专利名称：一种缬氨酸恩替卡韦控释片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及缬氨酸恩替卡韦的新药物制剂，进一步地说它是缬氨酸恩替卡韦控释片剂及其制备方法。
背景技术：
乙型肝炎在各型肝炎中发病率最高，危害亦最劣。我国为乙型肝炎高发区，乙肝病毒表面抗原(HBsAg)携带者有1亿多人，约占全世界携带者的1/3以上，每年至少有120 万慢性乙型肝炎患者死于乙型肝炎相关疾病(包括肝硬化、肝癌等)，疾病防治任务十分繁重。虽然疫苗控制乙型肝炎病毒感染发挥很大作用，但现存大量患者需要有效的治疗，以控制传染源，降低乙型肝炎相关疾病的病死率，改善患者生活质量。恩替卡韦为环氧羟碳脱氧鸟苷，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟苷类似物，具有较强的抗HBV作用。体外试验中，恩替卡韦极低浓度即可抑制HBV的复制，而其细胞毒性则很低，有着十分优良的选择性治疗指数。长期以来，病毒对药物的耐药性，成了困扰慢性乙肝治疗的一个难题。核苷初治没有发生YMDD病毒变异的病人接受博路定TM(恩替卡韦片)治疗，144周的数据显示没有出现耐药现象。这些数据说明博路定TM(恩替卡韦片)作为乙肝治疗的一线药物，具有极高的“耐药基因屏障”，使实现“长期抑制乙肝病毒复制、或彻底清除乙肝病毒”这一乙肝治疗的长期目标成为可能。恩替卡韦水溶性差，生物利用度较低，制剂处方中需要加入大量助溶剂以增强其吸收，这部分程度上增加了安全性担忧。缬氨酸恩替卡韦是恩替卡韦的缬氨酸酯前药，吸收进入人体后，在肠道和肝脏细胞中被酯酶迅速水解游离出恩替卡韦和缬氨酸，口服生物利用度大大改善。缬氨酸恩替卡韦水溶性好，体外在模拟胃液中10分钟内的溶出度达到95% 以上。比格犬体内药代动力学研究表明，缬氨酸恩替卡韦绝对生物利用度达70.9%，而同处方的恩替卡韦仅为37. 2%，制成前体药物后的绝对生物利用度提高了将近一倍。慢性乙肝的治疗周期长，需要患者长期连续服药方可达到治疗目的，通常患者的顺应性较差，若间断服药也会一定程度地影响药物治疗的效果。缬氨酸恩替卡韦水溶性较好，不容易控制释药速率，控制药物长时间平稳释放是其主要难度。控释片剂可提供大剂量的药物；可调节表面积和释药孔径等，以取得所需的释药速率；释药与环境(如pH、搅拌、进食状况等)无关，甚至与药物的性质无关，体内外相关性好，故可用体外释药数据预测体内释药情况；可用于调节血药水平；可按不同速率同时控释多种药物减少服药次数，提高顺应性；减少刺激和不良反应等优点，因此使人们对其应用更为关注。缬氨酸恩替卡韦作为一崭新的化学实体药物，其新型制剂的研究几乎是本领域的空白，基于之前的文献报道，未见有缬氨酸恩替卡韦控释片剂的相关报道
发明内容
本发明的目的在于提供一种缬氨酸恩替卡韦控释片剂及其制备方法，以控制缬氨酸恩替卡韦在体内的释放和血药浓度，使得患者服药后体内血药浓度平稳，减少血药浓度的峰谷波动，以减少药物的不良反应；并且其还能延长药物在体内的作用时间，减少给药频次，增加患者的顺应性。
本发明所提供的缬氨酸恩替卡韦控释片剂包含如下组分 (1)片芯成分
200 100 90 -
缬氨酸恩替卡韦稀释剂渗透促进剂 (2)包衣成分 成膜材料增塑剂
-450重量份； -300重量份； 300重量份；
120
30 -
-400重量份； 100重量份；
并且，在该缬氨酸恩替卡韦控释片剂的一侧打有孔径为0. 4-0. 6mm的小孔。 本发明进一步优选的缬氨酸恩替卡韦控释片剂包含如下组分 (1)片芯成分
350重量份 240重量份 220重量份
250 180 170
物；
渗透促进剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、葡萄糖、蔗糖、琥珀酸镁、酒石酸中的一种或几种的混合物；成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树醋、聚酞胺或乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙稀、聚酞胺、聚碳酸醋中的一种或几种的混合物；增塑剂选自苯二甲酸二辛醋、邻苯二甲酸二乙酷、甘露醇、蓖麻油、甘油中的一种或几种的混合物；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素中一种或几种的混合物的水、水或醇的混合溶液；
缬氨酸恩替卡韦稀释剂渗透促进剂 (2)包衣成分 成膜材料增塑剂
150 50 -
-300重量份； 80重量份；
并且，在该缬氨酸恩替卡韦控释片剂的一侧打有孔径为0. 45-0. 55mm的小孔。 进一步地，上述片芯部分还包含有10 20重量份的润滑剂和适量的粘合剂。 上述缬氨酸恩替卡韦控释片剂的组分中
稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种的混合钠。
骤如下
润滑剂为可药用的具有润滑作用的辅料，包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸
本发明还提供了一种上述缬氨酸恩替卡韦控释片剂的制备方法，该方法的工艺步
将处方量的缬氨酸恩替卡韦与稀释剂、渗透促进剂分别粉碎后过筛，混合均勻后，
5加粘合剂制软材，20目筛制粒，50士5°C干燥，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂压制成片芯；包衣工艺包衣液流速为5-lOml/min，压力为0. 8kg/cm2,包衣锅内温度为40°C，包衣锅转速为10-20rpm，打孔直径为0. 4-0. 6mm,即得成品。利用本发明制备的缬氨酸恩替卡韦控释片剂，口服后体内血药浓度平稳，副作用减小，给药次数少，药效持续时间长。缬氨酸恩替卡韦在胃肠道内释药缓慢，药物与胃肠粘膜接触的浓度小，也减轻了药物对胃肠道造成的刺激。利用本发明制备的缬氨酸恩替卡韦控释片剂，一日一次，每次1 3片，适用于不同程度的疾病患者。从理论上讲，控释制剂较普通制剂，具有体内血药浓度平稳，有效血药浓度维持时间长；减少血药浓度“峰谷”现象，从而减轻药物的毒副反应；减少给药次数，方便给药和服用等特点。从治疗学的顺应上讲，原制剂一日三次服药，患者白天经常容易忘记服药，一日三次服药，理论上讲应是每8小时给药一次，但实际上很困难，白天服药三次的时间间隔较短，晚上服药后到早上时间长，造成清晨和早起时血浓度低。控释片一日服药一次，减少服药次数，容易按时服药，维持24小时血药浓度的平稳，所以可以克服上述矛盾，利于患者治疗。本发明的优点是缬氨酸恩替卡韦控释片剂，一日一次，体内血药浓度平稳，有效血浓度维持时间达24小时，减少了血药浓度的峰谷现象，减轻了药物的毒副反应，减少了给药次数，提高了患者的顺应性，适应临床发展的需要。
图1为比格犬口服缬氨酸恩替卡韦片剂后体内血药浓度变化曲线，其中 表示缬氨酸恩替卡韦控释片剂，■表示缬氨酸恩替卡韦普通片剂。
具体实施例方式在下面的实施实例中，以实施例的方式对本发明进行例证说明。其给出目的在于理解本发明，而非意图且不能以任何方式理解为限制所附之权利要求所给出的本发明的范围。实施例1缬氨酸恩替卡韦控释片剂(1)片芯处方缬氨酸恩替卡韦250g ；
甘露醇200g ；氯化钠180g ；(2)包衣液处方醋酸纤维素160g;聚乙二醇3350 40g ；二氯甲烷1800ml甲醇800ml片心制备将处方量的药物与氯化钠、甘露醇分别粉碎后过筛，混合均勻，用95%乙醇为润湿剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒50 士 5°C干燥，18目筛整粒，干颗粒混勻后压片即得1000片片心。包衣工艺将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度为40°C左右时，进行包衣，包衣液流速为5-lOmL/min，压力为0. 8kg/cm2,包衣锅内温度约为40°C，至片芯外包衣膜的厚度达到增重4. 0 4. 5%，继续吹入热空气0. 5h，然后将包衣片在干燥箱中40°C下干燥48h，取上述干燥完毕的包衣片，用机械方法在包衣片一侧打成孔径为0. 45mm的小孔，即
得成品。实施例2缬氨酸恩替卡韦控释片剂(1)片芯处方缬氨酸恩替卡韦350g ；微晶纤维素240g ；硫酸镁2200g;硬脂酸镁15g(2)包衣液处方醋酸纤维素250g ；邻苯二甲酸二丁酯20ml聚乙二醇335040g ；丙酮4500ml片心制备将处方量的药物与硫酸镁、微晶纤维素分别粉碎后过筛，混合均勻，用 95%醇为润湿剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒50 士 5°C干燥，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混勻后压片即得1000片片心。包衣工艺将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度为40°C左右时，进行包衣，包衣液流速为5-lOmL/min，压力为0. 8kg/cm2,包衣锅内温度约为40°C，至片芯外包衣膜的厚度达到增重4. 0 4. 5%，继续吹入热空气0. 5h，然后将包衣片在干燥箱中40°C下干燥48h，取上述干燥完毕的包衣片，用机械方法在包衣片一侧打成孔径为0. 5mm的小孔，即
得成品。实施例3缬氨酸恩替卡韦普通片剂缬氨酸恩替卡韦350g;微晶纤维素240g ；硫酸镁2200g ；硬脂酸镁15g将处方量的药物与硫酸镁、微晶纤维素分别粉碎后过筛，混合均勻，用95%乙醇为润湿剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒50 士 5°C干燥，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混勻后压片即得1000片缬氨酸恩替卡韦普通片剂。实施例4缬氨酸恩替卡韦片剂体外释放/溶出实验依照《中华人民共和国药典2005年版》有关药物片剂体外溶出度/释放度的有关规定和条件进行缬氨酸恩替卡韦的体外溶出/释放实验。各取实施例2、3制备的缬氨酸恩替卡韦控释片剂和缬氨酸恩替卡韦普通片剂6片进行实验，采用转篮法，测定介质为人工胃液，分别于实验开始后10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、16小时、24小时取样，测定介质中缬氨酸恩替卡韦的含量。缬氨酸恩替卡韦含量的测定采用紫外分光光度法。释放和溶出以标示量的百分数表示，实验结果如表1
权利要求
1.一种缬氨酸恩替卡韦控释片剂，其特征在于它包含下述组份(1)片芯成分缬氨酸恩替卡韦200 450重量份；稀释剂100 300重量份；渗透促进剂90 300重量份；(2)包衣成分成膜材料120 400重量份；增塑剂30 100重量份；并且，在该缬氨酸恩替卡韦控释片剂的ー侧打有孔径为0. 4-0. 6mm的小孔。
2.根据权利要求1所述的缬氨酸恩替卡韦控释片剂，其特征在于所述各组分含量优选(1)片芯成分缬氨酸恩替卡韦250 350重量份；稀释剂180 240重量份；渗透促进剂170 220重量份；(2)包衣成分成膜材料150 300重量份；增塑剂50 80重量份；并且，在该缬氨酸恩替卡韦控释片剂的ー侧打有孔径为0. 45-0. 55mm的小孔。
3.根据权利要求1或2所述的缬氨酸恩替卡韦控释片剂，其特征在于所述片芯部分 还包含有10 20重量份的润滑剂和适量的粘合剤。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的缬氨酸恩替卡韦控释片剂，其特征在于稀释 剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素中的ー种或几种的混合物。
5.根据权利要求1至4任意一项所述的缬氨酸恩替卡韦控释片剂，其特征在于滲透 促进剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、葡萄糖、蔗 糖、琥珀酸镁、酒石酸中的ー种或几种的混合物。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的缬氨酸恩替卡韦控释片剂，其特征在于成膜 材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树醋、聚酞胺或乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯 乙稀、聚酞胺、聚碳酸醋中的ー种或几种的混合物。
7.根据权利要求1至6任意一项所述的缬氨酸恩替卡韦控释片剂，其特征在于增塑 剂选自苯ニ甲酸ニ辛醋、邻苯ニ甲酸ニ乙酷、甘露醇、蓖麻油、甘油中的ー种或几种的混合 物。
8.根据权利要求1至7任意一项所述的缬氨酸恩替卡韦控释片剂，其特征在于粘合 剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素中ー种或几种的 混合物的水、水或醇的混合溶液。
9.根据权利要求1至8任意一项所述的缬氨酸恩替卡韦控释片剂，其特征在于润滑 剂为可药用的具有润滑作用的辅料，包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠。
10.一种如权利要求1 9所述的缬氨酸恩替卡韦控释片剂的制备方法，其特征在 干将处方量的缬氨酸恩替卡韦与稀释剂、滲透促进剂分别粉碎后过筛，混合均勻后，加粘合剂制软材，20目筛制粒，50 士 5°C干燥，18目筛整粒，干颗粒加润滑剂压制成片芯；包衣工艺包衣液流速为5-lOml/min，压力为0. 8kg/cm2，包衣锅内温度为40°C，包衣锅转速为 10-20rpm,打孔直径为0. 4-0. 6mm,即得成品。
全文摘要
本发明涉及一种治疗乙型肝炎的缬氨酸恩替卡韦控释片剂及其制备方法。本发明的目的在于提供一种吸收平缓、血药浓度平稳，副作用少的新制剂-缬氨酸恩替卡韦控释片剂。以缬氨酸恩替卡韦为原料加入稀释剂和促渗剂制成片芯，再进行包衣打孔，制备本发明所述的缬氨酸恩替卡韦控释片剂。本发明的产品药物释放平稳接近0级，血药浓度平稳，降低了不良反应，提高患者服药依从性。
文档编号A61K31/522GK102397263SQ20101028190
公开日2012年4月4日 申请日期2010年9月15日 优先权日2010年9月15日
发明者徐超群, 曹红辉, 朱靖华, 郑玉刚, 陈鑫, 韩南银 申请人:万物(北京)医药科技发展有限公司