优先权日2010年5月20日
发明者刘全国 申请人:海南新中正制药有限公司