专利名称：一种糖尿病治疗药物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种糖尿病治疗药物的制备工艺。
背景技术：
糖尿病，即中医所称的"消渴病"，是一种以高血糖为共同特征的常见的内分泌 代谢疾病，是由于胰岛素绝对或相对不足而引起的。消渴之病名，首见于《素问 奇病论》， 《金匮要略》立专篇讨论，并最早提出治疗方药。《证治准绳·消鄯》在前人论述的基础上， 对三消的临床分类进行了规范，“渴而多饮为上消(经谓膈消)；消谷善饥为中消(经谓 消中)；渴而便数有膏为下消(经谓肾消)"。明清之后，对消渴的治疗原则及方药，有了更 广泛深入的研究。对消渴病机的认识，目前最具代表性的是气阴两虚学说认为本病发病机 理为燥热伤阴，阴损气耗，致气阴两虚，当以益气养阴为治法。消渴丸是本发明申请人在古方"玉泉散"和"消渴方"的基础上化裁而成，全方 由葛根、地黄、黄芪、天花粉、玉米须、南五味子、山药、格列本脲等组成，具有滋肾养阴，益气 生津的功效，用于气阴两虚型消渴病(2型糖尿病)，症见口渴喜饮、多尿、多食易饥、消瘦、 体倦乏力、气短懒言的患者。本发明申请人的中国发明专利ZL200610075069. 6公开了一种 治疗糖尿病的处方组成和制备工艺。在该专利的药物组合物中，其制备方法为处方中部份 中药材水提，所得提取物与处方中其他药材磨成的细粉混合均勻后一起制成各种剂型，工 艺较为传统，有效成分提取不完全(尤其是南五味子)，且还含有一些无效成分，从而造成 了服药量较大的缺点，给病人的长期服用带来不便。
发明内容
为了解决服用量大，不适于长期服用的问题，本发明提供了一种治疗糖尿病的药 物制备方法。为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案一种糖尿病治疗药物的制备方法，该药物组合物的活性成分是由以下比例的原料 药制成地黄600-1200重量份，黄芪200-400重量份，山药100-200重量份，葛根1000-2000 重量份，天花粉1000-2000重量份，玉米须1000-2000重量份，南五味子200-400重量份，格 列本脲0. 2-1. 5重量份，包括以下步骤(1)取南五味子药材粗粉，用4 8倍生药量的60 95%乙醇加热回流提取1 3次，每次1 3小时，过滤取滤液减压浓缩得到相对密度为1. 05 1. 2的浓缩液1 ；(2)取地黄、黄芪、山药、葛根、天花粉、玉米须，用6 12倍生药量的40 95%乙 醇加热回流提取1 3次，每次1 2小时，提取液减压浓缩得到相对密度为1. 05 1. 2 的浓缩液2 ；(3)将浓缩液2徐徐注入已处理好的大孔吸附树脂柱内，先用水为洗脱液洗至 Molish反应呈阴性，弃去洗脱液；再用2 4倍柱体积量的20 80%乙醇洗脱，收集 20-80%乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩得到相对密度1. 05 1. 2的浓缩液3 ；
(4)将浓缩液3和浓缩液1混合均勻，真空干燥，粉碎，制成颗粒；(5)加入格列本脲和各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等，按常规中药制剂 方法制备即得。所述药物为口服制剂，如片剂、胶囊剂或丸剂。优选地，所述步骤⑴为用6倍生药量的80%乙醇加热回流提取2次，每次2小 时，所述浓缩液1的相对密度为1. 10 1. 15。优选地，所述步骤⑵为用8倍生药量的50%乙醇加热回流提取3次，每次1小 时，所述浓缩液2的相对密度为1. 05 1. 10。优选地，所述步骤(3)中大孔吸附树脂的工艺参数为药材树脂为1 1 ；吸附 流速与洗脱流速为3倍柱体积/小时；柱床的径高比为1 3 ；乙醇的浓度为40%，用量为 3倍柱体积量。本发明药物的活性成份由葛根、地黄、黄芪、天花粉、玉米须、南五味子、山药、格列 本脲等原料药制成。方中以地黄滋肾养阴，清热生津为君，以葛根、黄芪、天花粉、南五味子、 山药益气养阴、生津止渴为臣；佐以玉米须利尿泄热；诸药合用，共奏滋肾养阴，益气生津 的作用。临床用于气阴两虚型2型糖尿病。本发明药物是在原有药物组合物的基础上，采 取先进的分离纯化工艺从而减少了服量，提高了产品质量。本发明药物为口服制剂，口服，以片剂为例，一次1-2片，一日2-3次，饭前用温开 水送服。折算每片含生药量5. 43g，与每5粒消渴丸含有的生药量相当。起效剂量为3g生 药/kg ；有效剂量范围为3g生药/kg 12g生药/kg ；起效时间为给药4 6周；最佳作用 时间为给药6周；药效持续时间为给药4 8周。与现有技术相比，本发明具有以下显著效果1.本发明通过新的制备方法分别对处方药材进行提取，大孔树脂吸附工艺进行纯 化，最大限度地将中药的有效成份提取出来，去除无效成份，从而达到提高疗效，减少服用 量的目的；同时保证了工艺符合大生产的需要；2.本发明药物的服用量明显减少，但效果与现有技术相当，以片剂为例，一次只需 要服用1 2片，而现有药物组合物(消渴丸)需要服用5 10粒，因此，本发明药物服用 方便、便于携带；3.本发明的药物质量可控、稳定，药效学结果与原药物组合物相当，毒理学研究未 发现毒副作用。
图1为HPD400A的洗脱曲线；图2为HPD100的洗脱曲线；图3为40% EtOH各份洗脱液中葛根素的量。
具体实施例方式以下结合具体实施例来详细说明本发明。实施例1本发明药物片剂的制备工艺本实施例中药物组合物的活性成分由如下比例的原料药制成(1000片)
葛根1325g 地黄795g黄芪265g 天花粉1325g玉米须1325g 南五味子265g 山药132. 5g格列本脲1. 25g本发明药物片剂的制备方法为包括以下步骤(1)取处方量的南五味子药材粗粉，加6倍生药量的80 %乙醇加热回流提取2次， 每次2小时，滤过。合并2次滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1. 10 1. 15 (500C ) 的浓缩液1，备用；(2)取处方量的其它6味药材(葛根、地黄、黄芪、天花粉、玉米须、山药)，加8倍 生药量的50%乙醇加热回流提取3次，每次1小时，滤过。合并3次滤液，减压回收乙醇并 浓缩至相对密度为1. 05 1. 10 (500C )的浓缩液2 ；(3)将浓缩液2徐徐注入已处理好的HPD100大孔吸附树脂柱内(大孔吸附树脂纯 化的主要工艺参数药材树脂为1 1 ；吸附流速与洗脱流速为3倍柱体积/小时；柱床 的径高比为1 3)，先用水洗至Molish反应呈阴性，弃去水洗脱液；再用3倍柱体积量的 40%乙醇洗脱，收集40%乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度1. 10 1. 15 (500C )；(4)加入上述南五味子浓缩液1，混合均勻，真空干燥(80°C)，粉碎(过80目筛)， 得到浸膏粉；将浸膏粉置流化床制粒机中，喷入聚维酮K30溶液进行制粒，控制颗粒水分在 5 7%左右，筛出16 60目的颗粒，称重；(5)将制得颗粒置流化床制粒机中，根据颗粒量按处方中配比来称取格列本脲 (天津药物研究院药业有限公司)，加入聚维酮K30(湖州展望药业有限公司)溶液制成混 悬液，喷于颗粒上，干燥颗粒至水分在5 7%左右，取出。加入交联聚维酮(美国ISP公 司)、羧甲淀粉钠(湖州展望药业有限公司)、二氧化硅(浙江中淮药业有限公司)、硬脂酸 镁(贵州省桐梓县光彩化工有限公司)，混勻，压片；(6)按比例称取所需的薄膜包衣粉(85G61081，上海卡乐康包衣技术有限公司)， 在配液容器中加入所需的纯化水，将搅拌桨置于容器的中央位于液面下2/3处。启动搅拌 桨，调节转速使液体能被完全搅动且液面刚好形成漩涡。将薄膜包衣粉以平稳的速度撒到 液面上，速度以粉末能迅速被卷入漩涡为宜，必要时提高搅拌速度以保持稳定的旋涡状态。 待所有的薄膜包衣粉全部加入后，降低搅拌速度，使漩涡消失。继续搅拌45分钟，即可。将 片芯放入包衣锅加热至40°C左右，旋转中喷入包衣液，直至喷浆完毕，干燥即可。实施例2本发明药物胶囊剂的制备工艺本实施例中药物组合物的活性成分由如下比例的原料药制成(1000粒)葛根1325g 地黄795g黄芪265g 天花粉1325g玉米须1325g 南五味子265g 山药132. 5g 格列本脲1. 25g本发明药物胶囊剂的制备方法为包括以下步骤(1)取处方量的南五味子药材粗粉，加4倍生药量的60%乙醇加热回流提取1次， 每次3小时，滤过。减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05 1.15 (50°C)的浓缩液1，备 用；(2)取处方量的其它6味药材(葛根、地黄、黄芪、天花粉、玉米须、山药)，加6倍 生药量的40%乙醇加热回流提取1次，每次2小时，滤过。减压回收乙醇并浓缩至相对密度 为1. 05 1. 10 (50 0C )的浓缩液2 ；(3)将浓缩液2徐徐注入已处理好的HPD100大孔吸附树脂柱内(大孔吸附树脂纯化的主要工艺参数药材树脂为1 1 ；吸附流速与洗脱流速为3倍柱体积/小时；柱床 的径高比为1 3)，先用水洗至Molish反应呈阴性，弃去水洗脱液；再用2倍柱体积量的 80%乙醇洗脱，收集80%乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度1. 10 1. 2(50°C )；(4)加入上述南五味子浓缩液1，混合均勻，真空干燥(80°C)，粉碎(过80目筛)， 得到浸膏粉；将浸膏粉置流化床制粒机中，喷入聚维酮K30溶液进行制粒，控制颗粒水分在 5 7%左右，筛出16 60目的颗粒，称重；(5)将制得颗粒置流化床制粒机中，根据颗粒量按处方中配比来称取格列本脲 (天津药物研究院药业有限公司)，加入聚维酮K30(湖州展望药业有限公司)溶液制成混 悬液，喷于颗粒上，干燥颗粒至水分在5 7%左右，取出，充填，制成胶囊剂。实施例3本发明药物丸剂的制备工艺本实施例中药物组合物的活性成分由如下比例的原料药制成(1000丸)葛根1325g 地黄795g黄芪265g 天花粉1325g玉米须1325g 南五味子265g 山药132. 5g 格列本脲1. 25g本发明药物丸剂的制备方法为包括以下步骤(1)取处方量的南五味子药材粗粉，加8倍生药量的85 %乙醇加热回流提取3次， 每次1小时，滤过。合并3次滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1. 10 1. 2(50°C ) 的浓缩液1，备用；(2)取处方量的其它6味药材(葛根、地黄、黄芪、天花粉、玉米须、山药)，加12倍 生药量的95%乙醇加热回流提取2次，每次1小时，滤过。合并2次滤液，减压回收乙醇并 浓缩至相对密度为1. 10 1. 2(50°C )的浓缩液2 ；(3)将浓缩液2徐徐注入已处理好的HPD100大孔吸附树脂柱内(大孔吸附树脂纯 化的主要工艺参数药材树脂为1 1 ；吸附流速与洗脱流速为3倍柱体积/小时；柱床 的径高比为1 3)，先用水洗至Molish反应呈阴性，弃去水洗脱液；再用4倍柱体积量的 20%乙醇洗脱，收集20%乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.05 1. 15(50°C )；(4)加入上述南五味子浓缩液1，混合均勻，真空干燥(80°C)，粉碎(过80目筛)， 得到浸膏粉；(5)用一步制粒机制成颗粒，加入格列本脲和适量聚维酮K30，压制成丸剂。实施例4本发明药物片剂制备工艺的研究及确定依据本发明药物片剂制备工艺是将处方中的中药先进行提取纯化，经沸腾制粒然后再 喷入混悬格列本脲、压片。由于处方中的南五味子的主要有效成分为木脂素类化合物，极性 较小，脂溶性较大，加上南五味子药材在整个处方中所占比例比较小，为了更好的发挥南五 味子的疗效，本发明将其单独提取，然后再将与其它药材的提取物合并。A、南五味子提取研究五味子酯甲是南五味子主要有效成分之一。木脂素类成分具有较强的脂溶性，能 溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯等有机溶剂。在提取溶剂中选择了水、50%乙醇、80%乙醇 进行了对五味子酯甲提取率的影响的分析。称取未粉碎的南五味子药材和南五味子药材粗粉各30g，分别加6倍生药量的 80%乙醇加热回流提取1小时，滤过，滤液减压浓缩，并分别定容于100ml量瓶中，摇勻，经 0. 45um微孔滤膜滤过后进行HPLC检测。平行样2份，结果见表1。
表1药材不同粉碎程度对五味子酯甲提取率的影响
权利要求
一种糖尿病治疗药物的制备方法，该药物组合物的活性成分是由以下比例的原料药制成的地黄600 1200重量份，黄芪200 400重量份，山药100 200重量份，葛根1000 2000重量份，天花粉1000 2000重量份，玉米须1000 2000重量份，南五味子200 400重量份，格列本脲0.2 1.5重量份，其特征在于，包括以下步骤(1)取南五味子药材粗粉，用4～8倍生药量的60～95％乙醇加热回流提取1～3次，每次1～3小时，过滤取滤液减压浓缩得到相对密度为1.05～1.2的浓缩液1；(2)取地黄、黄芪、山药、葛根、天花粉、玉米须，用6～12倍生药量的40～95％乙醇加热回流提取1～3次，每次1～2小时，提取液减压浓缩得到相对密度为1.05～1.2的浓缩液2；(3)将浓缩液2注入已处理好的大孔吸附树脂柱内，先用水为洗脱液洗至Molish反应呈阴性，弃去洗脱液；再用2 4倍柱体积量的20 80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩得到相对密度1.05～1.2的浓缩液3；(4)将浓缩液3和浓缩液1混合均匀，干燥，粉碎，制成颗粒；(5)加入格列本脲和各种常规辅料，按常规中药制剂方法制备即得。
2.根据权利要求1所述药物的制备方法，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂或丸剂。
3.根据权利要求1所述药物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)为用6倍生药量的 80%乙醇加热回流提取2次，每次2小时，所述浓缩液1的相对密度为1. 10 1. 15。
4.根据权利要求1所述药物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)为用8倍生药量的 50%乙醇加热回流提取3次，每次1小时，所述浓缩液2的相对密度为1. 05 1. 10。
5.根据权利要求1所述药物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述大孔吸附树脂的 工艺参数为药材树脂为1 1;吸附流速与洗脱流速为3倍柱体积/小时；柱床的径高 比为1 3;乙醇的浓度为40%，用量为3倍柱体积量。
全文摘要
本发明公开了一种糖尿病治疗药物的制备方法，分别提取南五味子、以及葛根等6味药材，并对葛根等6味药材进行大孔树脂纯化，提取液浓缩、混合、干燥、制粒后加入格列本脲制成口服制剂。本发明通过新的制备方法最大限度地将中药的有效成份提取出来，去除无效成份，达到减少服用量，服用方便、便于携带的目的；同时保证了工艺符合大生产的需要。
文档编号A61K36/899GK101934036SQ20101026443
公开日2011年1月5日 申请日期2010年8月26日 优先权日2010年8月26日
发明者关淑妍, 刘文惠, 姜勇, 屠鹏飞, 张彤梅, 张津津, 李惠霞, 沓仁芝, 赵春梅, 邓慧敏, 高雅, 黄杰芳 申请人:广州中一药业有限公司