专利名称：一种来曲唑共研磨物及其制备方法和含其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种来曲唑共研磨物及其制备方法和含其药物组合物。
背景技术：
来曲唑(Letrozole)，化学名为1-[双(4_氰基苯基)甲基]_1，2，4_三氮唑；4， 4' -(1H-1，2，4-三唑-1-基亚甲基)-双苯腈，属于人工合成的苄三唑类衍生物。来曲唑 通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研 究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激 素前体物质在外周组织的芳香化，因此特别适用于绝经后的乳腺癌患者。来曲唑的体内活 性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150 250倍。由于其选择性较高，不影响糖皮质 激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用， 因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在 的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比， 来曲唑的抗肿瘤作用更强。来曲唑是瑞士诺华制药有限公司(Novartis)首先开发的第三代芳香化酶抑制 剂，于1996年首次在英国上市，接着于1997年在美国上市，目前已在30多个国家和地区上 市用于一线治疗晚期乳腺癌，并广泛用作乳腺癌的二线用药。诺华公司的来曲唑片于2003 年在我国上市，商品名为弗隆。但是，来曲唑几乎不溶于水，制剂溶出度低，结果会影响生物利用度进而影响疗 效。中国专利CN101099724公开的一种微粉化来曲唑及其组合物，其方法是将来曲唑微粉 化从而提高其从制剂中的溶出速度，但是提高的程度并不大，与诺华产品的溶出速度相比 还有较大差距；CN101467971公开了一种含有来曲唑的分散片，采用固体分散体的方法提 高来曲唑从制剂中的溶出速度，但工艺复杂，不适合工业化生产；CN101669942公开了难溶 性药物组合物，采用组合物中加入一定量的表面活性剂作为增溶剂的方法使药物溶出速度 明显提高，但是在药剂领域即使是非离子表面活性剂也有一定的细胞毒作用和溶血作用， 有时还会因此产生过敏反应。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有的微粉化来曲唑中来曲唑的溶出速度 仍不够理想、或者来曲唑组合物中含有表面活性剂可能产生细胞毒作用和溶血作用的缺 陷，提供了一种来曲唑共研磨物及其制备方法和含其药物组合物。该来曲唑共研磨物制得 药物组合物中的来曲唑溶出速度显著提高，且制备方法简单，特别适用于工业化生产。本发明的来曲唑共研磨物，含有质量比为1 0. 5 1 20的来曲唑和亲水性材 料，其中，所述的亲水性材料为聚乙二醇、乳糖、淀粉、淀粉衍生物、聚维酮和甘露醇中的一 种或多种；所述的来曲唑的颗粒平均粒径为1 μ m 100 μ m。本发明中，所述的来曲唑与亲水性材料的质量比较佳的为1 4 1 10，更佳的为 1 3 1 8。本发明中，所述的亲水性材料是指在水、材料与空气的液、固、气三相交点处，作液 滴表面的切线，切线经过水与材料表面的夹角(湿润角)<90度，说明材料与水之间的作 用力要大于水分子之间的作用力，材料可被水湿润，故称该材料为亲水性材料。所述的亲水 性材料较佳的为乳糖；所述的淀粉衍生物较佳的为羧甲淀粉钠。本发明中，所述的来曲唑的颗粒平均粒径较佳的为1 μ m 50 μ m，更佳的为 30 μ m0本发明中，所述的来曲唑的颗粒平均粒径的测定使用马尔文激光粒度仪，其原理 利用颗粒对激光的光散射特性作等效对比，所测出的等效粒径为等效散射粒径，即用与实 际被测颗粒具有相同散射效果的球形颗粒的直径来代表这个实际颗粒的大小。本发明的来曲唑共研磨物含有特定含量、种类、粒径的来曲唑与亲水性材料，实现 了来曲唑制剂溶出度的显著提高、药物生物利用度提高，以及药物临床疗效的显著优化。本发明还涉及上述的来曲唑共研磨物的制备方法，其包括下述步骤按照质量比 将来曲唑和亲水性材料均勻混合后，置于研磨设备中研磨至目标粒径即可。其中，所述的研磨设备较佳的为滚筒式研磨机、喷射式研磨机、多冲击柱式研磨 机、球磨机、振动磨或锤磨机，更佳的为球磨机。当所述的研磨设备为球磨机时，操作条件较 佳的为时间15min 40min。本发明还涉及一种药物组合物，其含有上述来曲唑共研磨物以及药用辅料。其中，所述的药学上可接受的辅料是指药学领域常规的药用辅料，是为解决制剂 的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除本发明来曲唑共研磨物以外的一切常规药 用物料，如稀释剂(如羧甲淀粉钠等)，粘合剂(如聚维酮等)，崩解剂(如微晶纤维素等)， 润滑剂(如硬脂酸镁、微粉硅胶等)，以及其它辅助剂。所述的药用辅料较佳的为羧甲淀粉 钠、聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种。根据需要，可选择上述辅料，按本领域常规方法，将本发明的药物组合物制成本领 域各种常规剂型，尤其是临床常用口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂或滴丸剂等。较佳的，本发明的药物组合物的片、粒、干混悬剂和滴丸剂的最小包装最小单位含 有药物活性成分来曲唑1. 25mg 10mg。上述药物组合物的剂量具体可根据患者的年龄和病情等变化。本发明所用试剂和原料均市售可得。在符合本领域常识的基础上，本发明中上述的各技术特征可以任意组合得到本发 明较佳实例。 本发明的积极进步效果在于本发明一种来曲唑共研磨物及其制备方法和含其药 物组合物。该来曲唑共研磨物制得药物组合物中的来曲唑溶出速度显著提高，能够进一步 提高药物活性成分的生物利用度和临床治疗效果，并且该制备方法简单，特别适用于工业
化生产。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。实施例1 8原料配方如下表所示
编号来曲唑亲水性材料聚维酮硬脂酸微晶纤羧甲淀微粉硅种类用量镁维素粉钠胶实施例12.5g聚乙二醇7.5g/0.5g89g/0.5g实施例22.5g乳糖50.0gl.Og0.5g44.0g2.0g/实施例32.5g羧甲淀粉 钠lO.Og/0.5g86.5g/0.5g实施例42.5g乳糖1.25gl.Og0.5g92.75g2.0g/实施例52.5g聚乙二醇5.Og/0.5g82.0g//乳糖lO.Og实施例62.5g淀粉lO.Og0.5g0.5g84.5g2.0/实施例72.5g聚乙二醇5.Ogl.Og0.5g84.0g2.0g/乳糖5.Og聚乙二醇5.Og实施例82.5g乳糖5.0gl.Og0.5g79.0g2.0/淀粉5.0实施例1制备来曲唑片剂1000片来曲唑共研磨物制备工艺按表中配方，将来曲唑与表中亲水性材料均勻混合后， 放入球磨机中，球磨35分钟即可。经检测，来曲唑颗粒的平均粒径为5 μ m。在制得的来曲唑共研磨物中，按表中配方加入药物辅料成分，混合均勻后直接压 制成片，即可。实施例2制备来曲唑片剂1000片来曲唑共研磨物制备工艺按表中配方，将来曲唑与表中亲水性材料均勻混合后， 放入球磨机中，球磨40分钟即可。经检测，来曲唑颗粒的平均粒径为1 μ m。在制得的来曲唑共研磨物中，按表中配方加入药物辅料(其中聚维酮使用50%乙 醇水溶液溶解作为粘结剂)，制软材并制粒，烘干后颗粒中加入硬脂酸镁，压片即得。实施例3制备来曲唑片剂1000片来曲唑共研磨物制备工艺按表中配方，将来曲唑与表中亲水性材料均勻混合后， 放入球磨机中，球磨15分钟即可。经检测，来曲唑颗粒的平均粒径为30 μ m。
在制得的来曲唑共研磨物中，按表中配方加入药物辅料成分，混合均勻后直接压 制成片，即可。实施例4制备来曲唑片剂1000片来曲唑共研磨物制备工艺按表中配方，将来曲唑与亲水性材料均勻混合后，放入 滚筒式研磨机中，研磨15分钟即可。经检测，来曲唑颗粒的平均粒径为50 μ m。在制得的来曲唑共研磨物中，加入配方中辅料(其中聚维酮使用50%乙醇水溶液 溶解作为粘结剂)，制软材并制粒，烘干后颗粒中加入硬脂酸镁，压片即得。实施例5制备来曲唑胶囊1000粒来曲唑共研磨物制备工艺按表中配方，将来曲唑与亲水性材料聚乙二醇、乳糖均 勻混合后，放入球磨机中，球磨30分钟即可。经检测，来曲唑颗粒的平均粒径为2 μ m。按表中配方加入药物辅料(其中聚维酮使用50%乙醇水溶液溶解作为粘结剂)， 制软材并制粒，60°C烘干后整粒，颗粒中加入硬脂酸镁，填充入3号胶囊即得。实施例6制备来曲唑片剂1000片来曲唑共研磨物制备工艺按表中配方，将来曲唑与亲水性材料淀粉均勻混合后， 放入球磨机中，球磨20分钟即可。经检测，来曲唑颗粒的平均粒径为40 μ m。在制得的来曲唑共研磨物中，按表中配方加入药物辅料成分，混合均勻后直接压 制成片，即可。实施例7制备来曲唑片剂1000片来曲唑共研磨物制备工艺按表中配方，将来曲唑与表中亲水性材料均勻混合后， 放入振动磨中，粉碎20分钟即可。经检测，来曲唑颗粒的平均粒径为2μπι。在制得的来曲唑共研磨物中，按表中配方加入药物辅料(其中聚维酮使用50%乙 醇水溶液溶解作为粘结剂)，制软材并制粒，烘干后颗粒中加入硬脂酸镁，压片即得。实施例8制备来曲唑胶囊1000粒来曲唑共研磨物制备工艺按表中配方，将来曲唑与表中亲水性材料均勻混合后， 放入球磨机中，球磨25分钟即可。经检测，来曲唑颗粒的平均粒径为35 μ m。在制得的来曲唑共研磨物中，按表中配方加入药物辅料(其中聚维酮使用50%乙 醇水溶液溶解作为粘结剂)，制软材并制粒，60°C烘干后整粒，颗粒中加入硬脂酸镁，填充入 3号胶囊即得。对比例1制备中国专利CNlO 1099724公开的一种微粉化来曲唑组合物按照其专利说明书中的实施例1，微粉化来曲唑组合物配方(1000片)为来曲唑 (80%粒子粒径小于等于10微米)2. 5g，乳糖80g，羧甲淀粉钠2. 5g，10%聚维酮K30的乙醇 溶液25mL，硬脂酸镁0. 4g。具体制备工艺为将微粉化的来曲唑粉末按等量递加法与乳糖混合均勻，再与羧甲淀粉钠混合均勻，加入25mL 10%聚维酮K30的乙醇溶液制颗粒，干燥整粒，加入硬脂酸 镁混合均勻后，压片即得。对比例2来曲唑片剂的配方(1000片，同实施例2)来曲唑2. 5g，乳糖50.0g，聚维酮 K301. Og (用50%乙醇水溶液溶解作为粘结剂)，微晶纤维素44. 0g、羧甲淀粉钠2. 0g、硬脂 酸镁0. 5g。制备来曲唑组合物先将来曲唑通过球磨机中球磨至来曲唑粒径为5 μ m，之后与 亲水性材料乳糖简单混合制得组合物。片剂具体制备工艺为将上述来曲唑组合物，再加入配方中其余辅料(其中聚维 酮使用50%乙醇水溶液溶解作为粘结剂)，制软材并制粒，烘干后颗粒中加入硬脂酸镁，压 片即得。效果实施例溶出度测定方法取本品，片剂按溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC 第二法)，胶囊剂按溶出度测定方法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，以0. Imol/ L盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，分别于5、10、15、30、45分钟时取样测 定，本发明实施例1 8以及对比例1、对比例2的来曲唑片剂溶出度测定结果如下表
^寸间5分钟10分钟15分钟30分钟45分钟实施例1769098100100实施例2859296100100实施例36577829095实施例454809299100实施例5溶出度(％)6788909699实施例66074889598实施例 82909599100实施例859809396100对比例13853758793对比例24055768590 由上表中数据可知，本发明制的来曲唑片剂的溶出度与中国专利CN101099724公 开的一种微粉化来曲唑组合物的相比，溶出度有显著提高；同时与单独将来曲唑粉碎到合 适的粒径大小再与亲水材料混合均勻制备的制剂，其溶出速度明显低于本发明的来曲唑共 研磨物。
权利要求
一种来曲唑共研磨物，其含有质量比为1∶0.5～1∶20的来曲唑和亲水性材料，其中，所述的亲水性材料为聚乙二醇、乳糖、淀粉、淀粉衍生物、聚维酮和甘露醇中的一种或多种；所述的来曲唑的颗粒平均粒径为1μm～100μm。
2.如权利要求1所述的来曲唑共研磨物，其特征在于所述的来曲唑与亲水性材料的 质量比为1 4 1 10。
3.如权利要求2所述的来曲唑共研磨物，其特征在于所述的来曲唑与亲水性材料的 质量比为1 3 1 8。
4.如权利要求1 3任一项所述的来曲唑共研磨物，其特征在于所述的来曲唑的颗 粒平均粒径为1 μ m 50 μ m。
5.如权利要求4所述的来曲唑共研磨物，其特征在于所述的来曲唑的颗粒平均粒径 为 30 μ m。
6.一种如权利要求1 5任一项所述的来曲唑共研磨物的制备方法，其特征在于其 包括下述步骤按照质量比将来曲唑和亲水性材料均勻混合后，置于研磨设备中研磨至目 标粒径即可。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的研磨设备为滚筒式研磨机、喷射 式研磨机、多冲击柱式研磨机、球磨机、振动磨或锤磨机。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的研磨设备为球磨机，操作条件为 时间 15min 40min。
9.一种药物组合物，其特征在于其含有如权利要求1 5任一项所述的来曲唑共研 磨物以及药用辅料。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述的药用辅料为羧甲淀粉钠、聚 维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种。
全文摘要
本发明公开了来曲唑共研磨物及其制备方法和含其药物组合物。该来曲唑共研磨物含有质量比为1∶0.5～1∶20的来曲唑和亲水性材料，其中，所述的亲水性材料为聚乙二醇、乳糖、淀粉、淀粉衍生物、聚维酮和甘露醇中的一种或多种；所述的来曲唑的颗粒平均粒径为1μm～100μm。该来曲唑共研磨物制得药物组合物中的来曲唑溶出速度显著提高，且制备方法简单，特别适用于工业化生产。
文档编号A61K47/32GK101884791SQ20101023068
公开日2010年11月17日 申请日期2010年7月20日 优先权日2010年7月20日
发明者刘文丽, 弓勇, 潘弘, 甘勇, 韩建生 申请人:上海医药集团股份有限公司