[3.2.0]杂环化合物及其类似物在癌症、炎症和感染性疾病治疗中的应用的制作方法

专利名称：[3.2.0]杂环化合物及其类似物在癌症、炎症和感染性疾病治疗中的应用的制作方法
专利说明杂环化合物及其类似物在癌症、炎症和感染性疾
病治疗中的应用发明背景发明领域本发明涉及了某些化合物及其制备方法以及在化学和医药领域内该类化合物的应用。本发明所公开的实施方案涉及应用杂环化合物的方法。在一些实施方案中，所述的化合物作为蛋白酶体(proteasome)抑制剂使用。在其它实施方案中，所述的化合物用于治疗炎症、癌症和感染性疾病。相关技术说明在美国，癌症是引起死亡的主要原因。尽管在发现治疗癌症的新方法方面已有了显著成就，但是主要的治疗选择仍然是外科手术、化学疗法和放射疗法，这三种治疗方法可单独使用或者联合应用。但是，外科手术和放射疗法通常对癌症类型清楚确定的患者有用， 在治疗癌症已扩散的患者方面它们具有局限性。化学疗法普遍用于治疗转移癌或者诸如白血病的弥散性癌症的患者。尽管化学疗法有治疗价值，但是由于患者的癌细胞对化学治疗药物有耐药性，因此它经常不能治愈疾病。一部分原因可能是癌细胞对化学治疗药物有耐药性，这类治疗剂通常联合应用治疗患者类似地，例如由细菌、真菌和原生动物引起的感染性疾病也日益变得难于治疗和治愈。比如越来越多的细菌、真菌和原生动物对当前的抗生素和化学治疗药物逐步产生耐药性。这类微生物包括杆菌、利什曼原虫、疟原虫和锥虫。此外，越来越多的疾病和医学现象属于炎症性疾病。这类疾病包括哮喘到心血管疾病疾病状态。尽管有新的疗法和医学技术进步的出现，但是这类疾病仍然在世界范围内影响着越来越多的人。因此，存在对于新的化学疗法、抗菌剂以及抗炎药剂的需求，以治疗癌症、炎症性疾病以及感染性疾病。为此，不同的研究者、学院和公司在进行着持续不断的努力，以试图发现新的、潜在有效的化疗和抗菌药剂。海洋天然产物是新的潜在抗癌药剂和抗菌药剂的丰富来源。海洋是一个巨大复合体系，多种多样的微生物生活于其中，这些微生物在极端不同的压力、盐分以及温度的海洋环境中生存。海洋微生物因此进化发展出了新陈代谢上的以及生理学上的特性，这些特性不仅使它们能在极端且多变的环境中生存，而且能够使它们产生出特别的代谢产物，这些代谢产物是从陆生微生物的代谢产物中观察不到的(Okami，Y. 1993 JMar Biotechnol 1 :59)。这类代谢产物的代表性结构类型包括萜、肽，多聚乙酰和混合生物合成来源的化合物。许多这些分子都显示出抗肿瘤、抗细菌、抗真菌、抗炎或者免疫抑制的活性(Bull， Α.Τ.et al.2000Microbiol Mol Biol Rev 64 :573 ;Cragg， G. M. & D.J.Newman 2002 TrendsPharmaco1 Sci 23:404 ；Kerr, R. G. & S.S. Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents9 1207；Moore, B. S 1999 Nat Prod Rep 16 :653 ；Faulkner, D.J. 2001 NatProd Rep 18 :1 ; Mayer，A.M.& V. K. Lehmann 2001 Anticancer Res 21 :2489)，这证明了利用这种资源(海洋天然产物资源)的实用性可以从中分离出价值无法衡量的疾病治疗药物。此外，与目前市场上销售的药物的作用机理不同的新的抗癌以及抗菌药剂的分离有助于解决耐药性的问题，其中包括对那些基于药物作用机理的耐药性，此类耐药性已经被工程化为用于生物恐怖用途的病原体。发明概述总体上，本发明公开的实施方案涉及一些化学化合物，包括杂环化合物及其类似物。一些实施方案涉及作为蛋白酶体抑制剂的化合物应用。在其它实施方案中，所述的化合物用于治疗与肿瘤相关的疾病，例如，抑制肿瘤、 癌和其它肿瘤性组织的生长。本发明公开的治疗方法可用于治疗被怀疑有肿瘤生长、癌或者良性或恶性的肿瘤性生长物的任何患者(本发明所使用的“肿瘤”或“多种肿瘤”包括肿瘤，癌，扩散的肿瘤性细胞和局限的肿瘤性生长)。这类生长物的例子包括但并不局限于乳腺癌；骨肉瘤，血管肉瘤，纤维肉瘤和其它的肉瘤；白血病；静脉窦瘤；卵巢癌，输尿管癌， 膀胱癌，前列腺癌和其它生殖泌尿系统的癌症；结肠癌，食道癌和胃癌以及其它胃肠道癌症；肺癌；淋巴瘤；骨髓瘤；胰腺癌；肝癌 ’肾癌；内分泌腺癌；皮肤癌；黑素瘤；血管瘤；以及脑或中枢神经系统(CNQ的癌症。一般而言，欲治疗的所述肿瘤或生长物可以是任何肿瘤或者癌症，原发的或者继发的。某些实施方案涉及了治疗动物体内肿瘤性疾病的方法。 这些方法可包括，例如，给予患者所需要的有效量的化合物。其它实施方案涉及了所述化合物在治疗肿瘤性疾病的药物或药剂的制造中应用。所述的化合物可以与化学治疗剂联合给药。在其它实施方案中，所述的化合物用于治疗炎症性疾病状态。某些实施方案涉及治疗动物体内炎症性疾病状态的方法，这些方法包括，例如，给予患者所需要的有效量的化合物。其它实施方案涉及了化合物在治疗炎症的药物或药剂的制造中的应用。在某些实施方案中，所述的化合物可用于治疗感染性疾病。感染性病原体可以是微生物，例如、细菌、真菌、原生动物、及显微镜下可见的藻类或病毒。而且，所述的感染性病原体也可以是B. anthracis (炭疽)。在一些实施方案中，所述的感染性病原体是寄生虫。 例如，所述的感染性病原体可以是疟原虫、利什曼原虫和锥虫。某些实施方案涉及了治疗动物体内感染性病原体的方法。这些方法包括，例如，给予患者所需要的有效量的化合物。其它实施方案涉及了化合物在治疗感染性病原体的药物或药剂的制造中的应用。一些实施方案涉及了具有通式I的结构的化合物、其药物可接受的盐类及其酯类前药在癌症、炎症和感染性疾病治疗中的应用
权利要求
1.通式II化合物及其药物可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途，
2.如权利要求1所述的用途，其中所述癌症为耐药的癌症。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述耐药的癌症表现为至少下列中的一种P-糖蛋白流出泵的水平提高，通过MRPl编码的多药耐药性相关蛋白1的表达增加，药物的吸收减少，药物的靶标改变或药物诱导的DNA损害修复增加，细胞凋亡途径改变或细胞色素P450 酶活化。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述动物为哺乳动物。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述动物为人。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述动物为啮齿类动物。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为
8.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为
9.如权利要求1所述的用途，其中R1独立地选自氢，卤素，下列基团的单取代、多取代或者未取代的变体饱和的C1-C24烷烃，不饱和的C2-C24烯烃，不饱和的C2-C24炔烃，酰基， 酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，羟基磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，其中η等于1或2，且当η等于2时，R1能够相同或不同；其中R3为甲基，并且其中R4独立地选自氢，卤素，下列基团的单取代、多取代或者未取代的变体饱和的 C1-C24烷烃，不饱和的C2-C24烯烃，不饱和的C2-C24炔烃，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基， 氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，羟基磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基。
10.如权利要求1所述的用途，其中R1独立地选自氧，商素，下列基团的单取代、多取代或者未取代的变体饱和的C1-C24烷烃，不饱和的C2-C24烯烃，不饱和的C2-C24炔烃，酰基， 酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，羟基磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，其中η等于1或2，且当η等于2时，R1可以相同或不同；其中R3选自卤素，下列基团的单取代、多取代或者未取代的变体饱和的C1-C24烷烃， 不饱和的C2-C24烯烃，不饱和的C2-C24炔烃，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，羟基磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，其中m等于1 ；
11.如权利要求10所述的用途，其中R3为甲基。
12.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为
13.如权利要求1所述的用途，其中至少一个R1为CH2CH2X，其中X选自H、F、Cl、Br和I，并且R3为甲基。
全文摘要
本发明公开了治疗动物体内癌症、炎症性疾病状态和/或者感染性疾病的方法，包括以下内容给予所述动物治疗上有效量的[3.2.0]杂环化合物，优选为6-氧杂-2-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3，7-二酮，例如Salinosporamide A。所述动物为哺乳动物，优选为人或啮齿类动物。
文档编号A61P33/06GK102151261SQ20101025345
公开日2011年8月17日 申请日期2004年6月18日 优先权日2003年6月20日
发明者文卡塔·拉米·雷迪·马舍拉, 芭芭拉·克里斯蒂娜·波茨, 萨斯基亚·狄奥多拉·科尔内利亚·内特博姆, 迈克尔·帕拉迪诺 申请人:尼瑞斯药品公司