缓释释药的药物载体的制作方法

专利名称：缓释释药的药物载体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种缓释释药的药物载体。更具体地说，本发明涉一种性能改善的缓 释释药的药物载体，该药物载体包含体内外熔点大于温度37的脂肪族添加剂、可溶于水的 低粘度的的添加剂颗粒、水溶胀性的水不溶性的酸性聚合物、碱性表面活性剂及药物。
背景技术：
缓释制剂如缓释栓剂，尤其是以油脂性材料为主要缓释材料的制剂，常表现出所 谓的“末端释放”问题，即药物前期释放偏快，中期渐渐变慢，后期偏慢，最后常常在规定 (或期望)的作用时间内还一部分药物残存于基质中，不能发挥预期的作用，或者说表现为 “释药速度前快后慢”及“未端释药不完全”等问题。人们对作了一些技术改进，但常常还有 一些不令人满意的地方，需要进行技术改进。例如，美国专利US4，344，968揭示了一种作栓剂的药物载体，该药物载体包含(a) 一种熔点大于温度37°C的脂肪酸甘油脂；(b) —种可溶于水、低粘度、无刺激性的有机化合 物，所述的有机化合物的粒径小于28目(约600微米，Tyler standard)，且其2%的溶液 的粘度小于300cps ； (c) 一种粒径小于28目的与水接触可溶胀的有机聚合物；(d) —种水 溶性表面活性剂。该药物载体中的有机聚合物一股选自聚丙烯酸钠。该技术对其以前技术的问题作了一定的技术改进，仍有较大的改进空间，如“释药 先快后慢”与“未端释药不完全”问题。此外，还有一些较其他较严重缺陷，如该技术揭示的药物载体药物释放仍然较大 地受到电解质溶液的影响，虽然已作了一定的改善。据信，这是因为该技术的药物载体一 股选用的与水接触可溶胀的作“崩解剂”的有机聚合物，如聚丙烯酸钠等，仍然易发生“盐 中毒”效应及“凝胶阻塞”效应，此处“盐中毒”效应(下方中的含义同此)是指与水接触 可溶胀的有机聚合物如聚丙烯酸钠等在含有电解质的水溶液如生理盐水、尿液、经血、阴道 中的体液、直肠中的体液中的吸水溶胀的能力相对于去离子水大大降低的现象，此处“凝胶 阻塞”效应(下方中的含义同此)是指与水接触可溶胀的有机聚合物粒子被润湿并且粒子 溶胀，抑制了流体向粒子的其它区域如内部转移并抑制了粒子进一步溶胀的现象，就如同 形成所谓“未和开的面团”的现象。产生凝胶堵塞现象的主要原因是膨润后的颗粒之间的 空隙减少及粘性增加。与水接触可溶胀的作“崩解剂”的有机聚合物发生“盐中毒”效应及 “凝胶阻塞”效应后，溶胀性能随其受到的影响而发生较大的改变，性能变得不稳定，从而使 药物载体的崩解性能变得不稳定，因而药物载体药物释放行为也会变得不稳定，各个体将 表现较大的差异。另外，该技术所揭示的药物载体还表现一定的生物不相容性，如刺激性、患者感到 局部的不适(如刺痛感)。据信，一个重要原因是，该技术一股选用的与水接触可溶胀的有 机聚合物，如聚丙烯酸钠具有快速高强度的吸水能力，能使与该药物载体接触的或与该药 物载体邻近的粘膜快速失水，引发局部“干燥”，从而引起刺激性、患者感到局部的不适(如 刺痛感)等生物不相容性问题。
需要特别指出的是该技术所揭示的药物载体还可能出现药物突释或者说剂量倾 释(dose-dumping)等用药安全问题。例如药物载体包含较多量的在体腔内与体液接触时 就液化或融化的脂肪酸甘油脂(这类脂肪酸甘油脂通常为碳原子数为C10-C12的纯或混合 脂肪酸，如单癸酰基丙三醇及单月桂酰基丙三醇)或者表面活性剂将使药物载体在体腔内 与体液接触时液化或融化，从而引起药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)。因此，现实中还需要对其进行进一步的技术改进。发明目的 本发明针对上述技术的缺陷及其他缺陷，对其进行技术改进，使其释药性能能获 得更大的改善。具体说来，本发明的主要目的之一就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载 体，药物载体释药过程中表现出的“释药先快后慢”与“未端释药不完全”问题被缓解或解 决。本发明的另一主要目的就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载体，药物载体 释药过程受电解质溶液的影响被进一步改善，有更好的释药性能。本发明的另一主要目的就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载体，药物载体 的生物相容性被改善。本发明的另一主要目的就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载体，药物载体 不易出现药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题。其他目的参见下面的说明书。

发明内容
本发明涉及一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温 度37°C的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(a) —种药学上可接受的熔点大于温度 37°C且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37°C的脂肪族添加剂；(b) —种可溶于 水的、低粘度的、药学上可接受的添加剂，其颗粒最大截面尺寸小于约600微米(约28目， Tyler standard)，且其2%的溶液的粘度小于300厘泊(mPa · s) ； (c) 一种药学上可接受 的、水溶胀性、水不溶性的酸性聚合物，其PKa为约2-约12 ； (d) 一种药学上可接受的碱性 表面活性剂；(e) —种药物。或者，(a) —种药学上可接受的熔点大于温度37°C且在体腔内与体液接触时的熔 点也高于温度37°C的脂肪族添加剂；(b) —种可溶于水、低粘度的、药学上可接受的添加 剂，其颗粒最大截面尺寸小于约600微米(约28目，Tyler standard)，且其2 %的溶液的 粘度小于300厘泊(mPa*s) ； (c) 一种药学上可接受的、水溶胀性、水不溶性的碱性聚合物， 其pKb为约2-约12 ； (d) 一种药学上可接受的酸性表面活性剂；(e) —种药物。本发明使用的术语“缓释释药”是指释药的时间可长达数小时至约24小时或更 长。本发明使用的术语“活性成分”、“生物活性成分”、“药用活性组分”、“活性物”、“活 性剂”及“生物活性物质”、“药物”等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应 包括任何生理学的、诊断的、预防性的或药理学效应。此术语旨在包括但不限于任何药学 的、治疗学的、预防性的、营养学的物质。
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本发明使用的术语“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物还可以包含其 他成分等类似的含义。本发明使用的术语“一种”是指至少包含一种，可以为一种、二种或更多种。本发明使用的术语“可溶于水”是指物质在温度25°C的水中的溶解度不低于5g， 较佳地10-30g。本发明使用的术语“低粘度”是指在温度25°C下2.0% (重量/体积)的水溶液 的粘度不高于300厘泊(mPa · s)。本发明使用的术语“药学上可接受的”指非生物学或其它方面不理想的材料，即可 以将该材料给予个体，而不会在个体中引起任何过分不理想的生物效应，或不会与包含其 的组合物中的任何组分发生过度有害的相互作用。本发明使用的术语“添加剂”是指药物载体包含的一种或多种能彼此混合且无相 互作用而不会发生降低药物载体稳定性和/或效力的且适用于局部或口服给药的辅助材 料。本发明使用的术语“表面活性剂”是指能降低油水界面张力从而减少新增界面所 需能量的任何物质，但不包括下列定义的“乳化剂”。此处术语“乳化剂”是指包含下列特征 的任何物质具有亲水基团及亲油基团但不溶于或几乎不溶于油烃及水，能与油水界面紧 密结合，能基本上覆盖小油滴或小水滴的表面，基本上能维持分离的小油滴或小水滴并阻 止其合并，从而能形成基本上稳定性的水包油型或油包水型乳剂。本发明使用的术语“约”是指数值的变化范围或可取值范围在士30%内，较佳地 士20%内，士 10%内，最佳地士5%内，如约10，则表示7-13，较佳地8-12，更佳地9-11，最 佳地 9. 5-10. 5。发明详述本发明涉及的药物载体的基质及控制药物释放的材料为药学上可接受的熔点大 于温度37°C且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37°C的脂肪族添加剂，较佳地为 熔点为40°C 90°C的脂肪族添加剂，更佳地为40°C 70°C的脂肪族添加剂，更佳地为 40°C 50°C的脂肪族添加剂，所述脂肪族添加剂包括但不限于熔点大于温度37°C且在体 腔内与体液接触时的熔点也高于温度37°C的动植物油脂类、半合成油脂、脂肪酸甘油脂、蜡 类、高级脂肪酸、高级脂肪醇、高级脂肪酸酯、高级脂肪烃及其混合物。其中，熔点大于温度37°C且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37°C的脂 肪酸甘油脂为最优选。用于本发明的脂肪酸甘油脂可以是例如脂肪酸甘油一酯、脂肪酸甘 油二酯、脂肪酸甘油三酯及它们的混合物，此处所述脂肪酸通常为碳原子数为C14-C18的 混合脂肪酸。这些脂肪酸甘油脂的熔点必须高于温度37°C，但较佳地不高于45°C，不低于 40°C，特别是应用于栓剂时。可用于本发明的脂肪酸甘油脂的实例如Supp0Cire CP(熔点 37-390C )、C、CM、CS2、CS2X、CT (熔点 38-40°C )、D、DM、ND (熔点 42_45°C ) (Gattefosse Co.，Ltd 制造)，Wit印sol E75、E76(熔点 37-39°C )、H185(熔点 38-39°C )、E85(熔点 42-44°C ) (Dynamic Nobel Chemicals Co. Ltd 制造)。示例性的熔点大于温度37°C的脂肪族添加剂包括但不限于十六醇酯蜡(熔点 43 47°C )、十六醇(熔点45 50°C )、十八醇十六醇混合物(熔点48 56°C )、硬脂酸 (熔点约54°C )、乙二醇单硬脂酸酯(熔点54 57°C )、微晶蜡(熔点54 102°C )、甘油三硬脂酸酯(熔点55°C )、硬脂醇(熔点55 60°C )、氢化植物油(熔点57 85°C )、白 蜂蜡(熔点61 65°C )、黄蜂蜡(熔点61 65°C )、甘油三棕榈酸酯(熔点62 68°C )、 山嵛酸(熔点80°C)、巴西棕榈蜡(熔点80 88°C)、虫白蜡(熔点81 85°C )、胆固醇 硬脂酸酯(熔点82. 5°C )、萜烯树脂(熔点82 120°C )、氢化蓖麻油(熔点85 88°C )、 胆固醇棕榈酸酯(熔点90. 5°C )。用于本发明的药物载体的基质及控制药物释放的材料通常不包括那些与体液接 触时的熔点不高于温度37°C的或者说在体腔内与体液接触时就能液化、乳化或融化的脂质 基质或者该类脂质基质在药物载体中的量不足以(如少于约5%wt/wt，更佳地少于约1%， 以药物载体的总重量为基础)使药物载体在体腔内与体液接触时就能液化、乳化或融化。 这些脂质基质包括例如碳原子数为C8-C12的脂肪酸甘油脂(如W099/17737所述的单癸酰 基丙三醇及单月桂酰基丙三醇)、一些自乳化脂溶性表面活性剂(如失水山梨醇三硬脂酸 酯、丙二醇单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯)及含有一定量表面活性剂的可自乳化的脂质 基质(如自乳化单硬脂酸酯、聚西托醇乳化蜡、乳化蜡)。据信，这是因为药物载体在体腔内 与体液接触时就能液化、乳化或融化将引起药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)，从 而引发用药安全问题。药学上可接受的熔点大于温度37°C且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度 37°C的脂肪族添加剂另一个重要的作用是对酸性或碱性的水溶胀性、水不溶性聚合物及 表面活性剂离子化后的产物起隔离作用，防止或延缓它们直接相互作用。熔点大于温度37°C且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37°C的脂肪族添 加剂(a)的含量通常为40-80% wt/wt，以药物载体的总重量为基础。可溶于水的、低粘度的药学上可接受的且无刺激性的添加剂在本发明主要用作填 充剂或稀释剂、药物载体崩解促进剂及药物释放速率调节剂。可用于本发明的可溶于水的、低粘度的药学上可接受的且无刺激性的添加剂，包 括，但不限于此可溶于水的氨基酸、寡肽(2-10肽)、单糖及其药学上可接受的且无刺激性 的衍生物、寡糖(2-6糖)及其药学上可接受的且无刺激性的衍生物，可溶于水的、低粘度 的、药学上可接受的且无刺激性的聚合物，以及它们的混合物。可用于本发明的可溶于水的氨基酸或寡肽的实例如，但不限于此丙氨酸、甘氨 酸、丝氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、精氨酸、羟脯氨酸、脯氨酸、力 肽(L-丙氨酰-L-谷胺酰胺)、谷胱甘肽。可用的可溶于水的单糖及其药学上可接受的且无刺激性的衍生物包括，但不限于 左旋和/或右旋的单糖及其糖醇，其实例如，但不限于此丙糖(如D-甘油醛和二羟基丙 酮)，丁糖(如D-赤藓糖、D-赤藓酮糖、赤藻糖醇)，戊糖(如D-核糖、D-2-脱氧核糖、D-木 糖、L-阿拉伯糖、戊酮糖(如D-核酮糖、D-木酮糖)、木糖醇)、己糖(葡萄糖、半乳糖、甘露 醇、甘露糖、己酮糖(如果糖、山梨糖))、庚糖(如D-甘露庚酮糖、D-景天庚酮糖)。可用的可溶于水的寡糖及其药学上可接受的且无刺激性的衍生物的实例如，但不 限于此双糖(如麦芽糖、乳糖、蔗糖、纤维二糖、龙胆二糖、蜜二糖、海藻二糖、异麦芽糖醇、 麦芽糖醇、拉克替醇、海藻糖)，三糖(如棉子糖)、四糖(如水苏糖)、五糖(如毛蕊花糖、麦 芽五糖)、六糖(如麦芽六糖)。可溶于水的、低粘度的、药学上可接受的且无刺激性的聚合物实例如，但不限于
11此可溶于水的药学上可接受的且无刺激性的环糊精及环糊精衍生物(如α-环糊精、 Y _环糊精、2，6 二甲基-β -环糊精、羟丙/乙基-β -环糊精、支链-β -环糊精、糖基-环 糊精、磺丁基醚- β -环糊精、可溶于水的低分子量环糊精聚合物(如分子量3000-6000))、 葡聚糖结合剂(Dextrates)、可溶于水的低粘度的药学上可接受的且无刺激性的低聚糖 (聚合度7-20)(如低聚果糖(聚合度7-20)、低聚异麦芽糖(聚合度7-20))、糊精、可溶 于水的葡聚糖(如分子量为1200-2000的葡聚糖)、可溶于水的低粘度的角叉菜胶(如 λ -角叉菜胶、角叉菜胶钠盐)、低粘度的阿拉伯树胶、低粘度的普鲁兰多糖(如分子量为 或少于100000的)、低粘度的果胶酯酸、低粘度的果胶酸、低粘度的羟乙甲基纤维素、低粘 度的羟乙基纤维素(如商品名如下的产品WP 02、WP and QP 09、WP and QP 3、WP and QP 40,WP and QP300)、低粘度的羟丙基纤维素(如商品名如下的产品=Klucel JF.Klucel LF, Klucel EF)、低粘度的羟丙甲基纤维素(如商品名如下的产品Methocel KlOOPremium LVEP>Methocel F50Premium、Methocel E3Premium LV、Methocel E5Premium LV、Methocel E6Premium LV、Methocel E15 Premium LV、Methocel E50Premium LV、f氏丰占if 双 Metolose 60SH、低粘度级Metolose 65SH、低粘度级Metolose 90SH)、低粘度甲基纤维素(如商品 名如下的产品A15-LV)、低粘度的聚乙烯醇、低粘度的聚维酮(如商品名如下的产品 Κ-11/14、Κ-16/18、Κ-24/27、Κ-28/32、K-85/95)。上述可溶于水、低粘度的、药学上可接受的且无刺激性的添加剂的颗粒最大截面 尺寸小于约600微米(约28目，Tyler standard)，较佳地小于约75微米(约200目，Tyler standard)，更佳地小于约25微米(约500目，Tyler standard)。以药物载体的总重量为基 础，可溶于水、低粘度的、药学上可接受的且无刺激性的添加剂的含量通常为10-40% wt/
Wto在本发明所用的“药学上可接受的水溶胀性、水不溶性的聚合物”是指这样的一种 药学上可接受的材料(聚合物)，当它暴露于过量的水中时，它膨胀至其平衡体积，但不溶 解于溶液中。就本文所用定义而言，如果一种材料被认为是水溶性的，它基本上溶解于过量 的水中形成溶液，由此失去其初始的、特别是颗粒状的形状，并实质上以分子状态分散于水 溶液中。通常的准则是，水可溶性材料是无实质程度交联的，因为交联将使材料具有水不溶 性。用于本发明药物载体中的水溶胀性、水不溶性聚合物的分子量范围很宽。相对高 分子量的水溶胀性、水不溶性聚合物，对于本发明中的使用通常是有利的。但适用于本发 明的分子量范围通常是很宽的。适用于本发明的水溶胀性、水不溶性聚合物的重均分子量 通常大于约20000，以大于约100000为佳，优选大于约200000，更优选大于约500000，大于 1000000更适宜，最高达约10000000。测定聚合物分子量的方法通常在本领域是公知的。有时更方便地表达聚合物分子量的方式是25°C下，1. 0重量％的聚合物水溶液的 粘度。适用于本发明的聚合物，以25°C下其1. 0重量％水溶液的粘度为约200-约80000厘 泊(mPa · s)为宜，更适宜为约500-约80000厘泊，最适宜为约1000-约80000厘泊。用于本发明药物载体中的水溶胀性、水不溶性的聚合物通常是交联的。交联的量 通常应在足以使聚合物保持水不溶性的最小量之上，但也应在使聚合物保持水中足够溶胀 的最大量之下，以使聚合物能吸收所需量的液体而并溶胀。通常聚合物的交联通过两种不同类型的交联剂之一的使用来实现。第一种类型的交联剂为可聚合的交联剂。适宜的可聚合交联剂通常对用于制备聚合物的单体是呈反应性 的，并且因此通常含有至少两个可与单体反应的官能团。适宜的可聚合交联剂的例子，对于 自由基聚合来说包括乙烯基类不饱和单体，如N，N’ _亚甲基双丙烯酰胺，对于缩聚来说包 括多胺或多醇。第二类型的交联剂是后交联剂。后交联剂通常不参与整个聚合过程，但在较后的 时间当提供给适当的交联条件时，它可以与聚合物反应。适宜的后处理条件包括使用加热 处理，如温度高于约60°C，暴露于紫外线，暴露于微波，蒸汽或高湿度处理，高压处理或用有 机溶剂处理。适用于本发明的后交联剂通常为水溶性的。适宜的后交联剂为至少具有两个可与 聚合物上的任何羧基、羧酸、氨基或羟基反应的官能团或官能度的一种有机化合物。适宜的 后交联剂的例子包括(但不限于)二元胺，多胺，二元醇，多醇，多羧酸和多氧化物。另一 种适宜的后交联剂含有带多于两个正电荷的金属离子，如Al3+，Fe2+，Ce3+、Ce4+，Ti4+，和 Cr3+。当聚合物为阳离子聚合物时，适宜的交联剂为聚合物阴离子的材料，如聚丙烯酸 钠，羧甲基纤维素，或多磷酸盐。用于本发明药物载体中的药学上可接受的水溶胀性、水不溶性聚合物或者为酸性 的，或者为碱性的。这里所用的“酸性”材料是指可用作电子受体的材料。通常，用于本发 明药物载体中的酸性水溶胀性、水不溶性聚合物为弱酸性的。因此用于本发明药物载体中 的酸性水溶胀性、水不溶性的聚合物的PKa以约2-约12为宜，更有利地为约2-约10，适宜 地为约3-约6。有时可更方便地测定用于制备聚合物的单体的pH值。尽管单体的pH值与 由这些单体制得的聚合物的pH值不完全相同，但这两个pH值应基本上相近。因此，用于本 发明药物载体中的酸性水溶胀性、水不溶性的聚合物，最好由这样的单体制备，这些单体的 PKa为约2-约12，更有利地为约2-约10，适宜地为约3-约6。若聚合物由两种或多种单 体制得，每一所用单体的PKa应为约2-约12，更有利地为约2-约10，适宜地为约3-约6， 当然可以使用极少量PKa小于约2或大于约12的单体，只要这些单体不对所述水溶胀性、 水不溶性聚合物的所需性能产生不利影响即可。现已发现，使用pKa小于约2、强酸性的可膨胀性、水不溶性聚合物，通常将导致本 发明药物载体中不具备所需的性能，如低吸收液体速率，而且还可能有较大的刺激性等。通 常还发现，使用PKa大于约12的、酸性太弱的可膨胀性的、水不溶性聚合物，通常将导致本 发明药物载体中不具备所需的性能，如低液体吸收能力。酸的PKa值表示其离解的程度，换 句话说，也就是酸的强度，因此所述PKa值应在特定条件下测定，例如在水溶胀性、水不溶 性聚合物使用的特定温度下测定。在25°C下测定pKa值较宜。通常，酸越弱，其pKa值越高。许多酸在不同温度下的 PKa值是公知的，并可以在任何可得的许多参考文献中获得。适宜的弱酸性水溶胀性、水不溶性聚合物包含可作弱酸用的官能团。这些官能团 包括但不限于羧基，硫酸根基团，亚硫酸根基团，和磷酸根基团。适宜的官能团为羧基。通 常，这些官能团连接于交联的基础聚合物上。适宜的基础聚合物包括聚丙烯酰胺，聚乙烯 醇，乙烯马来酸酐共聚物，聚乙烯基醚，聚丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吗琳，及它 们的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括羧甲基纤维素，羧甲基淀粉，羟丙基纤维素，海藻酸，海藻酸盐，角叉菜胶，丙烯酸接枝的淀粉，丙烯酸接枝的纤维素，及它们的共聚 物。也可以使用合成的多肽，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合酸性氨基酸(如聚混合天冬 氨酸，其实例如聚天冬氨酸_天冬氨酸-赖氨酸酸(4 2 1)；聚混合谷氨酸，其实例如 聚谷氨酸-赖氨酸酸(4 1)。此处术语“聚混合酸性氨基酸”是指链中含有包括酸性氨 基酸在内的多种氨基酸，且酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)的摩尔数大于碱性氨基酸 (如赖氨酸、精氨酸)的摩尔数的而呈现酸性的聚多种氨基酸(聚多种氨基酸参教文献: US5247068A)。优选适宜用于本发明的酸性水溶胀性、水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子 量通常大于约100000的丙烯酸聚合物、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌 段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纤维素接枝丙烯酸聚合物、聚卡波非(Polycarbophil polymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合天冬氨酸和聚混合谷氨酸，及它们的混 合物。通常，酸性水溶胀性、水不溶性聚合物需为其游离酸形式。较佳地为部分游离酸被 中和的形式，因其在药物载体在释药初期可发挥较大的功能，可以克服其在释药初期功能 较小。通常希望酸性水溶胀性、水不溶性聚合物的游离形式的酸性官能团为约10-约95摩 尔％，更有利地为约30-约90摩尔％，适宜地为约50-约90摩尔％，最适宜地为约65-约 85摩尔％。或者说，当用于本发明药物载体中时，酸性水溶胀性、水不溶性聚合物较佳地被 部分中和。通常希望酸性水溶胀性、水不溶性聚合物的酸性官能团的中和度为约5-约90 摩尔％，更有利地约10-约70摩尔％，适宜地约10-约50摩尔％，最适宜地约15-约35摩 尔％。为了更好地使药物按理想或预设的溶出曲线溶出，尽量减轻或解决药物载体释药 过程中表现出的“释药先快后慢”与“未端释药不完全”问题，在本发明药物载体中，应用二 种或更多种不同中和度的酸性水溶胀性、水不溶性聚合物，这样可使药物形体在不同时间 上崩解，药物释放呈现“阶段式”或“脉冲式”，从而药物释放在不同时间段上释药，总体上呈 现释药前后速率一致。如一实施例中，一部分用量的酸性水溶胀性、水不溶性聚合物的酸性 官能团的中和度为约5-约40摩尔％，另一个部分用量的酸性官能团的中和度为约50-约 90摩尔％ ；如另一实施例中，一部分用量的酸性水溶胀性、水不溶性聚合物的酸性官能团的 中和度为约5-约30摩尔％，一个部分用量的酸性官能团的中和度为约40-约60摩尔％， 另一个部分用量的酸性官能团的中和度为约70-约90摩尔％。上述不同中和度酸性水溶 胀性、水不溶性聚合物可位于同一种释药颗粒物中，也可以分别位于不同的释药颗粒物中， 此种不同的释药颗粒物装入同一释药载体中如胶囊、袋剂中，或者同时压入一片剂中。这里所用的“碱性”材料是指可用作电子给体的材料。通常，用于本发明药物载体 中的碱性水溶胀性、水不溶性聚合物为弱碱性的。因此用于本发明药物载体中的碱性水溶 胀性、水不溶性的聚合物的PKb为约2-约12，更有利地为约2-约10，适宜地为约3-约6。 有时可更方便地测定用于制备聚合物的单体的PH值。尽管单体的PH值与由这些单体制得 的聚合物的PH值不完全相同，但这两个pH值应基本上相近。因此，用于本发明药物载体中 的碱性水溶胀性、水不溶性的聚合物，可由PKb为约2-约12，更有利地为约2-约10，适宜 地为约3-约6的单体制备。若聚合物由两种或多种单体制得，则每一所用单体的pKb应为 约2-约12，更有利地为约2-约10，适宜地为约3-约6，当然可以使用极少量的、pKb小于
14约2或大于约12的单体，只要这些单体不对所述水溶胀性、水不溶性聚合物的所需性能产 生不利影响即可。现已发现，使用pKb小于约2的、强碱性的水溶胀性、水不溶性聚合物，通常将导致 本发明药物载体中不具备所需的性能，如低吸收液体速率，而且还可能有较大的刺激性等。 通常还发现，使用PKb大于约12的、碱性太弱的水溶胀性、水不溶性聚合物，通常将导致本 发明药物载体中不具备所需的性能，如低液体吸收能力。碱性的PKb值表示其离解的程度， 换句话说，也就是碱性的强度，这里PKb值应在特定条件下测定，例如在水溶胀性、水不溶 性聚合物使用的特定温度下测定。适宜在25°C下测定pKb值。通常，碱越弱，其pKb值越高。许多碱在不同温度下的 PKb值是公知的，并可以在任何可得的许多参考文献中获得。适宜的弱碱性水溶胀性、水不溶性聚合物包含可作弱碱用的官能团。这些官能团 包括(但不限于)伯、仲和叔氨基，亚氨基，和酰氨基。适宜的官能团为氨基。通常，这些 官能团连接于交联的基体聚合物上。适宜的基体聚合物包括聚胺，聚乙烯亚胺，聚丙烯酰 胺，和聚季铵盐，及它们的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括壳多糖和脱乙酰壳 多糖。也可以使用合成的多肽，如聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚赖氨酸，聚精氨酸，聚混合碱 性氨基酸(如聚混合赖氨酸，其实例如聚谷氨酸-赖氨酸(1 3)；聚混合精氨酸，其实例 如聚天冬氨酸-精氨酸(1 4)。此处术语“聚混合碱性氨基酸”是指链中含有包括碱性 氨基酸在内的多种氨基酸，且碱性氨基酸(如赖氨酸、精氨酸)的摩尔数大于酸性氨基酸 (如天冬氨酸、谷氨酸)的摩尔数的而呈现碱性的聚多种氨基酸(聚多种氨基酸参教文献 US5247068A)。优选适宜用于本发明的碱性水溶胀性、水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子 量通常大于约100000的壳多糖、脱乙酰壳多糖、聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚赖氨酸，聚精 氨酸，聚混合赖氨酸和聚混合精氨酸。通常，碱性水溶胀性、水不溶性聚合物需为其游离碱形式。较佳地为部分游离碱被 中和的形式，因其在药物载体在释药初期可发挥较大的功能，可以克服其在释药初期功能 较小。通常希望碱性水溶胀性、水不溶性聚合物的游离形式的碱性官能团为约10-约95摩 尔％，更有利地为约30-约90摩尔％，适宜地为约50-约90摩尔％，最适宜地为约65-约 85摩尔％。或者说，当用于本发明药物载体中时，碱性水溶胀性、水不溶性聚合物较佳地被 部分中和。通常希望碱性水溶胀性、水不溶性聚合物的碱性官能团的中和度为约5-约90 摩尔％，更有利地约10-约70摩尔％，适宜地约10-约50摩尔％，最适宜地约15-约35摩 尔％。为了更好地使药物按理想或预设的溶出曲线溶出，尽量减轻或解决药物载体释药 过程中表现出的“释药先快后慢”与“未端释药不完全”问题，在本发明药物载体中，应用二 种或更多种不同中和度的碱性水溶胀性、水不溶性聚合物，这样可使药物形体在不同时间 上崩解，药物释放呈现“阶段式”或“脉冲式”，从而药物释放在不同时间段上释药，总体上呈 现释药前后速率一致。如一实施例中，一部分用量的碱性水溶胀性、水不溶性聚合物的碱性 官能团的中和度为约5-约40摩尔％，另一个部分用量的碱性官能团的中和度为约50-约 90摩尔％ ；如另一实施例中，一部分用量的碱性水溶胀性、水不溶性聚合物的碱性官能团的 中和度为约5-约30摩尔％，一个部分为用量的碱性官能团约40-约60摩尔％，另一个部分用量的碱性官能团为约70-约90摩尔％。上述不同中和度碱性水溶胀性、水不溶性聚合 物的用量比较佳地近似或基本为约1 1 1……。上述不同中和度碱性水溶胀性、水不溶 性聚合物可位于同一种释药颗粒物中，也可以分别位于不同的释药颗粒物中，此种不同的 释药颗粒物装入同一释药载体中如胶囊、袋剂中，或者同时压入一片剂中。通常在本发明药物载体中使用的酸性或碱性水溶胀性、水不溶性聚合物以颗粒形 式为佳。当以颗粒形式时，通常希望粒子的最大截面尺寸小于约600微米，适宜地小于约75 微米，更适宜地小于约25微米。以药物载体的总重量为基础，酸性或碱性水溶胀性、水不溶 性聚合物的含量通常为0. 1-20% wt/wt，较佳地0. 5-10% wt/wt，更佳地1-5% wt/wt。在本发明药物载体中还必须使用一种酸性或碱性与水溶胀性、水不溶性聚合物的 酸性或碱性刚好相反的表面活性剂。具体说来，当在本发明药物载体中使用了酸性的水溶 胀性、水不溶性聚合物则必须使用一种碱性的表面活性剂；当在本发明药物载体中使用了 碱性的水溶胀性、水不溶性聚合物则必须使用一种酸性的表面活性剂。此处术语“酸性”或 “碱性”的含义与水溶胀性、水不溶性聚合物的酸性或碱性的含义相同。即“酸性”表面活性 剂是指可用作电子受体的表面活性剂；“碱性”表面活性剂是指可用作电子给体的表面活性 剂。酸性或碱性的表面活性剂的PKa或pKb较佳地为约2-约12，更佳地为约2-约10，最 佳地地为约3-约6。可用于本发明的药学上可接受的碱性表面活性剂包括但不限于N-高级烷基酰基 碱性氨基酸C1-C6烷烃酯、N-高级烷基Gemini类碱性氨基酸表面活性剂(其中，-NH- (CH2) n-NH-中的η为1_12，较佳地3-12,更佳地，3-9)、N-Cl-Cl2 (较佳地C1-C8，更佳地C1-C3) 烷基酰基_碱性氨基酸高级烷基甘油酯类表面活性剂、碱性高级烷基酰-二-六肽缩合物、 含有高级烷基的碱性鞘糖脂，及它们的混合物。所述的碱性氨基酸包括但不限于赖氨酸、 精氨酸、组氨酸，优选赖氨酸、精氨酸，更优选精氨酸。此处术语“高级烷基”是指碳原子数 C8-C24，较佳地C8-C18，最佳地C10-C14的直链或支链、饱和或未饱和的烷烃基(以下未特 别标明含义均同此)，因碳原子数较低的表面活性剂具有相对较高的水合作用及离解作用， 有利于表面活性剂的作用的发挥。通常每个表面活性剂分子中含1或2个的高级烷基，这 有利于表面活性剂从脂质基质中溶出。上述碱性表面活性剂中，N-高级烷基Gemini类碱性氨基酸表面活性剂(其 中，-NH- (CH2) n-NH-中的 η 为 1_12，较佳地 3_12，更佳地，3-9)、N-Cl-Cl2 (较佳地 C1-C8，更 佳地C1-C3)烷基酰基-碱性氨基酸高级烷基甘油酯类表面活性剂为更优选，N-C1-C12 (较 佳地C1-C8，更佳地C1-C3)烷基酰基-碱性氨基酸高级烷基甘油酯类表面活性剂为最优 选。这是因为其具有更佳的生物相容性、生物降解性、更适宜的亲水性和/或更低的临界 胶团浓度。(碱性氨基酸表面活性剂相关参考文献L Perez, M R Infante, R Pons et al.Colloids Surf. B,2004,35 :235_242 ；C Moran, I M R nfante, P Clpaes. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1，2001，2063-2070 ；丁兆云、郝爱友，精氨酸类表面活性剂的合成与性能，化 学通报2006年第69卷。)N-高级烷基酰碱性氨基酸C1-C6烷烃酯可用的实例如Na -十/十二 /十四酰精氨 酸甲/乙酯、Na-十/十二 /十四酰赖氨酸甲/乙酯、N-十/十二 /十四酰精氨酸甲/乙 酯、N-十/十二 /十四酰精氨酸甲/乙酯、N-十/十二 /十四酰基精氨酸甲/乙酯。含N-高级烷基的Gemini类碱性氨基酸表面活性剂(其中，-NH- (CH2) n-NH-中的η为1-12，较佳地3-12，更佳地，3-9)可用的实例如Ν1，N3-二(N-十/十二 /十四酰精氨 酸)-1，3_丙二胺、NSN3-二(N-十/十二 /十四酰精氨酸)-1，3_丙二胺、NSN6-二(N-十 /十二 /十四酰精氨酸)-1，6-己二胺、N1，N9- 二(N-十/十二 /十四酰基精氨酸)-1，9-壬 二胺、N1，N6- 二(N-十/十二 /十四酰基精氨酸)-1，6_己二胺。 N-C1-C12 (较佳地C1-C8，更佳地C1-C3)烷基酰基-碱性氨基酸烷基甘油酯类表 面活性剂可用的实例如1，2_ 二(十/十二 /十四酰基)-3-(Ν-乙酰基精氨酰)甘油、1， 2_ 二(十/十二 /十四酰基)-3-(Ν-乙酰基精氨酰)甘油。 碱性烷基酰-二-六肽缩合物可用的实例如N-椰子酰精氨酸_赖氨酸乙酯、N-椰 子酰精氨酸_组氨酸_丙氨酸_苏氨酸_赖氨酸)。含有高级烷基的碱性鞘糖脂(可用的实例包括但不限于神经鞘氨醇、神经酰胺、 鞘磷脂)。可用于本发明的药学上可接受的酸性表面活性剂包括但不限于高级烷基甘油磷 脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、至少含有一个羧酸基(-C00H)的多元酸高级烷基甘油酯、至 少含有一个羧酸基(-C00H)的高级烷基酰基多元酸酯、至少含有一个羧酸基(-C00H)的高 级烷基酰丙二醇多元酸酯，高级烷基酰基乳酸、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高 级烷基酰肌氨酸、酸性高级烷基酰-二-六肽缩合物、磺酸基代丁二酸二高级烷基酯，以及 它们的混合物。此处术语“高级烷基”是指碳原子数C8-C24，较佳地C8-C18，最佳地C10-C14 的直链或支链、饱和或未饱和的烷烃基(以下未特别标明含义均同此)，因碳原子数较低的 表面活性剂具有相对较高的水合作用及离解作用，有利于表面活性剂的作用的发挥。通常 每个表面活性剂分子中含1或2个的高级烷基，这有利于表面活性剂从脂质基质中溶出。其中，高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、至少含有一个羧酸基 (-C00H)的多元酸高级烷基甘油酯为更优选，至少含有一个羧酸基(-C00H)的多元酸高级 烷基甘油酯为最优选，因其不但有更佳地的生物相容性，还有更佳的生物降解性、更适宜的 亲水性和/或更适宜的酸性。高级烷基甘油磷脂酸可用的实例如，但不限于此正长脂肪链甘油磷脂酸，例如 正-醚基-甘油-磷脂酸，具体是月桂酰甘油_磷脂酸、油酰基甘油_磷脂酸、正十四烷 基-甘油-磷脂酸。高级烷基磷脂酰丝氨酸可用的实例如，但不限于此正长链磷酸丝氨酸，具体是月 桂酰_、肉豆蔻酰_、油酰_或棕榈酰_磷酸丝氨酸，正十四烷基磷酸丝氨酸，十八烯_磷酸 丝氨酸。可用于本发明的可溶于水的至少含有一个羧酸基(-C00H)的多元酸高级烷基甘 油酯的实例如下含C8-C18，优选C8-C14，更优选C10-C14烷基的化合物，但不限于此单/
双乙酰酒石酸单/双甘油酯、混合乙酸和酒石酸单/双甘油酯、柠檬酸甘油单/ 二酸酯、乙 二酰酒石酸甘油单/ 二酸酯、乙酸酒石酸混合甘油一 / 二酸酯、琥珀酸甘油单/ 二酸酯、酒 石酸甘油一 / 二酸酯、十八烷醇柠檬酸甘油单酸酯、柠檬甘油单/ 二酸酯、琥珀酸甘油单/ 二酸酯、酒石酸甘油一 / 二酸酯、十八烷醇柠檬酸甘油单酸酯。可溶于水的至少含有一个羧酸基(-C00H)的高级烷基酰基多元酸酯可用的实例 如，但不限于此单硬脂酰柠檬酸酯、单月桂酰酒石酸酯、酒石酸单硬脂酰脂。可溶于水的至少含有一个羧酸基(-C00H)的高级烷基酰丙二醇多元酸酯可用的优选实例如，但不限于此硬脂酰丙二醇琥珀酸酯。 高级烷基酰基乳酸的可用实例如，但不限于此辛酰乳酸、十二酰乳酸、十四酸乳 酸、十六酸乳酸、硬脂酰乳酸、异硬脂酰乳酸、油酰乳酸、椰油酰乳酸、12-羟基硬脂酰乳酸、 硬脂酰-2-乳酸、蓖麻油酰乳酸以及二十二烷酰基乳酸。 可用于本发明的N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸包括但不限于此N-烷基酰 基甘氨酸、N-烷基酰基丙氨酸、N-烷基酰基缬氨酸、N-烷基酰基谷氨酸、N-烷基酰基天冬氨 酸、N-烷基酰基-N-甲基-β -氨基丙酸。优选N-烷基酰基酸性氨基酸，如N-烷基酰基谷 氨酸、N-烷基酰基天冬氨酸。酰基中性或酸性氨基酸可用实例如，但不限于此二-TEA-棕 榈酰基天冬氨酸；癸酰基/癸酸甘油酯谷氨酸、油酰谷氨酸、月桂酰谷氨酸；油酰肌甘氨酸、 硬脂酰甘氨酸；月桂酰丙氨酸。可用于本发明的N-高级烷基酰肌氨酸包括但不限于此肉豆蔻酰基肌氨酸、TEA 月桂酰基肌氨酸、硬脂酰肌氨酸、月桂酰肌氨酸、椰子酰肌氨酸、油酰肌氨酸，棕榈酰肌氨 酸。酸性高级烷基酰-二-六肽缩合物可用实例如，但不限于此烷基酰甘氨酰替氨酸 (如，油酰甘氨酰替氨酸、月桂酰酰甘氨酰替氨酸、硬脂酰甘氨酰替氨酸)。可用于本发明的磺酸基代丁二酸二高级烷基酯可用的优选实例如，但不限于此 磺酸基代丁二酸二辛酯。以药物载体的总重量为基础，碱性或酸性表面活性剂的含量通常为0. 1-20% wt/ wt，较佳地 0. 5-10% wt/wt，较佳地 1-5% wt/wt。通常，分别取基本上为其游离酸或游离碱形式的酸性或碱性水溶胀性、水不溶性 聚合物，分别与碱性或酸性表面活性剂加入本发明的药物载体中，它们各自的酸性和碱性 官能团的摩尔比应足以提供给本发明药物载体中以所需的性能。优选酸性或碱性水溶 胀性、水不溶性聚合物分别与碱性或酸性表面活性剂的酸性和碱性官能团的摩尔比为约 10 1-约1 10，适宜地为约4 1-约1 4，更适宜地为约2 1-约1 2，最适宜地 为约1 1。酸性或碱性的水溶胀性、水不溶性聚合物在本发明中主要用作崩解剂并促进酸性 或碱性表面活性剂从脂溶性基质溶出。“崩解剂”在此处是指一种使药物载体逐渐地分解破 裂的基质成分，以促进药物的释放。酸性或碱性表面活性剂在本发明中主要起调节药物释放速率(即作致孔剂)，改 善改善或提高水溶胀性、水不溶性聚合物的性能等作用。通常，可商购的水溶胀性、水不溶性聚合物及离子型表面活性剂为基本上被中和 的形式或盐形式。但不幸的是，盐形式的水溶胀性、水不溶性聚合物易发生“盐中毒”效应 及“凝胶阻塞”效应，其作用易被大大降低，而且，其刺激性等副作用通常较未中和前高，生 物相容性下降；离子型表面活性剂在高盐溶液中也会发生“盐中毒”效应从而性能下降，刺 激性等副作用通常也较未中和前高，生物相容性下降。因而，用于本发明的水溶胀性、水不溶性聚合物及表面活性剂基本上采用其游离 酸或游离碱的形式。然而，上述水溶胀性、水不溶性聚合物及表面活性剂的酸性或碱性官能 团分别是相对较弱性质的，当其单独置于液体，如水或含水氯化钠溶液中时，这些弱酸性或 弱碱性的官能团不容易离解，通常难以发挥其性能。
然而，本发明发现，当上述基本上分别为其游离酸或游离碱形式的酸性或碱性水 溶胀性、水不溶性聚合物，分别与碱性的或酸性表面活性剂混合使用时，所得的药物载体具 有更好的性能。其主要表现在下列几个方面。第一，更好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效 应，能在高盐溶液中更好地释药；第二，更好的生物相容性；第三，更好的释药均一性，更好 地缓解或解决“释药先快后慢”与“未端释药不完全”问题。在含电介质的溶液，如氯化钠水溶液中上述酸性或碱性的水溶胀性、水不溶性聚 合物及表面活性剂分别由其游离酸或游离碱形式向各自的盐形式转化，这实质上是对含电 介质的溶液具有的脱盐作用，由此缓和了 “盐中毒”效应，从而分别提高了各自的性能。据 信，正是基于这些因素，本发明涉及的药物载体具有好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效 应，能在高盐溶液中更好地释药。当将药物载体置于水溶液中时，基本上分别为其游离酸或游离碱形式的酸性或碱 性水溶胀性、水不溶性聚合物，将分别与碱性或酸性表面活性剂反应，并且这种化学平衡有 利于将分别为其游离酸或游离酸形式的酸性或碱性化合物，转变为其各自的盐形式。转化 后的水溶胀性、水不溶性聚合物及表面活性剂，将具有它们总体上能发挥与盐形式化合物 大致相当的性能。转化(离子化)后的水溶胀性、水不溶性聚合物吸水溶胀，起崩解剂作用， 使药物载体逐渐地分解破裂基质成分，以促进药物的释放。转化(离子化)后的表面活性 剂作为致孔剂从基质中溶出，起调节药物释放速率作用。由于酸性或碱性的水溶胀性、水不 溶性聚合物及表面活性剂分别由其游离酸或游离碱形式向各自的盐形式的这种转化，是一 个相对慢的离解和离子扩散入聚合物的过程，因此酸性或碱性的水溶胀性、水不溶性聚合 物及表面活性剂各自的性能能缓缓延续地发挥。据信，正是因为这种致孔剂作用和崩解剂 作用缓缓延续地发挥，正好缓解或抵消了 “末端释放”效应。据信，上述酸性或碱性的水溶胀性、水不溶性聚合物及表面活性剂分别由其游离 酸或游离碱形式向各自的盐形式转化，没有引入大量多余的离子，如钠离子、钾离子、氯离 子、硫酸根离子，从而保证它们总体上能发挥与盐形式化合物大致相当的性能，并能大大降 低对粘膜等的刺激性。更重要的是，酸性或碱性的水溶胀性、水不溶性聚合物及表面活性剂 的性能缓缓地发挥，而且，发挥各自的性能后(或“完成其使命”)的酸性或碱性的水溶胀 性、水不溶性聚合物及表面活性剂(即溶胀使药物载体崩解，聚合物界面与脂溶性基质界 面分离后的离子化的水溶胀性、水不溶性聚合物，及从药物载体脂溶性基质溶出后的(反) 离子化的表面活性剂)相互聚合沉淀，使它们中的离子水化层中的水被压缩重新释放出 来，从而使与该药物载体接触或与该药物载体邻近的粘膜不易发生快速失水、引发局部“干 燥”，因而刺激性减低、患者感到局部的不适(如刺痛感)感减轻。此外，“完成其使命”并沉 淀后的酸性或碱性的水溶胀性、水不溶性聚合物及表面活性剂失去其原有作用，同时也使 其原有的不良作用降至最低或消除。此外，“完成其使命”并沉淀后的表面活性剂也不会去 乳化油相(即脂肪酸甘油脂)，不会使药物载体在体腔内与体液接触时就能液化或融化将 引起药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)。因而，药物载体的生物相容性及用药安全 性被提高。在本发明涉及的药物载体中较佳地添加一种药学上可接受的可溶于水的中性表 面活性剂，特别是上述酸性或碱性表面活性剂的亲脂基团为碳原子数C16-C18或C16-C24 的直链或支链、饱和或未饱和的高级烷烃基时。所述的中性表面活性剂在本发明中主要作辅助致孔剂，为酸性或碱性水溶胀性、水不溶性聚合物与碱性或酸性表面活性剂早期反应 提供更多所需的介质——液态水，以加速早期反应，促进药物载体早期释药。可用于本发 明的可溶于水的中性表面活性剂的实例包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如商品名 为HC0 60，NikkoChemical Co.，Ltd生产的聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油)、聚山梨酯(如 Tween61、Tween60、Tween80)、硬脂酸聚氧乙烯酯(如聚乙二醇(40)硬脂酸酯)。可溶于水 的中性表面活性剂在药物载体中的量应不足以使药物载体在体腔内与体液接触时就能液 化或乳化，或者说药物载体与体液接触时的熔点须高于温度37°C。这是因为药物载体在体 腔内与体液接触时就能液化或融化将引起药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)，从而 引发用药安全问题。可溶于水的中性表面活性剂用量通常为0. 1-约5%，较佳地0. 5-约 2%，以药物载体的总重量为基础。任何药物或活性成分都可以用于本发明，尤其是适合缓释给药的药物或活性成 分。合适用于本发明的药物是选自，但不局限于此肾上腺皮质激素、局部麻醉剂、解热/镇 痛/消炎药、消炎/止痒药、伤口愈合剂、维生素、磺胺类药、抗生素、抗真菌剂、杀菌剂、抗病 毒药、血管收缩药、抗组胺药、麻醉剂、收敛剂、避孕剂、终止妊娠药、排便促进剂、催眠镇静 剂、抗焦虑药、抗癫痫剂、兴奋提神剂、抗震颤麻痹药、中枢神经系统作用药、镇痛剂、骨骼肌 松弛药、植物神经药、解痉剂、抗眩晕药、止吐剂、强心剂、抗心律失常药、利尿剂、抗高血压 药、冠状血管舒张药、外周血管舒张药、抗高脂血药、呼吸加速剂、3 2受体激动剂、抗美尼尔 氏症药、抗肿瘤剂、止泻/肠功能调节剂、溃疡性结肠炎治疗剂、消化溃疡治疗剂、抗性功能 障碍药、引产药、驱肠虫药、支气管扩张药、生物制品或肽类、抗变态反应药、泻剂、灌肠剂、 利胆药及除肾上腺皮质激素以外的多种激素。可以复合在本发明药物载体中的具体药物，其例证可以是选自下列的一种或多种 药物，但不局限于这些肾上腺皮质激素，例如乙酸泼尼松龙、泼尼松龙、乙酸氢化可的松、氢化可的松、乙 酸可的松、可的松、乙酸地塞米松、地塞米松、乙酸曲安西龙；局部麻醉剂，例如盐酸利多卡因、利多卡因、盐酸狄布卡因、狄布卡因、盐酸普鲁卡 因、普鲁卡因、盐酸丁卡因、丁卡因、盐酸氯普鲁卡因、氯普鲁卡因、盐酸布比卡因、布比卡 因、盐酸丙帕卡因(propalacaine)、丙帕卡因、盐酸美普卡因((m印urylcaine)、美普卡因、 甲哌卡因、氨基苯甲酸乙酯、奥索卡因(orsocaine)，羟乙卡因、乙基氨基苯甲酸酯、盐酸对 丁氨基苯甲酰二乙氨基乙醇、氧化聚乙氧基癸烷或东花劳属提取物；解热-镇痛-消炎药，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、甲芬那酸、乙酰胺基苯、非那 西汀、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、吲味美辛、盐酸丁丙诺啡、异丁苯丙酸、甲灭酸、氨基比林、 苯酮苯丙酸、吡氧噻嗪、布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、酮洛芬、美洛 昔康、盐酸苄达明、乙水杨胺和吡罗昔康；消炎-止痒药，例如甘草次酸、盐酸溶菌酶、二甲异丙基奧、鱼石脂、樟脑、克罗他 米通、氯化溶菌酶、三苄糖苷、硫酸铝钾、紫草根提取物、rosskastanien提取物、北美金缕梅 (witch hacel)提取物、加工的cana Brava、精制卵黄卵磷脂、卵黄油、d_樟脑、dl_樟脑、薄 荷油、1-薄荷醇、dl-薄荷醇、桉树油；维生素，例如乙酸生育酚、生育酚、维生素D2、棕榈酸视黄醇、乙酸视黄醇、盐酸吡 哆辛、盐酸吡哆胺、磷酸吡哆胺、盐酸吡哆醛、磷酸吡哆醛、核黄素、丁酸核黄素、维生素A油、维生素C、维生素B6、维生素E乙酸酯、高级肝油或肝油；磺胺类药，例如磺胺嘧啶、磺胺索嘧啶、磺胺索嘧啶钠、高磺酰胺、磺胺异二甲嘧 啶、磺胺异二甲嘧啶钠、氨苄磺胺；抗生素或抗真菌剂，例如头孢菌素类如头孢唑肟钠，青霉素类如氨苄青霉素钠，喹 诺酮类如诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、乳酸环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、乳酸左氧氟 沙星，大环内酯类如红霉素，四环素类如四环素、盐酸四环素、盐酸土霉素，抗真菌类如克霉 唑、咪康唑、替硝唑、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、特康唑、酮康唑、硝酸布康唑、硝酸舍他康唑、 氧康唑、硝酸异康唑、曲古霉素、制霉素、那他霉素、环吡酮胺、硝呋太尔、氯苯甲氧咪唑、硝 酸氯苯甲氧咪唑、双氯苯咪唑、硝酸双氯苯咪唑、氯三苯甲基咪唑、联苯苄唑、盐酸特比萘芬 和盐酸布替萘芬，其他抗生素如硫酸链霉素、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、克林霉素磷酸 酯、硫酸新霉素、两性霉素B、硫酸卡那霉素、甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑、氯霉素、呋喃妥因、 黄藤素、苦参碱、鱼腥草素钠、匹马菌素；杀菌剂，例如利凡诺、醋酸氯己定、聚氨乙基甘氨酸烷基酯、异丙基甲酚、鲸蜡基吡 啶鐺氯、地喹氯铵、氯化小檗碱、苯扎氯铵、盐酸氯己定、溴化十六烷基三甲铵、氯化十氢化 萘、苯酚、雷琐辛、聚甲酚磺醛、聚维酮碘；收敛剂，例如氧化锌、鞣酸、白蛋白鞣酸酯和硫酸钾铝；创伤愈合促进剂，例如尿囊素和氯羟尿囊素铝；血管收缩药，例如盐酸肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸四氢唑啉、盐酸萘唑啉、盐酸苯 福林、盐酸dl-甲基麻黄碱和盐酸羟甲唑啉；抗组胺药，例如苯海拉明、盐酸苯海拉明、苯海拉明鞣酸盐、苯海拉明月桂基硫酸 盐、氯苯吡胺马来酸盐或盐酸二苯拉林；麻醉剂，例如盐酸吗啡、盐酸乙基吗啡、硫酸吗啡、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、 盐酸可卡因或盐酸哌替啶；避孕剂，例如扁桃酸、壬苯醇醚；终止妊娠药，例如卡前列甲酯、地诺前列酮；排便促进剂，例如比沙可啶、甘油；消化溃疡治疗剂，例如红古豆醇酯；止吐剂，例如多潘立酮、盐酸昂丹司琼；孕激素类药，例如黄体酮；抗性功能障碍药，例如前列地尔、甲磺酸酚妥拉明；驱肠虫药，例如双羟萘酸噻嘧啶、盐酸左旋咪唑栓；抗病毒药，例如齐多夫定；孕激素类药，例如黄体酮；雌激素类药，例如雌三醇、雌二醇、普罗雌烯；引产药，例如前列腺素E2 ；甾体激素类，例如达那唑；溃疡性结肠炎治疗剂，例如美沙拉秦；镇痛剂，例如硫酸吗啡、盐酸曲马多；抗美尼尔氏症药，例如碳酸氢钠；
抗肿瘤剂，例如5_氟尿嘧啶和替加氟；0 2受体激动剂，例如盐酸克仑特罗；抗'惊厥、癫痫药，例如丙戊酰胺；支气管扩张剂，例如氨茶碱；生物制品类，例如重组人干扰素a 2a、重组人干扰素a 2b、肽类如胰岛素、重组人 粒细胞巨噬细胞刺激因子、乳酸菌。药物或活性成分在药物载体中的含量通常为0. 1_30%，以药物载体的总重量为基 石出。本发明涉及的药物载体除了上述基质成分外，还可以加入其他添加剂，如脂肪 酸甘油脂不溶性成分(如无水的硅酸、淀粉、晶状纤维素、氧化锌和藻酸，其中，无水的硅 酸为优选。)、非离子型表面活性剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂等。这些添加剂用量通常为 0. 1-10%，以药物载体的总重量为基础，但不受此限制，视实际需要而定。本发明涉及的药物载体的释药速率可通过调整上述相关成分的比例来调整，特别 是可溶于水、低粘度、无刺激性的有机化合物、酸性/碱性聚合物及碱性/酸性表面活性剂 在药物载体中的比例。本发明涉及的药物载体的熔点须高于温度37°C，较佳地高于40°C，但较佳地不高 于80°C，更佳地不高于60°C，最佳地不高于50°C。此外，药物载体与体液接触时的熔点须高 于温度37°C，以保证药物载体在体腔内与体液接触时不能液化、乳化或融化，从而避免发生 药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题。本发明涉及的药物载体的制剂应用形式最佳地为缓释释药的口服给药的剂型及 栓剂。适合本发明的口服给药的剂型如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂(含滴丸剂)。适合应 用于本发明的栓剂形式，如为直肠给药栓剂、阴道给药栓剂、尿道给药栓剂或耳道给药栓 剂，其中阴道给药栓剂为更优选。用于本发明栓剂的外形没有特别的限制，只有适合临床应 用就行，合适用于本发明栓剂的外形的例子如片形、丸形、棱形、铅笔形、球形、弹头形、圆锤 形、鱼雷形、卵状或鸭咀形等等。本发明涉及的药物载体还可以包含一部分药物速释释放的部分。本发明涉及的药物载体可以按以下方法生产，但不局限于此，只有适合生产实际 就行。首先，把脂肪酸甘油脂熔融；接着把表面活性剂，可溶于水、低粘度、无刺激性的有机 化合物，水溶胀性、水不溶性聚合物，药物及其他添加剂加入并搅拌至均勻混合。然后所生 成的混合物被装入容器，成形，等等，成形物被冷却固化；固化后还可以进一步粉碎，粉碎后 可进一步制成适合口服给药或腔道给药的形式，如片剂、胶囊剂、丸剂。本发明相对以技术，至少具有下列之一的优势1)、更好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效应，能在高盐溶液中更好地释药；2)、更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；3)、更好的释药均一性，更好地缓解或解决“释药先快后慢”与“未端释药不完全” 问题；4)、不易出现药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题。由此已详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还可 有各种改变，本发明并不受说明书所述的限制。


图1实施例1及对照例1药物释放测试结果图2实施例2及对照例2药物释放测试结果图3实施例3及对照例3药物释放测试结果图4实施例4及对照例4药物释放测试结果图5实施例5及对照例5药物释放测试结果图6实施例6及对照例6药物释放测试结果
实施例以下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。然而应该理解本
发明不仅限于这些实施例。实施例1
权利要求
1.一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37°C的缓释 释药的药物载体，该药物载体包含(A) —种熔点高于温度37°C的且在体腔内与体液接触 时的熔点也高于温度37°C的药学上可接受的脂肪族添加剂；(B) —种可溶于水的、在温度 25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa · s)的、药学上可接受的且 无刺激性的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard) ； (C) 一种药学上可接受的、水溶胀性、水不溶性的酸性聚合物，该聚合物PKa为约2-约12 ； (D) 一种药学上可接受的碱性表面活性剂；(E) —种药物；或者一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37°C的缓释释 药的药物载体，该药物载体包含(A) —种熔点高于温度37°C的且在体腔内与体液接触时的 熔点也高于温度37°C的药学上可接受的脂肪族添加剂；(B) —种可溶于水的、在温度25V 下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa · s)的、药学上可接受的且无刺 激性的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard) ； (C) 一种 药学上可接受的、水溶胀性、水不溶性的碱性聚合物，该聚合物PKb为约2-约12 ； (D) 一种 药学上可接受的酸性表面活性剂；(E) —种药物。
2.根据权利要求1的药物载体，其中所述的脂肪族添加剂(A)含量为40-80%(重量 /重量)，所述的可溶于水的添加剂(B)的含量为10-40% (重量/重量)，所述的酸性聚合 物(C)的含量为0. 1-20% (重量/重量)，所述的碱性表面活性剂(D)的含量为0. 1-20% (重量/重量)，和所述的药物的含量(E)为0. 1-30% (重量/重量)，每种成分的含量是 以药物载体的总重量为基础计算的；或者其中所述的脂肪族添加剂(A)含量为40-80% (重量/重量)，所述的可溶于水的添加 剂⑶的含量为10-40% (重量/重量)，所述的碱性聚合物(C)的含量为0. 1-20% (重量 /重量)，所述的酸性表面活性剂⑶的含量为0. 1-20% (重量/重量)，和所述的药物的 含量(E)为0. 1-30% (重量/重量)，每种成分的含量是以药物载体的总重量为基础计算 的。
3.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的pKa为约2-约 10;或者其中所述的碱性聚合物(C)的pKb为约2-约10。
4.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的pKa为约3-约 6;或者其中所述的碱性聚合物(C)的pKb为约3-约6。
5.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能团的 中和度为约5-约90摩尔％ ；或者其中所述的碱性聚合物(C)的碱性官能团的中和度为约5-约90摩尔％。
6.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能团的 中和度为约10-约50摩尔％ ；或者其中所述的碱性聚合物(C)的碱性官能团的中和度为约10-约50摩尔％。
7.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能团的 中和度为约15-约35摩尔％ ；或者其中所述的碱性聚合物(C)的碱性官能团的中和度为约15-约35摩尔％。
8.权利要求1至4中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)中的一部分用 量的酸性官能团的中和度为约5-约40摩尔％，另一个部分用量的酸性官能团的中和度为 约50-约90摩尔％ ；或者其中所述的碱性聚合物(C)中的一部分用量的碱性官能团的中和度为约5-约40摩 尔％，另一个部分用量的碱性官能团的中和度为约50-约90摩尔％。
9.权利要求1至4中任意一项的药物载体，其中所述的的酸性聚合物(C)中的一部分 用量的酸性官能团的中和度为约5-约30摩尔％，一个部分用量的酸性官能团的中和度为 约40-约60摩尔％，另一个部分用量的酸性官能团的中和度为约70-约90摩尔％ ；或者其中所述的碱性聚合物(C)中的一部分用量的碱性官能团的中和度为约5-约30摩 尔％，一个部分用量的碱性官能团的中和度为约40-约60摩尔％，另一个部分用量的碱性 官能团的中和度为约70-约90摩尔％。
10.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)25°C下1.0重 量％水溶液的粘度为约500-约80000厘泊；或者其中所述的碱性聚合物(C)温度25°C下1. 0重量％水溶液的粘度为约500-约80000 厘泊。
11.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)重均分子量通 常大于约100000 ；或者其中所述的碱性聚合物(C)重均分子量通常大于约100000。
12.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)是下列由酸性 官能团连接于交联于下列基础聚合物制备的，其中，上述基础聚合物选自聚丙烯酰胺、聚乙 烯醇、乙烯马来酸酐共聚物、聚乙烯基醚、聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吗琳、羧 甲基纤维素、羧甲基淀粉、羟丙基纤维素、海藻酸、海藻酸盐、角叉菜胶、丙烯酸接枝的淀粉、 丙烯酸接枝的纤维素、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、酸性氨基酸的摩尔数大于碱性氨基酸的摩尔 数的聚混合酸性氨基酸及它们的共聚物，上述酸性官能团选自羧基、硫酸根基团、亚硫酸根 基团及磷酸根基团；或者其中所述的碱性聚合物(C)是由下列碱性官能团连接于交联于下列基础聚合物基础 聚合物制备的，其中，上述基础聚合物选自聚胺、聚乙烯亚胺、聚丙烯酰胺、聚季铵盐、壳多 糖、脱乙酰壳多糖、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚赖氨酸、聚精氨酸、碱性氨基酸的摩尔数大 于酸性氨基酸的摩尔数的聚混合碱性氨基酸及它们的共聚物，上述碱性官能团选自伯、仲 和叔氨基，亚氨基及酰氨基。
13.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)选自重均分子 量通常大于约100000的丙烯酸聚合物、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌 段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纤维素接枝丙烯酸聚合物、聚卡波非(Polycarbophil polymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、包括天冬氨酸在内的酸性氨基酸的摩尔数大于 碱性氨基酸的摩尔数的聚混合天冬氨酸、包括谷氨酸在内的酸性氨基酸的摩尔数大于碱性 氨基酸的摩尔数的聚混合谷氨酸及它们的混合物；或者其中所述的碱性聚合物(C)选自重均分子量通常大于约100000的壳多糖、脱乙酰壳多 糖、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚赖氨酸、聚精氨酸聚、包括赖氨酸在内的碱性氨基酸的摩尔 数大于酸性氨基酸的摩尔数的聚混合赖氨酸和包括精氨酸在内的碱性氨基酸的摩尔数大于酸性氨基酸的摩尔数的聚混合精氨酸及它们的混合物。
14.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的碱性表面活性剂(D)的pKb为约 2-约12;或者其中所述的酸性表面活性剂⑶的PKa为约2-约12。
15.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的碱性表面活性剂(D)的pKb为约 2_约10;或者其中所述的酸性表面活性剂⑶的PKa为约2-约10。
16.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的碱性表面活性剂(D)的pKb为约 3_约6;或者其中所述的酸性表面活性剂⑶的PKa为约3-约6。
17.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的碱性表面活性剂(D)选自高级 烷基酰基碱性氨基酸C1-C6烷烃酯、N-高级烷基Gemini类碱性氨基酸表面活性剂、N-C1-C8 烷基酰基_碱性氨基酸高级烷基甘油酯类表面活性剂、碱性高级烷基酰-二-六肽缩合物、 含有高级烷基的碱性鞘糖脂，及它们的混合物，其中上述的高级烷基的碳原子数为C8-C18 ； 或者其中所述的酸性表面活性剂(D)选自高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、 至少含有一个羧酸基(-C00H)的多元酸高级烷基甘油酯、至少含有一个羧酸基(-C00H)的 高级烷基酰基多元酸酯、至少含有一个羧酸基(-C00H)的高级烷基酰丙二醇多元酸酯，高 级烷基酰基乳酸、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、酸性高级烷 基酰-二-六肽缩合物、磺酸基代丁二酸二高级烷基酯，以及它们的混合物，其中上述的高 级烷基的碳原子数为C8-C18。
18.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的碱性表面活性剂(D)选自高级 烷基酰基碱性氨基酸C1-C6烷烃酯、N-高级烷基Gemini类碱性氨基酸表面活性剂、N-C1-C8 烷基酰基-碱性氨基酸高级烷基甘油酯类表面活性剂及它们的混合物，其中上述的高级烷 基的碳原子数为C8-C18 ；或者其中所述的酸性表面活性剂(D)选自高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、 至少含有一个羧酸基(-C00H)的多元酸高级烷基甘油酯，其中上述的高级烷基的碳原子数 为 C8-C18。
19.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性表面活性剂(D)选含至 少含有一个羧酸基(-C00H)的多元酸高级烷基甘油酯，其中，上述高级烷基的碳原子数为 C8-C18。
20.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性表面活性剂(D)选自含至 少含有一个羧酸基(-C00H)的下列多元酸高级烷基甘油酯，其中，上述的多元酸高级烷基 甘油酯包括单/双乙酰酒石酸单/双甘油酯、混合乙酸和酒石酸单/双甘油酯、柠檬酸甘油 单/ 二酸酯、乙二酰酒石酸甘油单/ 二酸酯、乙酸酒石酸混合甘油一 / 二酸酯、琥珀酸甘油 单/ 二酸酯、酒石酸甘油一 / 二酸酯、十八烷醇柠檬酸甘油单酸酯、柠檬甘油单/ 二酸酯、琥 珀酸甘油单/ 二酸酯、酒石酸甘油一 / 二酸酯、十八烷醇柠檬酸甘油单酸酯，上述高级烷基 的碳原子数为C10-C14。
21.权利要求17或18的药物载体，其中所述的碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸。
22.权利要求17或18的药物载体，其中所述的碱性氨基酸选自精氨酸。
23.权利要求17至22中任意一项的药物载体，其中所述的高级烷基的碳原子数为 C10-C14。
24.权利要求1至18中任意一项的药物载体，其中所述的碱性表面活性剂(D)选自 Na-十/十二 /十四酰精氨酸甲/乙酯、Na-十/十二 /十四酰赖氨酸甲/乙酯、N-十/ 十二 /十四酰基精氨酸甲/乙酯、N-十/十二 /十四酰基精氨酸甲/乙酯、N-十/十二 / 十四酰基精氨酸甲/乙酯、N1, N3- 二(N-十/十二 /十四酰基精氨酸)_1，3-丙二胺、N1, N3- 二(N-十/十二 /十四酰基精氨酸)-1，3_丙二胺、N1, N6- 二(N-十/十二 /十四酰基 精氨酸)-1，6_己二胺、NSN9-二(N-十/十二 /十四酰基精氨酸)-1，9_壬二胺、NSN6-二 (N-十/十二 /十四酰基精氨酸)-1，6_己二胺、1，2_ 二(十/十二 /十四酰基)-3-(N-乙 酰基精氨酰)甘油、1，2_ 二(十/十二 /十四酰基)-3-(N-乙酰基精氨酰)甘油，及它们的 混合物。
25.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能团 与所述的碱性表面活性剂(D)的碱性官能团的摩尔比为约4 1-约1 4;或者其中所述的碱性聚合物(C)的碱性官能团与所述的酸性表面活性剂(D)的酸性官能团 的摩尔比为约4 1-约1 4。
26.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能团 与所述的碱性表面活性剂(D)的碱性官能团的摩尔比为约2 1-约1 2;或者其中所述的碱性聚合物(C)的碱性官能团与所述的酸性表面活性剂(D)的酸性官能团 的摩尔比为约2 1-约1 2。
27.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能团 与所述的碱性表面活性剂⑶的碱性官能团的摩尔比为约1 1;或者其中所述的碱性聚合物(C)的碱性官能团与所述的酸性表面活性剂(D)的酸性官能团 的摩尔比为约1 1。
28.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的脂肪族添加剂(A)选自熔点大 于温度37°C且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37°C的动植物油脂类、半合成油 脂、脂肪酸甘油脂、蜡类、高级脂肪酸、高级脂肪醇、高级脂肪酸酯、高级脂肪烃及其混合物。
29.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的脂肪族添加剂(A)选自熔点大 于温度37°C且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37°C的脂肪酸甘油脂。
30.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的脂肪族添加剂(A)选自十六醇 酯蜡、十六醇、十八醇十六醇混合物、硬脂酸、乙二醇单硬脂酸酯、微晶蜡、甘油三硬脂酸酯、 硬脂醇、氢化植物油、白蜂蜡、黄蜂蜡、甘油三棕榈酸酯、山嵛酸、巴西棕榈蜡、虫白蜡、胆固 醇硬脂酸酯、萜烯树脂、氢化蓖麻油、胆固醇棕榈酸酯。
31.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的可溶于水的添加剂(B)选自可 溶于水的氨基酸、寡肽、单糖、低聚糖、糖醇、可溶于水的在温度25°C下2.0% (重量/体积) 的溶液的粘度小于300厘泊(mPa*s)的药学上可接受的且无刺激性的聚合物，以及它们的 混合物。
32.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的可溶于水的添加剂(B)选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、精氨酸、羟脯氨酸、脯氨酸、力肽(L-丙氨酰-L-谷胺酰胺)、谷胱甘肽、D-赤藓糖、D-赤藓酮糖、赤藻糖醇、D-核 糖、D-2-脱氧核糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、D-核酮糖、D-木酮糖、木糖醇、葡萄糖、半乳糖、甘 露醇、甘露糖、果糖、山梨糖、D-甘露庚酮糖、D-景天庚酮糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、纤维二糖、 龙胆二糖、蜜二糖、海藻二糖、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、海藻糖、棉子糖、水苏糖、毛 蕊花糖、麦芽五糖、麦芽六糖、α-环糊精、Y-环糊精、2，6 二甲基-β-环糊精、羟丙/乙 基-β -环糊精、支链_ β _环糊精、糖基_环糊精、磺丁基醚_ β _环糊精、分子量3000-6000 的可溶于水的环糊精聚合物、低聚果糖(聚合度7-20)、低聚异麦芽糖(聚合度7-20))、糊 精、分子量为1200-2000的葡聚糖、在温度25°C下2.0% (重量/体积)的溶液的粘度小于 300厘泊(mPa · s)的λ -角叉菜胶、在温度25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘度小 于300厘泊(mPa*s)的角叉菜胶钠盐、在温度25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘度 小于300厘泊(mPau)的阿拉伯树胶、在温度25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘度 小于300厘泊(mPa*s)的鲁兰多糖、在温度25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘度小 于300厘泊(mPa*s)的果胶酯酸、在温度25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘度小于 300厘泊(mPa · s)的果胶酸、在温度25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘度小于300 厘泊(mPa*s)的羟乙甲基纤维素、在温度25°C下2.0% (重量/体积)的溶液的粘度小于 300厘泊(mPa · s)的乙基纤维素、在温度25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘度小于 300厘泊(mPa · s)的羟丙基纤维素、在温度25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘度小 于300厘泊(mPa*s)的羟丙甲基纤维素、在温度25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘 度小于300厘泊(mPa*s)的甲基纤维素、在温度25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘 度小于300厘泊(mPa*s)的聚乙烯醇、在温度25°C下2. 0% (重量/体积)的溶液的粘度 小于300厘泊(mPa · s)的聚维酮。
33.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的可溶于水的添加剂(B)颗粒最 大截面尺寸约200目(Tyler standard)。
34.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的可溶于水的添加剂(B)颗粒最 大截面尺寸约500目(Tyler standard)。
35.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中与体液接触时的熔点不高于温度37°C 的脂质基质的含量少于约5% wt/wt,以药物载体的总重量为基础。
36.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中药物(E)选自肾上腺皮质激素、局部麻 醉剂、解热/镇痛/消炎药、消炎/止痒药、伤口愈合剂、维生素、磺胺类药、抗生素、抗真菌 剂、杀菌剂、抗病毒药、血管收缩药、抗组胺药、麻醉剂、收敛剂、避孕剂、终止妊娠药、排便促 进剂、催眠镇静剂、抗焦虑药、抗癫痫剂、兴奋提神剂、抗震颤麻痹药、中枢神经系统作用药、 镇痛剂、骨骼肌松弛药、植物神经药、解痉剂、抗眩晕药、止吐剂、强心剂、抗心律失常药、利 尿剂、抗高血压药、冠状血管舒张药、外周血管舒张药、抗高脂血药、呼吸加速剂、β 2受体激 动剂、抗美尼尔氏症药、抗肿瘤剂、止泻/肠功能调节剂、溃疡性结肠炎治疗剂、消化溃疡治 疗剂、抗性功能障碍药、引产药、驱肠虫药、支气管扩张药、生物制品或肽类、抗变态反应药、 泻剂、灌肠剂、利胆药及除肾上腺皮质激素以外的多种激素。
37.前述权利要求中任意一项的药物载体，还进一步含有一种药学上可接受的可溶于 水的中性表面活性剂(F)，该中性表面活性剂的含量少于约5% wt/wt，以药物载体的总重 量为基石出。
38.权利要求37的药物载体，其中中性表面活性剂(F)选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚 山梨酯、硬脂酸聚氧乙烯酯。
39.前述权利要求中任意一项的药物载体，其熔点为温度40-60°C。
40.前述权利要求中任意一项的药物载体，其熔点为温度40-50°C。
41.前述权利要求中任意一项的药物载体，其剂型为缓释释药的口服给药的剂型。
42.权利要求1至40中任意一项的药物载体，其剂型为缓释释药的栓剂。
43.权利要求1至40中任意一项的药物载体，其剂型为缓释释药的阴道给药栓剂。
全文摘要
本发明揭示了一种性能改善的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(a)一种体内外熔点高于温度37℃的脂肪族添加剂；(b)一种可溶于水的、低粘度的且无刺激性的添加剂颗粒；(c)一种水溶胀性、水不溶性的酸性(或碱性)聚合物；(d)一种碱性(或酸性)表面活性剂；(e)一种药物。该药物载体具有更好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效应；具有更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；具有更好的释药均一性，更好地缓解或解决“末端释放”问题；不易出现药物突释或者说剂量倾释等用药安全问题。
文档编号A61K47/32GK102000339SQ20101022831
公开日2011年4月6日 申请日期2010年7月16日 优先权日2010年7月16日
发明者钟术光 申请人:钟术光