专利名称：一种盐霉素钠干混悬剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于兽药领域，具体涉及一种盐霉素钠干混悬剂及其制备方法和应用。
背景技术：
球虫病是由艾美耳属(Eimeria)的一种单细胞寄生虫引起的严重危害家禽生长 发育和造成严重环境污染的一种疾病。这些寄生虫在肠上皮细胞内繁殖，破坏肠粘膜完 整性，降低肠道的消化、吸收能力。能感染鸡的球虫我国已报道的有7种，即柔嫩艾美耳球 虫、毒害艾美耳球虫、堆型艾美耳球虫、巨型艾美耳球虫、哈氏艾美耳球虫、和缓艾美耳球文 和早熟艾美耳球虫。柔嫩艾美耳球虫和毒害艾美耳球虫致病性最强，常在鸡群中引起爆发 型球虫病，其余的几种依次减弱。该疾病具有以下特点(1)分布广，全球范围内均有发病 报道；(2)死亡率极高，可高达80% ； (3)危害十分严重，成年鸡多为带虫者，增重和产蛋受 到一定的影响，世界范围内，鸡球虫病每年至少造成数十亿美元的损失；(4)发病时病鸡呆 立，羽毛粗乱，大便稀薄，并带少量血液或全为血粪，食欲减退，渴欲增加。盐霉素是畜牧生产上常用的聚醚类兽药抗生素，其作为家禽的抗球虫药或猪、牛 的促进剂长期大量使用。盐霉素通过改变猪、牛等大肠及瘤胃中内容物的易挥发性脂肪酸 的含量，提高丙酸分子的含量，降低乙酸、丁酸分子的含量，增加总能量，从而起到增重、催 肥的效果。还能改变饲料中粗蛋白、粗脂肪、粗纤维的消化率，从而起到增重和提高饲料消 化率的作用。盐霉素钠为典型的离子载体抗生素，其特殊的环状化学结构使其能强烈地与细胞 中的阳离子，尤其是K+、Na+紧密结合，以改变和加大细胞膜上脂屏障的渗透性，对革兰氏阳 性菌、真菌有很强的杀灭作用，尤其对家禽的球虫病有特效。盐霉素钠在PH4到pHIO之间 微溶于水，在中性或碱性环境中稳定，在高温120°C时亦不失活，游离酸稳定性较差。在酸性 介质中易失活。由于盐霉素钠溶解性极差，不溶于水及其他有机溶剂，故很难将其制成可溶 性粉或者溶液，严重制约了盐霉素钠在临床上的应用范围，目前上市的剂型仅有预混剂，已 收载于《中华人民共和国兽药典》2005年版一部192页。中国专利CN101366461A(
公开日
期2009年2月18日)公开了一种盐霉素钠微颗粒剂的制备方法，该方法是将盐霉素发酵 液加入碳酸钙、羧甲基纤维素和氢氧化钠，喷雾干燥制备微颗粒剂，该方法制备的制剂实际 上也属于预混剂。盐霉素钠预混剂有以下缺点(1)与饲料混合不均易导致中毒盐霉素钠安全范 围较窄，应严格控制饲喂浓度。若浓度过大或作用时间过长，会引起采食量下降、体重减轻、 共济失调和腿无力等不适症状。如混饲时每IOOOKg鸡饲料需要添加盐霉素钠预混剂500g， 即盐霉素钠预混剂与饲料的比为1 2000。小型养殖场一般不具备混合机，大型养殖场即 使有混合机，其混合效果也不理想，不易混勻，因此常造成饲料局部药物浓度过高引起动物 中毒，例如蒋妙钊等人(蒋妙钊，赵纯德.超剂量应用盐霉素引起猪中毒病例[J].浙江畜 牧兽医，2003年3期35页)中报道了因操作人员混合盐霉素钠不均勻导致猪中毒。(2)鸡 患有球虫病时精神沉郁食欲减退，饮水增多，而盐霉素钠预混剂使用时只能混合在饲料当中，因此病鸡对该药的摄入会减少，影响疗效。中国专利CN1875983A(
公开日期2006年12月13日)公开了防治禽球虫病口服 液及其制备方法，该专利采用有机溶剂将不溶性的马度霉素铵和地克珠利制成互补型复合 制剂，混饮治疗，效果显著。中国专利CN101209297A(
公开日期2008年7月2日)公开了 一种用于治疗鸡球虫病的复方中药可溶性颗粒剂，该颗粒剂，在饲用饮水中迅速溶解，患鸡 通过饮水吸收后，能够达到迅速起效的目的。但是盐霉素钠制成干混悬剂的技术未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术盐霉素钠预混剂在实际应用中的上述不足，提供 一种水溶性好，生物利用度高，药效显著的盐霉素钠干混悬剂。本发明的另一目的在于提供上述盐霉素钠干混悬剂的制备方法。本发明的另一个目的在于提供上述盐霉素钠干混悬剂，在禽畜抗球虫病及作为家 畜生长促进剂中的应用。本发明通过如下技术方案实现上述目的一种盐霉素钠干混悬剂，由如下按重量份数计算的组分组成盐霉素钠2-30份填充剂20-90份矫味剂5-40份助悬剂2-20份润湿剂1-30份。上述盐霉素钠干混悬剂中，填充剂为蔗糖、微晶纤维素、甘露糖、山梨醇中的任意 一种或几种。上述盐霉素钠干混悬剂中，矫味剂为糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、木糖 醇中的任意一种或几种。上述盐霉素钠干混悬剂中，助悬剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤 维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠中的任意一种或几种。上述盐霉素钠干混悬剂中，润湿剂为甘油、50%乙醇、蒸馏水、丙二醇中的任意一 种或几种。上述盐霉素钠干混悬剂中，填充剂优选为微晶纤维素，矫味剂优选为阿斯巴甜，助 悬剂优选为羧甲基纤维素钠，润湿剂优选为蒸馏水。作为一种优选方案，所述盐霉素钠干混悬剂由如下按重量份数计算的组分组成盐霉素钠6-20份填充剂30-70份矫味剂10-30份助悬剂3-15份润湿剂2-20份。作为一种最优选方案，所述盐霉素钠干混悬剂由如下按重量份数计算的组分组 成盐霉素钠12份
微晶纤维素阿斯巴甜羧甲基纤维素钠蒸馏水
60份 20份 8份 10份。一种所述盐霉素钠干混悬剂的制备方法，包括以下步骤(1)精密称取处方量的盐霉素钠过80-120目筛；(2)分别精密称取处方量的填充剂、矫味剂、助悬剂，分别过80-120目筛后，等量 递增混合均勻；(3)将(1)和(2)等量递增混合均勻得混粉；(4)将混粉加适量润湿剂制软材，过30-40目筛；(5) 600C _80°C烘干，过 30_40 目筛整粒；(6)中间检测合格后，分装即可得成品。(7)上述盐霉素钠干混悬剂，在禽畜抗球虫病及作为家畜生长促进剂的应用。与现 有技术相比，本发明具有如下有益效果(1)本发明涉及的盐霉素钠干混悬剂颗粒分布均勻，稳定性好，在胃肠的分布面积 大，吸收快，生物利用度高，药物起效快，药效优于盐霉素钠预混剂，属于高效抗球虫药物。(2)与现有技术相比，本发明涉及的干混悬剂虽为固体制剂，但临用前加水即可成 为液体制剂，易混合均勻且省时省力，解决了盐霉素钠不能饮水给药的使用限制问题，同时 因病鸡食欲减退饮水增加，有利于提高病鸡药物摄入量，大大提高了盐霉素钠药物的临床 应用范围，有广泛的应用前景。(3)本发明涉及的盐霉素钠干混悬剂，制备工艺简单，易于保存，有效期长，不易变 质且容易掌握剂量，适合多种规模的公司生产，有巨大的商业前景。
具体实施例方式以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。实施例1盐霉素钠2g蔗糖90g糖精钠5g甲基纤维素2g甘油Ig制备方法如下(1)精密称取处方量的盐霉素钠过80目筛；(2)分别精密称取处方量的蔗糖、糖精钠、甲基纤维素，分别过80目筛后，等量递 增混合均勻；(3)将步骤(1)和⑵等量递增混合均勻得混粉；(4)将混粉加甘油Ig制软材，过40目筛；(5)600C -80°C烘干，40 目筛整粒；
(3)将步骤(1)和⑵等量递增混合均勻得混粉；
0095](4)将混粉加蒸馏水20g制软材，过35目筛；
0096](5)60°C-80°C烘干，35 目筛整粒；
0097](6)中间检测合格后，分装即可得成品。
0098]实施例5
0099]盐霉素钠15g
0100]微晶纤维素60g
0101]木糖醇20g
0102]黄原胶IOg
0103]蒸馏水25g制备方法如下(1)精密称取处方量的盐霉素钠过100目筛；(2)分别精密称取处方量的微晶纤维素、木糖醇、黄原胶，分别过100目筛后，等量 递增混合均勻；(3)将步骤(1)和(2)等量递增混合均勻得混粉；(4)将混粉加蒸馏水25g制软材，过40目筛；(5)60°C _80°C烘干，40 目筛整粒；(6)中间检测合格后，分装即可得成品。
0111]实施例6
0112]盐霉素钠25g
0113]微晶纤维素80g
0114]木糖醇32g
0115]海藻酸钠16g50体积％乙醇5g制备方法如下(1)精密称取处方量的盐霉素钠过100目筛；(2)分别精密称取处方量的微晶纤维素、木糖醇、海藻酸钠，分别过100目筛后，等 量递增混合均勻；(3)将步骤(1)和⑵等量递增混合均勻得混粉；
(4)将混粉加50体积％乙醇5g制软材，过40目筛；(5)60°C-80°C烘干，40 目筛整粒；(6)中间检测合格后，分装即可得成品。
0124]实施例7
0125]盐霉素钠13g
0126]微晶纤维素50g
0127]阿斯巴甜20g
0128]羧甲基纤维素钠9g
0129]蒸馏水15g
0130]制备方法如下
(1)精密称取处方量的盐霉素钠过100目筛；(2)分别精密称取处方量的微晶纤维素、阿斯巴甜、羧甲基纤维素钠，分别过100 目筛后，等量递增混合均勻；(3)将步骤(1)和⑵等量递增混合均勻得混粉；(4)将混粉加蒸馏水15g制软材，过40目筛；(5)60°C-80°C烘干，40 目筛整粒；(6)中间检测合格后，分装即可得成品。实施例8盐霉素钠12g微晶纤维素60g阿斯巴甜20g羧甲基纤维素钠8g蒸馏水IOg制备方法如下(1)精密称取处方量的盐霉素钠过100目筛；(2)分别精密称取处方量的微晶纤维素、阿斯巴甜、羧甲基纤维素钠，分别过100 目筛后，等量递增混合均勻；(3)将(1)和(2)等量递增混合均勻得混粉；(4)将混粉加蒸馏水IOg制软材，过40目筛；(5)60°C-80°C烘干，40 目筛整粒；(6)中间检测合格后，分装即可得成品。本实施例为最优选方案。表1不同配方沉降体积比试验结果
H0 混悬物开始高度，H 混悬物最终高度，H/H0 沉降体积比。根据《中华人民共和国兽药典》2005年版一部附录13内服干混悬剂项下的有关规 定，判定干混悬剂是否合格的主要指标为沉降体积比不小于0. 9，故实施例产品均为合格干 混悬剂。实施例9盐霉素钠干混悬剂加速试验加速试验取本发明盐霉素钠干混悬剂实施例1样品3批(批号分别为090510， 090511，090512)，置于DHS-100恒温恒湿箱(北京雅士林实验设备有限公司)中，调节温度 为40°C，相对湿度为75%，于1、2、3、6各月各取样一次，检测各项指标，结果见表2。表2盐霉素钠干混悬剂加速试验结果 根据《中华人民共和国兽药典》2005年版一部附录13内服干混悬剂项下的有关规 定，重量差异< 10%，干燥失重< 2%，判定干混悬剂是否合格的主要指标为沉降体积比不 小于0. 90，故本品符合规定。
实施例10盐霉素钠干混悬剂长期试验
取本发明盐霉素钠干混悬剂实施例7样品3批(批号分别为090703,090704， 090705)，置于DHS-100恒温恒湿箱(北京雅士林实验设备有限公司)中，调节温度为25°C， 相对湿度为60%，定期取样检测各项指标，结果见表3。表3盐霉素钠干混悬剂长期试验结果 根据《中华人民共和国兽药典》2005年版一部附录13内服干混悬剂项下的有关规 定，重量差异< 10%，干燥失重< 2%，判定干混悬剂是否合格的主要指标为沉降体积比不 小于0. 90，故本品符合规定。实施例11盐霉素钠干混悬剂疗效试验(1)试验药物盐霉素钠预混剂(规格100g:12g，广州白云山宝神动物保健 品有限公司，批号090321)，盐霉素钠干混悬剂(规格100g:12g，实施例1样品，批号 090510)。(2)试验动物从试验鸡场购买25日龄海兰褐商品健康蛋雏鸡100只，经临床观 察无病症及粪便检查球虫病阴性后，淘汰患病鸡只，留80只分组试验。(3)试验虫株与剂量分别采集清远市、英德市、佛冈县、阳山县多个有不同用药 史的鸡场，从现场采集鸡粪便，分离球虫虫株，在实验室里经无球虫鸡增殖数代后，置于冰 箱内备用。备用虫株在试验前用30日龄的鸡复壮后每只用5X IO4虫卵囊。(4)试验方法将80只25日龄健康蛋雏鸡随机分为四组，每组20只，逐只称量体 重并计算初始平均体重，分组处理见表4。试验鸡分组后各组在同样条件下进行饲养，空白 对照组即不感染不用药组单独隔离饲养防治传染。盐霉素钠预混剂试验组将盐霉素钠预混 剂500g混入IOOOKg饲料中，供20日患有鸡球虫病的鸡采食，连用5天，盐霉素钠干混悬剂 试验组本发明盐霉素钠干混悬剂500g溶于500L水中，供20日患有鸡球虫病的鸡采食，连 用5天。感染对照组不用药。各组鸡从分组3天(预试验适应环境)后观察临床表现、发 病死亡情况、观察粪便并进行粪便计分。感染后14天(即42日龄)结束试验，对试验鸡逐 只称重后扑杀剖检，进行病变评分和卵囊计数。表4试验鸡分组与处理 (5)疗效评价指标参照美国默克公司发表的方法(Anticoccidial index Merck Sharp and Dohmelab)测定下列指标存活率，相对增重率，病变值，血便记分，卵囊值及抗球虫指数 (ACI)。其中成活率=各组存活鸡数+各组试验鸡数X 100%增重率=(试验结束后平均体重-试验开始平均体重试验开始平均体 重 X 100%相对增重率=给药组或感染不给药组的增重率+不感染不给药组的增重 率 X100%o卵囊值按角田清0、P、G值的方法进行(角田清主编.陈宜，明如镜译.鸡球虫 病[M],上海，上海科技出版社，1986.)。卵囊比数健康组或试验组卵囊数+感染不给药组卵囊数X 100%。血便计分参照 Morehouse 禾口 Barom 标准(Morehouse, N. F. and Baron R. R.. Coccidiosis evaluation of coccidiostats by mortality, weight gains, and fecal scores. Exp Parasitol[J] · 1970，28 :25_29.)。病变计分参照Johnson 和 Reid(1970)的标准(Johnsan. J. and Reidff. H. . Experment Parasitology [J]. 1970,28 =30-36.)进行判定，将各组鸡病变值相加得病变 值总分。
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抗球虫指数(ACI)=(相对增重率+存活率)-(病变值+卵囊值)。
(6)疗效评价标准
血便计分评价标准
高效每组血便计分在5分以下；
中效每组血便计分在6-10分；
低效每组血便计分在11-15分；
无效每组血便计分在16分以上。
抗球虫药效力评价标准
抗球虫非常有效ACI 180以上
中等抗球虫效力ACI 160-180抗球虫效力低ACI 120-160不宜作抗球虫药ACI < 120(7)试验结果表5各组试验鸡卵囊试验结果 由表5可知，盐霉素钠干混悬剂试验组各项指标均优于盐霉素钠预混剂试验组， 抗球虫指数(ACI)是一个综合评价抗球虫药物疗效的一个重要指标，根据判断标准可知， 盐霉素钠干混悬剂抗球虫指数(ACI) =ACI > 180，属于高效抗球虫药物，盐霉素钠预混剂抗 球虫指数(ACI) 120 < ACI < 160，属于低效抗球虫药物，差异显著。
权利要求
一种盐霉素钠干混悬剂，其特征在于由如下按重量份数计算的组分组成盐霉素钠 2 30份填充剂20 90份矫味剂5 40份助悬剂2 20份润湿剂1 30份。
2.根据权利要求1所述盐霉素钠干混悬剂，其特征在于所述盐霉素钠干混悬剂由如下 按重量份数计算的组分组成盐霉素钠6-20份填充剂30-70份矫味剂10-30份助悬剂3-15份润湿剂2-20份。
3.根据权利要求1所述盐霉素钠干混悬剂，其特征在于所述盐霉素钠干混悬剂由如下 按重量份数计算的组分组成盐霉素钠12份微晶纤维素60份阿斯巴甜20份羧甲基纤维素钠 8份 蒸馏水10份。
4.根据权利要求1所述盐霉素钠干混悬剂，其特征在于所述填充剂为蔗糖、微晶纤维 素、甘露糖、山梨醇中的任意一种或几种。
5.根据权利要求1所述盐霉素钠干混悬剂，其特征在于所述矫味剂为糖精钠、甜蜜素、 阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、木糖醇中的任意一种或几种。
6.根据权利要求1所述盐霉素钠干混悬剂，其特征在于所述助悬剂为甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠中的任意 一种或几种。
7.根据权利要求1所述盐霉素钠干混悬剂，其特征在于所述润湿剂为甘油、乙醇、蒸馏 水、丙二醇中的任意一种或几种。
8.权利要求1 7中任意一种盐霉素钠干混悬剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)称取处方量的盐霉素钠过80-120目筛；(2)分别称取处方量的填充剂、矫味剂、助悬剂，分别过80-120目筛后，等量递增混合 均勻；(3)将步骤(1)和(2)等量递增混合均勻得混粉；(4)将混粉加适量润湿剂制软材，过30-40目筛；(5)600C -80°C烘干，过30-40目筛整粒；(6)中间检测合格后，分装即可得成品。
9.权利要求1所述盐霉素钠干混悬剂，在禽畜抗球虫病及作为家畜生长促进剂中的应
全文摘要
本发明公开了一种盐霉素钠干混悬剂及其制备方法和应用。本发明盐霉素钠干混悬剂包括如下组分及含量盐霉素钠2-30重量份，填充剂20-90重量份，矫味剂5-40重量份，助悬剂2-20重量份，润湿剂1-30份。本发明盐霉素钠干混悬剂的制备方法是各种原料过筛后混合，加入润湿剂制软材，烘干后整粒即得成品。本发明盐霉素钠干混悬剂颗粒分布均匀，加水即可成为液体制剂，生物利用度高，药物起效快，制备工艺简单，具有广泛的应用前景。
文档编号A61K31/351GK101926776SQ20101025364
公开日2010年12月29日 申请日期2010年8月13日 优先权日2010年8月13日
发明者刘元江, 方文棋, 杨亚勇, 禤雪军, 程艳, 莫细好, 黄炜乾 申请人:清远容大生物工程有限公司