专利名称：包含苯胺衍生物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，它包含2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体，属于医药技术领域。
背景技术：
世界卫生组织(WHO)研究表明全世界每年约有1500万人死于心脑血管疾病，在多数国家，心脑血管病是45岁以上的男性第一位死亡原因，是女性的第二死亡原因，严重影响着人类的期望寿命和生存质量。心脑血管疾病已经明显呈现年轻化、低龄化的趋势，据WHO对全球各种疾病死亡的统计，心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的28.8％。如果能早期、有效地治疗心脑血管疾病，就能改善患者的生活质量，减少致残率或死亡率，因此开发出安全、有效、副作用低的药物就显得十分重要。
中国专利CN03803728.9公开了Na+/Ca2+交换转运蛋白(NCX)1抑制剂特别是2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺盐酸盐(本文中简称为化合物A)用于治疗食盐敏感性高血压、肾性高血压、原发性高血压、妊娠性高血压或原发性醛甾酮症，特别优选为食盐敏感性高血压。
中国专利CN98810399.0公开了2-苯氧基苯胺衍生物及其制备方法，用于治疗局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、局部缺血性肾病、溶血栓疗法、血管成形术、冠状动脉搭桥术或器官移植期间保护细胞。
中国专利CN98803768.8公开了2-苯氧基苯胺衍生物特别是2-[4-苄氧基]苯氧基]-5-甲氧基苯胺盐酸盐用于治疗缺血性心脏病、缺血性脑病或缺血性肾病。
2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺与至少一种的心脑血管药联合应用，可以获得意想不到的治疗效果，产生协同、累加或互补作用，用于预防、延缓进展或治疗以下疾病或病症高血压、食盐敏感性高血压、肾性高血压、原发性高血压、妊娠性高血压、高血压合并症、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、缺血性疾病、局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、局部缺血性肾病、原发性醛甾酮症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常、脑卒中、动脉硬化、脑梗死、脑血管疾病、心血管疾病、冠状动脉疾病、性功能障碍、认知功能障碍、心室功能障碍、肺血管疾病、肾血管疾病、肾病、内脏血管疾病、血管血流阻塞性疾病、炎性疾病、免疫功能疾病、肺部疾病、抗氧化剂疾病、内皮功能障碍、心功能不全、青光眼、血管性痴呆、水肿、血栓形成、甲状腺功能减退、周围血管疾病、动脉瘤、肾素分泌性肿瘤、白内障、血管顺应性受损、血吸虫病或癌症。
已令人惊奇地发现，2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺与至少一种心脑血管药联合用药，其益处在于不同作用机制的药物作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高药物疗效；减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。无论病症的根本病因如何，药物组合物的施用可导致更大百分数的被治疗患者有显著应答，即更大的应答者比例结果。这符合所治疗患者的愿望和要求。
本发明的药物组合物或药盒联合给药，每天1～4次或隔日给药，优选为每天1次，这样患者服药非常方便，改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。
发明内容
为了方便，在说明本发明之前，在此收集在权利要求书、说明书和实施例中使用的一些术语。应当根据本公开部分来阅读这些定义并如本领域技术人员所理解的来理解。除非另外定义，在此使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“药物”、“化合物”、“活性物”、“活性物质”和“活性剂”可以互换地使用，并且指一种物质如化合物或复合物，所述物质在以有效量施用时，对身体具有可测量的有益的生理学效应，如疾病或障碍的治疗中的治疗效应；进一步地，当使用这些术语时，或当特定的活性物通过名称或种类特异识别时，应当理解的是所述列举预期包括活性物本身，以及其药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶剂合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。
术语“药学上可接受的盐”指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯。一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐或酯包括药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶剂合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。
术语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状的黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5％葡萄糖的水和半生理盐水；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。
术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。
(1)、本发明涉及了一种新型的药物组合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体； 条件是，所述的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐。
其中所述的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺(SEA0400)为2-苯氧基苯胺衍生物，属于NCX1抑制剂，其化学结构式如式(I)所示
中国专利CN03803728.9、CN98803768.8、CN98810399.0、国际专利Wo98/43943、Wo99/20598、日本特开平10-26546、特开平10-218844、特开平11-49752、特开平11-92454所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐选自2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯或1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯(本文中称为艾力沙坦酯，英文名称为Allisartan/Isoproxil)、艾力沙坦酯的碱金属盐或碱土金属盐、或其药学上可接受的酯或盐以及艾力沙坦酯的钾盐、钠盐或钙盐；其结构式如式(II)所示
式(II)中，R选自氢原子、直链或支链C1-C4烷基，或者R为
或
或
或
或
其中，R1、R2、R3分别独立地选自氢原子、C1-C4直链或支链烷基、C3-C7环烷基，并且上述R、R1、R2和R3定义中的烷基或环烷基是未取代的或被1-3个以下取代基所取代F、Cl、Br、NH2、或OH。
其中，C1-C4直链或支链烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基；C3-C7环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，优选环丁基、环戊基、环己基，更优选环己基。
专利文献CN200710093852.X、PCT/CN2006001914、CN200680000397.8、CN200610023991.0、CN200810043449.0、CN200710094021.4、CN200610119184.9、PCT/CN2006003301、CN201010301024.2、CN201010301029.5、CN201010301112.2所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
(2)、在另一优选例中，如(1)所述的药物组合物，其特征在于，所述的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物为2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺盐酸盐。中国专利CN03803728.9所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
(3)、在另一优选例中，如(1)至(2)所述的药物组合物，其特征在于，所述的心脑血管药选自至少一种如下的活性物钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β-肾上腺素能受体阻滞剂、α-肾上腺素能受体阻滞剂、利尿药、肾素抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂(NEP)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、抗高血压药、二肽基肽酶IV(DDPIV)抑制剂、抗糖尿病药、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗高血脂药、肾上腺素能激动剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗血小板药、抗凝血药、抗炎药、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、正性肌力药、血管舒张药、血管加压药、AGE交联阻断剂、窦房结If电流阻滞剂、前列环素、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、硝酸酯类药物、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的CCB选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、贝尼地平、阿雷地平、伊拉地平、普拉地平、尼伐地平、马尼地平、依福地平、尼古地平、右尼古地平、尼鲁地平、巴尼地平、布地平、氯维地平、氯硝地平、达罗地平、依高地平、依那地平、氟地平、呋尼地平、伊加地平、来米地平、甲硫地平、奥拉地平、奥索地平、帕洛地平、普罗地平、利奥地平、沙更地平、索尼地平、替鲁地平、伐尼地平、地尔硫卓、克仑硫、异丙硫、尼克硫、西拉硫、维拉帕米、阿尼帕米、达加帕米、地伐帕米、右维拉帕米、依莫帕米、法利帕米、戈洛帕米、左依莫帕米、奈索帕米、罗尼帕米、噻帕米、或其药学上可接受的盐；特别优选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、西尼地平、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、硝苯地平、尼索地平、贝尼地平、地尔硫卓、维拉帕米、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的ACEI选自培哚普利、雷米普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、依那普利、咪达普利、群多普利、贝那普利、西拉普利、卡托普利、地拉普利、佐芬普利、莫昔普利、阿拉普利、西罗普利、伊屈普利、吲哚普利、赖苯普利、莫维普利、奥布普利、喷托普利、匹伏普利、伦唑普利、螺普利、替莫普利、乌替普利、扎普利、依那普利拉、雷米普利拉、福辛普利拉、培哚普利拉、群多普利拉、贝那普利拉、西拉普利拉、咪达普利拉、喹那普利拉、莫昔普利拉、螺普利拉、替莫普利拉、乌替普利拉、扎普利拉、佐芬普利拉、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的β肾上腺素能受体阻滞剂包括β肾上腺素能受体阻滞剂和α、β肾上腺素能受体阻滞剂，选自美托洛尔、比索洛尔、普萘洛尔、右普萘洛尔、左倍他洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、塞利洛尔、噻吗洛尔、右旋噻吗洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、醋丁洛尔、阿达洛尔、阿地洛尔、阿夫洛尔、阿普洛尔、安卡洛尔、阿诺洛尔、苯呋洛尔、贝凡洛尔、波美洛尔、波吲洛尔、波那洛尔、布新洛尔、布库洛尔、布非洛尔、布尼洛尔、布诺洛尔、布拉洛尔、布托洛尔、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡吲洛尔、塞他洛尔、环丙洛尔、西那洛尔、氯拉洛尔、二醋洛尔、屈喹洛尔、依卡洛尔、依泮洛尔、依立洛尔、艾沙替洛尔、己丙洛尔、法林洛尔、氟司洛尔、氟索洛尔、氢萘洛尔、茚诺洛尔、吲帕洛尔、异丙洛尔、异洛尔、兰地洛尔、左莫普洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、萘非洛尔、奈必洛尔、帕林洛尔、帕非洛尔、帕马洛尔、帕马洛尔、帕高洛尔、喷布洛尔、培尼洛尔、匹瑞洛尔、普拉洛尔、普米洛尔、普西洛尔、利达洛尔、罗那洛尔、索喹洛尔、螺仑洛尔、司坦唑醇、他林洛尔、他佐洛尔、茶丙洛尔、特他洛尔、替诺洛尔、替利洛尔、替普洛尔、妥拉洛尔、托利洛尔、曲吉洛尔、希苯洛尔、希丙洛尔、hedroxalol、metrizoranolol、sotalolnadolol、阿罗洛尔、索他洛尔、右索他洛尔、拉贝洛尔、醋氨沙洛、氨磺洛尔、苯达洛尔、布福洛尔、丁呋洛尔、地来洛尔、美沙洛尔、美他洛尔、硝苯洛尔、丙萘洛尔、硫氧洛尔、卡维地洛、地奥地洛、屈美地洛、黄酮地洛、明多地洛、尼普地洛、奥拉地洛、帕地洛、普齐地洛、曲苯地洛、或其药学上可接受的盐；特别优选自美托洛尔、比索洛尔、普萘洛尔、右普萘洛尔、左倍他洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、塞利洛尔、阿罗洛尔、索他洛尔、右索他洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的α受体阻断剂选自特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、奈达唑嗪、喹唑嗪、硫达唑嗪、曲马唑嗪、米诺地尔、乌拉地尔、萘哌地尔、曲匹地尔、尼可地尔、前列地尔、丁咯地尔、法舒地尔、米贝拉地尔、舒洛地尔、阿肽地尔、贝磷地尔、苄普地尔、二氯地尔、布美地尔、卡普地尔、西替地尔、桂帕地尔、多普吡地、环丙地尔、依利罗地、芬曲地尔、非诺地尔、夫洛地尔、氟沙地尔、福司地尔、夫罗吡地、艾芬地尔、异丙地尔、左司莫地尔、马诺地尔、甲苯地尔、美普地尔、腺苷地尔、纳米尼地尔、奈沙地尔、哌福地尔、碘芬布酸、吡那地尔、吡贝地尔、吡扎地尔、哌诺地尔、普硫地尔、雷嗪地尔、司莫地尔、西硝地尔、甾伐地尔、替普地尔、噻吨地尔、曲索罗地、维喹地尔、酚妥拉明、酚苄明、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的利尿药选自氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、氢氟噻嗪、三氟噻嗪、环戊噻嗪、阿尔噻嗪、贝美噻嗪、布噻嗪、卡美噻嗪、依匹噻嗪、氢苄噻嗪、美布噻嗪、对氟噻嗪、戊氟噻嗪、舒美噻嗪、氯噻酮、四氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、环噻嗪、氟硫噻嗪、乙噻嗪、呋塞米、托拉塞米、加洛塞米、磺塞米、阿佐塞米、依普利酮、螺内酯、溴氯唑酮、坎利酮、地西利酮、屈螺酮、四烯甲萘醌、美螺利酮、螺利酮、替普瑞酮、泛癸利酮、吲达帕胺、阿利帕胺、贝舒帕胺、氯磺丙脲、氯帕胺、克罗丙胺、曲帕胺、希帕胺、齐达帕胺、依他尼酸、溴克利那、磺克利那、氨苯蝶啶、醋甲唑胺、乙酰唑胺、依索唑胺、二磺法胺、美夫西特、美托拉亲、西氯他宁、布奏他尼、布美他尼、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的肾素抑制剂，包括肽类和非肽类，优选自阿利吉仑、特拉吉仑、地特吉仑、扎吉仑、依那吉仑、(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苄基)酰胺、(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧基-3λ6-硫代-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺、(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苄基)酰胺、(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基甲基)酰胺、(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺、(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧基-3λ6-硫代-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[2-(3-羟基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺、RO66-1132、RO66-1168、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物；优选自阿利吉仑或其药学上可接受的盐或酯；进一步优选自半富马酸阿利吉仑。中国专利CN200480011637.5、CN200580008590.1、CN200680022627.0、CN200680039056.1、CN02819046.7、CN200580026162.1、CN00811394.7以及CN200680009338.7所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
所述的NEP抑制剂选自坎沙曲、坎沙曲拉、依卡曲尔、磷阿米酮、噻奥芬及其对映异构体、反-噻奥芬、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸、N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯基丙氨酰基]-(S)-异丝氨酸、N-[N-[((1S)羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯基丙氨酰基]-β-丙氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]蛋氨酸、(顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷甲酸)、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN03802268.0、CN200580020770.1、美国专利US4610816、US4929641、US5127996、欧洲专利EP00342850所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
所述的ARB选自替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、佐拉沙坦、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物；条件是，所述的ARB或其药学上可接受的盐或酯或其混和物不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐。
所述的抗高血压药选自内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂、抑制中性肽链内切酶和内源性内皮缩血管肽产生系统的起双重作用的化合物、双重的血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、内皮素受体(ET)拮抗剂、抑制结缔组织生产因子(CTGT)的药剂、三重的血管紧张素转化酶/内皮素转化酶抑制剂/中性肽链内切酶(ACE/ECE/NEP)抑制剂、加压素拮抗剂、尿压素II受体拮抗剂、血管紧张素疫苗、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物；条件是，所述的抗高血压药或其药学上可接受的盐或酯或其混和物不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐。
其中所述的内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂，包括内皮缩血管肽转化酶(ECE)抑制剂、人可溶性肽链内切酶(hSEP)抑制剂以及抑制内皮缩血管肽转化酶(ECE)和人可溶性肽链内切酶(hSEP)两者的起双重作用的化合物，例如FR901533(朱成刚，窦克非.内皮素在冠心病诊治中的应用与进展.中国分子心脏病学杂志，2005年10月，5(5)，744-748)、Phosphoramidon(严晓伟，Wolfgang/Kiowski.BQ123及Phosphoramidon单独及联合应用对心力衰竭患者的血管活性作用.基础医学与临床，2001，21(2)，154-157)、FR901533、PD-069185、CGS-26303、CGS-34043、CGS-35066、CGS-30084、SM-19712、Ro0677447、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200580020770.1所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的抑制中性肽链内切酶和内源性内皮缩血管肽产生系统的起双重作用的化合物，包括抑制中性肽链内切酶和人可溶性肽链内切酶(hSEP)的起双重作用的化合物、双重的内皮素转化酶抑制剂/中性肤链内切酶(ECE/NEP)抑制剂以及抑制中性肽链内切酶、内皮素转化酶抑制剂ECE和人可溶性肽链内切酶(hSEP)的起双重作用的化合物，例如Daglutril(2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙醋)、2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙醋、2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸、2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200580020770.1所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的双重的ACE/NEP抑制剂选自奥马曲拉、法西多曲、法西多曲拉、Z13752A、MDL-100240、sampatrilat、gemopatrilat(雷波、钟毓惠.血管肽酶抑制剂系统药物的研究开发现状.世界药品信息，2002年6月，第3卷第3期，16-18)、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN00811394.7所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的ET拮抗剂选自波生坦、安立生坦、西他生坦、恩拉生坦、阿曲生坦、达芦生坦、替唑生坦、BMS193884、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200480027660.3、CN200480011637.5、CN02819046.7、CN200580008590.1、CN200810169057.9所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的CTGT的药剂选自多肽、多核苷酸或小分子，包括丝氨酸/苏氨酸促分裂原激活的蛋白激酶、细胞周期蛋白依赖激酶、糖原合酶激酶、小干扰核糖核酸、微核糖核酸、核酶及反义序列在内的多核苷酸和靶向于CTGF表达的反义构建体、或其药学上可接受的盐；更优先选自与CTGT结合的抗体、反义分子、siRNA或小分子化合物、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物；进一步优先选自针对CTGT的人单克隆抗体、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物；进一步优先选自国际公布WO2004/108764中描述的CLN-1、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200680044730.5所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的ACE/ECE/NEP抑制剂选自CGS-26582、SA-6817、SCH-54470(雷波、钟毓惠.血管肽酶抑制剂系统药物的研究开发现状.世界药品信息，2002年6月，第3卷第3期，16-18)、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的DPPIV抑制剂选自(s)-1-{2-〔5-氰基吡啶-2-基〕氨基}乙基-氨基乙酰基-2-氰基-吡咯烷、(s)-1-〔(3-羟基-1-金刚烷基)氨基〕乙酰基-2-氰基-吡咯烷、氨基酸-2-吡咯烷酰胺、脯氨酸硼酸酯、异亮氨酸噻唑烷、维格列汀、西格列汀、沙格列汀、瑞格列汀、贝格列汀、denagliptin、sulphostin、beispiele、NVP-DDP-728、P93/01、P32/98、TS-021、T-6666、PT-100、或其药学上可接受的盐；更佳地选自维格列汀、西格列汀、沙格列汀、瑞格列汀、贝格列汀、denagliptin、sulphostin、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物；具有降低血糖作用。其中所述的DPPIV抑制剂还具有降低血压作用，选自氨基酸噻唑烷、侧链修饰的谷酰胺噻唑烷；进一步选自L-苏型异亮氨酰吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型异亮氨酰噻唑烷、L-别异亮氨酰吡咯烷、L-谷氨酰胺酰噻唑烷、L-谷氨酰胺酰吡咯烷、L-谷氨酸噻唑烷、L-谷氨酰吡咯烷、丙氨酰吡咯烷、N-缬氨酰脯氨酰-O-苯甲酰羟胺、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物；所述的DPPIV抑制剂还包括DPPIV样酶活性抑制剂，亦具有降低血压作用，选自成纤维细胞激活蛋白α、二肽基肽酶IVβ、二肽基氨基肽酶样蛋白、N-乙酞化的α-连接的酸性二肽酶、休眠细胞脯氨酸二肽酶、二肤基肽酶II、吸诱素、二肽基肽酶IV相关蛋白(DPP8)、二肽基肽酶9(DPP9)、DPRP1、DPRP2、DPRP3、KIAA1492、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200380105260.5、CN200580028653.X、CN02802674.8、CN01806315.2、CN200580034381.4、CN200680020499.6、CN200780027567.6、CN03805803.0所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
所述的抗糖尿病药选自胰岛素敏化剂、胰岛素分泌促进剂、α-葡糖苷酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、α-淀粉酶抑制剂、FBPase抑制剂、选择性的Na依赖性葡萄糖转运载体(SGLT)1抑制剂、抑制法尼醇X受体(FXR)活性的物质、ap2抑制剂、羟肟酸衍生物、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素、胰岛素衍生物或类似物、4-氧代丁酸(如专利Wo98/07681所描述)、羟苯磺酸钙、醛糖还原酶抑制剂、AGE抑制剂、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
其中所述的胰岛素敏化剂选自过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、双胍类药物、磷酸化酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制剂、硬脂酰-CoA脱氢酶-1(SCD-1)抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂、抗糖尿病的含矾化合物、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
这里所述的PPAR激动剂不但能有效地控制血糖的异常变化，还能降低血中甘油三酷、游离脂肪酸和低密度脂蛋白含量，同时升高高密度脂蛋白浓度，达到控制血糖、血脂的异常变化的作用，其选自PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ双重激动剂、PPARδ激动剂、选择性的PPARγ调节剂、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
这里所述的PPARγ激动剂选自噻唑烷二酮类药物(亦称格列酮类药物)、非格列酮类PPARγ激动剂、或其药学上可接受的盐；优选为格列酮类药物、或其药学上可接受的盐。所述的格列酮类药物选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮、达格列酮、贝格列酮、利格列酮、瑞格列酮、依格列酮、萘格列酮、reglixane、isaglitazone、DRF2189、BM-13.1246、AY-31637、YM268、AD-5075、DN-108、T-174、KRP297、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]-5-苯磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]-5-(4-氟苯磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、或其药学上可接受的盐；特别优选自盐酸吡格列酮、罗格列酮、马来酸罗格列酮、酒石酸罗格列酮、盐酸罗格列酮、甲磺酸罗格列酮、氢溴酸罗格列酮、氨基酸罗格列酮、磷酸罗格列酮、罗格列酮钠、罗格列酮钾。所述的非格列酮类PPARγ激动剂选自N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如GI-262570、JTT501、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。专利文献CN200780002881.9、CN97181434.1、CN200680013844.3、CN200680027183.X、CN 200680026876.7、CN02824406.0、CN200480018359.6、CN01806315.2、CN200480008391.6、CN200480020764.1、CN200480032105.X、CN200580004882.8、CN200580034381.4、CN200710027579.0、CN200780027567.6、CN03805803.0、CN99813380.9、CN00818412.7、CN200780027567.6所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
这里所述的PPARα激动剂选自苯氧异丁酸类衍生物、或其药学上可接受的盐；所述的苯氧异丁酸类衍生物选自非诺贝特、苯扎贝特、依托贝特、克利贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、氯贝特、吉非罗齐、双贝特、氯烟贝特、比尼贝特、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN02804219.0、CN200810169057.9、CN200380105260.5、CN200610051370.3、CN99816149.7、CN200580028653.X、国际专利Wo98/43081所公开的那些、Wo00/75103所公开的苯基丙酸化合物、美国专利US6028109所公开的氟苯基化合物，在此将其全文引入作为参考。
这里所述的PPARα/γ双重激动剂选自莫格他唑、罗里格扎、依格列宗、法格列他扎、tesaglitazar、metagliddasen、naveglitazar、GW1929、DRF2725、AZ242、KRP297、NC-2100、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN02804219.0、CN200580028653.X、CN200810169057.9、CN02821152.9、CN200580034381.4、CN200780027567.6、CN03805803.0所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
这里所述的PPARδ激动剂选自噻唑衍生物、恶唑衍生物、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN02804219.0所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的双胍类药物选自二甲双胍、苯乙双胍、甲福明、丁福明、苯乙福明、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物；优选为盐酸二甲双胍。专利文献CN02821152.9、CN99815382.6、CN200580028653.X、CN200610078888.6、CN200580047981.4所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的PTPase抑制剂选自钒酸钠、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、钒复合物BMOV、BEOV、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。另外，用于本发明的PTPase抑制剂包括但不限于CN200780027567.6、CN200680022627.0、CN200580028653.X所定义的化合物，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的SCD-1抑制剂选自1-戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲、1-苄基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲、1-(4-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲、1-(2-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}脲、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。专利文献CN200680022627.0所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的DGAT抑制剂选自DGAT1抑制剂、DGAT2抑制剂、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。用于本发明的DGAT抑制剂包括但不限于WO2005044250、WO2005013907、WO2004094618、WO2004047755、CN200680022627.0中所定义的化合物，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的抗糖尿病的含矾化合物选自生理可耐受的二齿一元螯合剂的钒络合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。专利文献CN200910002801.0、CN03806655.6所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的胰岛素分泌促进剂选自磺酰脲类药物、氯茴苯酸类药物、葡糖激酶(GK)激活剂、胰高血糖素、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
其中所述的磺酰脲类药物选自甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、格列喹酮、格列波脲、格列派特、格列本脲、格列生脲、格列索脲、格列丁唑、格列吡脲、1-丁基-3-间氨基苯磺酸脲、氨磺丁脲、格列噻唑、格列己脲、格列嘧啶、氯磺氮卓脲、苯磺丁脲、甲苯环己脲、格列太特、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。专利文献CN97181434.1、CN99816149.7、CN200610051370.3、CN200380105260.5、CN200810169057.9、CN02804219.0、CN02804219.0、CN02821152.9、CN200580028653.X、CN97181434.1、CN200480023230.4所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的氯茴苯酸类药物选自那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、KAD1229、BTS67582、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物；米格列奈或其药学上可接受的盐优选为米格列奈钙。专利文献CN200580028653.X、CN200910002801.0、CN200610051370.3、CN200410088900、CN03808436.8、CN03805803.0、CN01821217.4、CN01821299.9、CN03821921.2、CN200480005672.6、CN200580014509.0所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的GK激活剂选自6-[(3-异丁氧基-5-异丙氧基苯甲酰基)氨基]烟酸(GKA1)、5-({3-异丙氧基-5-[2-(3-噻吩基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)-1，3，4-噻二唑-2-甲酸(GKA2)、2-(s)-环己基-1-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-环丙烷甲酸噻唑-2-基酰胺、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。专利文献CN200680022627.0、CN200580028653.X所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的胰高血糖素选自GLP-1(肽-1)、GLP-1类似物或模拟物、GLP-l受体激动剂(例如exenatide、liraglutide、CJC-1131、LY-307161、GLP1、GLP-l)以及在W000/42026和WO00/59887中公开的那些、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200580028653.X、CN200910002801.0所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的α-葡糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、维力波糖、乙格列酯、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200780002881.9、日本专利第1611546公报、日本专利第2502551公报、日本专利第1442470公报、US4062950、US4701559、US4639436所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂选自(5R，9R，11E)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮(石杉碱甲)、(±)-2-[(1-苯甲基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基-茚-1-酮、3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-8-基)-1-丙酮、(s)-N-乙基-N-甲基-3-[(1-二甲基-氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯、1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-酚甲基氨基甲酸酯、9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶、四异丙基焦磷酰胺、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200510027127.3所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的α-淀粉酶抑制剂选自(2R，3R，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-3-基-4-O-(6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-3-基-4-O-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200780002881.9、日本特开平第2004-250446公报所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的FBPase抑制剂为中国专利CN200580047981.4所公开的FBPase抑制剂。本发明中，“FBPase抑制剂”只要是抑制FBPase活性的药物即可，没有特别限定，例如有国际公开第WO01/47935号小册子中记载的具有磷酰胺酯骨架作为前药部分的磷酰胺酯化合物、国际公开第W000/14095号小册子，特别优选为2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基}噻唑、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200580047981.4所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的选择性的Na依赖性葡萄糖转运载体(SGLT)1抑制剂，基本上是对葡萄糖转运载体(GLUT)2和/或GLUT5无抑制作用的SGLT1抑制剂，特别优选为根皮苷(降解成根皮素)、或其药学上可接受的盐或酯。中国专利CN200380109504.7所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的FXR活性的物质选自可药用的阴离子交换树脂、法尼醇X受体的拮抗剂、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。其中所述的可药用的阴离子交换树脂为下文所述的那些；其中所述的法尼醇X受体的拮抗剂选自回肠刷状缘钠盐依赖性胆汁酸转运体/回肠胆汁酸转运体(ASBT/IBAT)、Na+/牛磺胆酸共转运体多肽(NTCP)、回肠胆汁酸结合蛋白(IBABP)、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200580035300.2所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的ap2抑制剂选自噁唑或类似的环、嘧啶衍生物或哒嗪酮衍生物、或其药学上可接受的盐；优选自取代的苯甲酰基或联苯基-2-噁唑-链烷酸衍生物、噁唑衍生物、2-巯基-4，5-二苯基噁唑S-衍生物、苯基杂环基噁唑衍生物、二芳基噁唑衍生物、4，5-二苯基噁唑衍生物、噁唑羧酸衍生物、苯基噁唑基噁唑衍生物或2-(4，5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基链烷酸衍生物、2-苄氧基噁唑衍生物、二氢(烷巯基)(萘基甲基)氧基噁唑衍生物、硫尿噁唑衍生物、α取代的噁唑硫代烷基或烷基醚衍生物、哒嗪酮乙酸衍生物、取代的苯甲酰基苯或联苯基链烷酸衍生物、中国专利CN99811096.5权利要求书第15项所优选的那些、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。专利文献CN99811096.5、CN00805831.8所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的羟肟酸衍生物选自O-(3-哌啶子基-2-羟基-1-丙基)烟酰偕胺肟、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200610051370.3所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的胰高血糖素受体拮抗剂选自特别涉及Wo98/04528中所述的化合物，特别是BAY27-9955，和Bioorg/Med.Chem.Lett/1992，2，915-918中所述的那些化合物，特别是CP-99，711、J.Med.Chem.1998，41，5150-5157中所述的那些化合物，特别是NNC92-1687、J.Biol/Chom.1999，274；8694-5697中所述的那些化合物，特别是L-168，049。中国专利CN200580028653.X、CN03805803.0所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的醛糖还原酶抑制剂选自依帕司他、托瑞司他、折那司他、唑泊司他、非达司他、帕那司他、索比尼尔、阿司他丁、米那司他、ranirestat、CT-112、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200780027567.6所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的AGE抑制剂选自氨基胍(匹马吉定)、pyratoxanthine、N-苯甲酰甲基噻唑嗡溴化物、ALT946、EXO-226、ALT-711、pyridorin、吡多胺、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200780027567.6所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
所述的HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、格仑伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。专利文献CN200810169057.9、CN200610051370.3、CN200480017955.2、CN03823984.1、CN02804219.0、CN200580026162.1、CN200680009338.7、CN98808465.1、CN01806315.2所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
所述的抗高血脂药选自脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、胆汁酸螯合剂、烟酸类衍生物、胆固醇吸收抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、微粒体甘油三酯转运(MTP)抑制剂、分子内具有C-糖苷的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂、低密度脂蛋白受体激活剂、天然水溶性纤维、回肠胆汁酸转运抑制剂、胆固醇异化排泄促进剂、ω3脂肪酸、胆汁酸类药物、胆汁酸重吸收抑制剂、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
其中所述的ACAT抑制剂选自ACAT-1选择性抑制剂、ACAT-2选择性抑制剂以及ACAT-1与ACAT-2双重抑制剂；进一步优选自阿伐麦布、依鲁麦布、来西贝特、2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、CI-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、HL-004、KY505、SMP797、FR-129169、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200680039056.1、CN02804219.0、CN200580028653.X、CN02821364.5、CN200810169057.9所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的胆汁酸螯合剂选自不溶性阴离子交换树脂、可药用的阴离子交换树脂、或其药学上可接受的盐；其中可药用的阴离子交换树脂优选自考来烯胺、考来替泊、考来米得、聚烯丙胺聚合物、polidexide、colesevelem、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200580035300.2、CN02804219.0、CN200810169057.9所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的烟酸类衍生物选自烟酸(尼克酸)、阿昔莫司、戊四烟酯、尼克莫尔、尼克氯酯、烟呋糖酯、烟醇、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200610051370.3所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的胆固醇吸收抑制剂选自氮杂环丁酮类(例如依折麦布)、甾醇苷类(例如替奎安)、植物酯、β-谷甾醇、豆固醇、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200810169057.9、CN200680039056.1、CN02804219.0所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的角鲨烯合成抑制剂选自角鲨抑素1、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。专利文献CN02804219.0、CN200480017955.2、CN200810169057.9、CN200680039056.1、CN01806315.2所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的角鲨烯环氧化酶抑制剂选自(E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚炔-4-炔基)-3-[3，3’-二硫代苯-5-基甲氧基]苯甲胺、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN02804219.0、CN200480017955.2、CN200810169057.9所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的MTP抑制剂选自implitapide(Bayer)、LAB687、CP346086、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN01806315.2、CN200680039056.1、CN200810169057.9所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的分子内具有C-糖苷的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂选自中国专利CN200480017955.2所述的化合物1～化合物58、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物；优选为化合物37、化合物56、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200480017955.2所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的低密度脂蛋白受体激活剂选自咪唑烷基嘧啶衍生物、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物，例如HOE-402、或其药学上可接受的盐或酯。中国专利CN02804219.0所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的天然水溶性纤维选自欧车前、瓜尔胶、燕麦、果胶、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN02804219.0所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的回肠胆汁酸转运抑制剂选自苯并硫杂环庚三烯化合物、或其药学上可接受的盐，例如Wo00/38727所公开的2，3，4，5-苯并硫杂环庚三烯1，1-二氧化物、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN02804219.0、CN200580028653.X所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的胆固醇异化排泄促进剂选自丙丁酚、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200480043437.8所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的ω3脂肪酸选自鱼油、二十碳戊烯酸(EPA)、二十二碳己烯酸(DHA)、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN02804219.0所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的胆汁酸类药物选自熊脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、胆盐、胆汁浸膏、熊胆、牛黄、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN03823984.1所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
其中所述的胆汁酸重吸收抑制剂选自BARI1453，SC435、PHA384640、S8921、AZD7706、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。中国专利CN200680039056.1所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
所述的的肾上腺素能激动剂(选自α或β肾上腺素能激动剂)选自阿屈非尼、肾上腺酮、沙丁胺胺、阿米福林、阿可乐定、比托特罗、布屈嗓、卡布特罗、克仑特罗、可乐定、氛丙那林、环喷他明、地诺帕明、地托咪定、二甲福林、地匹福林、多培沙明、乙非君、非诺特罗、非诺唑啉、福莫特罗、胍那苄、胍法辛、甲氧明、甲己胺、甲氧那明、米多君、莫达非尼、莫索尼定、沙美特罗、扎莫特罗、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的抗心绞痛药选自氨氯地平、倍他洛尔、贝凡洛尔、布托丙茚、卡维地洛、马来酸肉桂哌乙酯、美托洛尔、吗多明、莫那匹尔、普米洛尔、雷诺漆、托西芬、维拉帕米、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的抗心律失常药选自醋丁洛尔、乙酰卡尼、阿糖腺苷、阿义马林、阿普洛尔、胺碘酮、克冠吗琳、阿普林定、阿替洛尔、阿齐利特、丁苄睛心安、氯甲苯心安、布替君、布托苯定、卡泊酸、卡拉洛尔、卡替洛尔、西苯唑啉、丙吡胺、多非利特、恩卡尼、艾司洛尔、氟卡尼、伊布利特、英地卡尼、茚诺洛尔、利多卡因、劳拉义明、劳卡尼、甲氧苯汀、美西律、莫雷西嗪、尼芬那宗、氧烯洛尔、喷布洛尔、喷替索胺、吡西卡尼、普拉洛尔、普鲁卡因胺、普罗帕酮、普萘洛尔、吡诺林、奎尼丁、司美利特、索他洛尔、他林洛尔、替利洛尔、妥卡尼、维拉帕米、维喹地尔、希苯洛尔、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的抗血小板药选自氯吡格雷、奥扎格雷、阿那格雷、双嘧达莫、阿昔单抗、噻氯匹啶、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的抗凝血药选自阿那格雷、氨基己酸、磺吡酮、华法林、法安明、肝素、依诺肝素、茴茚二酮、潘生丁、波立维、培达、抵克立得、巡能泰、华法林、阿那格雷、比伐卢定、达肝素、达那肝素、达唑氧苯、依非加群、伊非曲班、亭扎肝素、三苯格雷、低分子肝素、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的抗炎药选自阿氯米松、阿孕奈德、安西法尔、安西非特、氨芬酸钠、阿尼罗酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、苄达酸、苯洛芬、苄达明、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、辛喷他宗、克利洛芬、氯倍米松、丁氯倍他松、氯硫卡松、三氟米松、可托多松、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟米酮钠、二氟尼柳、二氟波尼酯、地弗他酮、羟西奈德、甲地松、依诺利康钠、氟替卡松、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的COX-2抑制剂选自罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、萘丁美酮和、依托度酸、艾托考昔、水飞蓟素、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的直接的凝血酶抑制剂选自水蛭素、hirugen、水蛙肽、阿戈托班、PPACK、凝血酶适体、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的CETP抑制剂选自托切普(torcetrapib)或其药学上可接受的盐或酯。专利文献CN03815575.3、CN03815558.3、CN02804219.0、CN99816149.7、CN200580028653.X、CN200810169057.9、CN200680039056.1、CN200810169057.9所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
所述的正性肌力药选自氨力农、米力农、洛普力农、维司力农、依诺昔酮、多巴酚丁胺、苯呋地尔、布拉地新、地诺帕明、洋地黄、洋地黄毒苷、地高辛、多卡巴胺、多巴胺、多培沙明、非那阿明、吉他林、奥昔非君、匹莫苯、普瑞特罗、扎莫特罗、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的血管舒张药选自桂哌齐特、洛美利嗪、胞磷胆碱、桂利嗪、环扁桃酯、环烟酯、长春西汀、氟桂利嗪、异丁司特、尼麦角林、替诺非君曲美他嗪、西替地尔、维司那定、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的血管加压药选自甲基硫酸氨甲氧苯嗪、血管紧张素酰胺、二甲福林、多巴胺，依替非明、依替福林、吉培福林、间羟胺、甲氧明、米多君、去甲肾上腺素、福来君、昔奈福林、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
所述的AGE交联阻断剂选自Alagebrium、或其药学上可接受的盐或酯。
所述的窦房结If电流阻滞剂选自选择性和特异性窦房结If电流阻滞剂，优选为伊伐布雷定或其药学上可接受的盐或酯或其混和物；特别优选为盐酸伊伐布雷定。专利文献CN200910150417.5、CN200810111115.2、CN200910013935.2、CN200510051779.0、CN200510054209.7、CN200510054216.7、CN200510051768.2、CN200610058074.6、CN200610058076.5、CN200610058077.X、CN200610058078.4、CN200610132229.6、CN200610132230.9、CN200610064317.7、CN200610064318.1、CN200710039418.3、CN200710044290.X、CN200810009566.5所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
所述的前列环素选自伊洛前列素、贝前列素、西氯他宁、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物；专利文献CN200480027660.3所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
所述的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂选自西地那非、伐地那非、他达那非、贝米那非、达生他非、依诺昔酮、米力农、氨力农、5-(3-氯-苄基)-3-异丙基-1，6-二氢-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、5-(3-乙氧基-苄基)-3-异丙基-1，6-二氢-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、5-环己基甲基-3-异丙基-1，6-二氢-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、3-异丙基-5-(3-苯氧基-苄基)-1，6-二氢-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、3-异丙基-5-(2-三氟甲基-苄基)-1，6-二氢-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、5-(4-氯-苄基)-3-异丙基-1，6-二氢-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、5-(4-苄氧基-苄基)-3-异丙基-1，6-二氢-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、5-[2-(2-氯-苄基)-乙基]-3-异丙基-1，6-二氢-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、或其药学上可接受的盐，特别优选为5-(3-氯-苄基)-3-异丙基-1，6-二氢-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、或其药学上可接受的盐；特别优选西地那非、伐地那非、他达那非、或其药学上可接受的盐。专利文献CN03814574.X、CN02819046.7、CN200380105260.5、CN200480027660.3、CN200680044730.5、CN02821152.9所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
所述的硝酸酯类药物选自单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、三硝酸甘油酯(GTN、硝酸甘油、Nitro-Bid)、硝酸戊酯、亚硝酸异戊酯、尼克地尔、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。专利文献CN200580026162.1、CN200510008615.X所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。
(4)、在另一优选例中，如(1)至(3)所述的药物组合物，其特征在于 所述的钙通道阻滞剂选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、西尼地平、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、硝苯地平、尼索地平、贝尼地平、地尔硫卓、维拉帕米； 所述的血管紧张素转换酶抑制剂选自培哚普利、雷米普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、依那普利、咪达普利、群多普利、地拉普利、贝那普利、佐芬普利、依那普利拉； 所述的β肾上腺素能受体阻滞剂选自美托洛尔、比索洛尔、普萘洛尔、右普萘洛尔、左倍他洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、塞利洛尔、阿罗洛尔、索他洛尔、右索他洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛； 所述的α-肾上腺素能受体阻滞剂选自特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、米诺地尔、乌拉地尔、萘哌地尔、曲匹地尔、尼可地尔、前列地尔、丁咯地尔、法舒地尔； 所述的利尿药选自氢氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、甲氯噻嗪、氨苯蝶啶、螺内酯、呋塞米、阿米洛利、托拉塞米、依普利酮、布美他尼； 所述的肾素抑制剂选自阿利吉仑、特拉吉仑、地特吉仑、扎吉仑、依那吉仑； 所述的中性肽链内切酶抑制剂选自坎沙曲、坎沙曲拉、依卡曲尔； 所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦； 所述的抗高血压药选自奥马曲拉、法西多曲、法西多曲拉、波生坦、安立生坦、西他生坦、阿曲生坦； 所述的二肽基肽酶IV抑制剂选自维格列汀、西格列汀、沙格列汀、瑞格列汀、贝格列汀； 所述的抗糖尿病药选自那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、环格列酮、恩格列酮、达格列酮、达格列酮、贝格列酮、利格列酮、萘格列酮、格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、二甲双胍、莫格他唑、罗里格扎、依格列宗、法格列他扎、非诺贝特、苯扎贝特、依托贝特、克利贝特、环丙贝特、吉非罗齐、氯贝丁酯； 所述的HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀； 所述的抗高血脂药选自依折麦布、考来烯胺、考来替泊、考来米得、阿伐麦布、依鲁麦布、来西贝特； 所述的PDE抑制剂选自西地那非、伐地那非、他达那非； 所述的硝酸酯类药物为单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯； 或各自为其药学可接受的盐或酯或其混和物。
(5)、本发明还涉及了一种药物组合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种选自如下的活性物钙通道阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、α-肾上腺素能受体阻滞剂、利尿药、或其药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的载体； 条件是，所述的血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯或其混和物不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐。
所述的CCB、ARB、ACEI、β-肾上腺素能受体阻滞剂、α-肾上腺素能受体阻滞剂、利尿药、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物，分别选自本文所述相应的具体例子。
(6)、在另一优选例中，如(5)所述的药物组合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的钙通道阻滞剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物，以及药学上可接受的载体。
(7)、在另一优选例中，如(5)、(6)所述的药物组合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺盐酸盐，和一定量的左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、乐卡地平、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物，或者一定量的美托洛尔、比索洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物，以及药学上可接受的载体。
(8)、本发明还涉及了一种药物组合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种选自如下的活性物HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、或其药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的载体。
所述的HMG-CoA还原酶抑制、胆固醇吸收抑制剂、ACAT、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物，分别选自本文所述相应的具体例子。
(9)、本发明的另一方面还涉及了如(1)至(8)中任一项药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防、延缓进展或治疗以下疾病或病症的药物 高血压、食盐敏感性高血压、肾性高血压、原发性高血压、妊娠性高血压、高血压合并症、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、缺血性疾病、局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、局部缺血性肾病、原发性醛甾酮症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常、脑卒中、动脉硬化、脑梗死、脑血管疾病、心血管疾病、冠状动脉疾病、性功能障碍、认知功能障碍、心室功能障碍、肺血管疾病、肾血管疾病、肾病、内脏血管疾病、血管血流阻塞性疾病、炎性疾病、免疫功能疾病、肺部疾病、抗氧化剂疾病、内皮功能障碍、心功能不全、青光眼、血管性痴呆、水肿、血栓形成、甲状腺功能减退、周围血管疾病、动脉瘤、肾素分泌性肿瘤、白内障、血管顺应性受损、血吸虫病或癌症。
(10)、本发明的另一方面还涉及了用于预防、延缓进展或治疗依照本发明的疾病或病症的药盒，其特征在于，它包含 (a)第一单位剂型的一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物以及药学上可接受的载体； (b)第二单位剂型的一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体；以及 (c)用于容纳第一、第二单位剂型的容器； 条件是，所述的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐。
所述的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯，分别选自本文所述相应的具体例子。
在本发明的一种变通方式中，本发明同样涉及一种“组分药盒”，例如意即依照本发明所组合的组分可单独或通过使用特定量组分的不同固定组合给药，即同时或于不同时间点给药。由此，组分药盒中的各部分可例如同时或按时间顺序交错施用，即组分药盒中的各部分于不同的时间点并以相同或不同的时间间隔施用。优选地，时间间隔的选择应使得组合使用各组分对所治疗疾病或病症的效果大于仅使用任一组分所获得的效果。
因此，本发明进一步涉及一种组分药盒，它包含 (a)第一单位剂型的一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物以及药学上可接受的载体； (b)两种或三种或更多种组分的独立单位形式的、一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体；以及 (c)用于容纳各单位剂型的容器； 条件是，所述的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐。
典型的药盒还含对不同活性物给药的用于同时、分别或相继使用的说明书。
本发明还涉及了预防、延缓进展或治疗选自以下的疾病或病症的方法高血压、食盐敏感性高血压、肾性高血压、原发性高血压、妊娠性高血压、高血压合并症、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、缺血性疾病、局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、局部缺血性肾病、原发性醛甾酮症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常、脑卒中、动脉硬化、脑梗死、脑血管疾病、心血管疾病、冠状动脉疾病、性功能障碍、认知功能障碍、心室功能障碍、肺血管疾病、肾血管疾病、肾病、内脏血管疾病、血管血流阻塞性疾病、炎性疾病、免疫功能疾病、肺部疾病、抗氧化剂疾病、内皮功能障碍、心功能不全、青光眼、血管性痴呆、水肿、血栓形成、甲状腺功能减退、周围血管疾病、动脉瘤、肾素分泌性肿瘤、白内障、血管顺应性受损、血吸虫病或癌症，其包括向需要其的患者施用(1)的药物组合物。
为了评价根据本发明的组合的抗高血压活性，例如可以采用Lovenberg/W“高血压研究的动物模型”，Prog.Clin.Biol.Res.1987，229，225-240所述的方法。为评价本发明的组合可用于治疗充血性心力衰竭，例如可以采用Smith/HJ，NuttallA“心衰实验模型”，Cardiovasc/Res/1985，19，181-186所公开的方法。并且，Doggrell/SA和Brown/L(Cardiovasc/Res/1998，3989-105)所描述的高血压和心衰的大鼠模型也可用于本发明组合的药理学评价。分子手段如转基因方法也有描述，例如Luft等人高血压诱导的末端器官损伤；老题新解一种新的转基因手段，Hypertension/1999，33，212-218。还可以按照分别例如中国专利CN98808463.5或CN98808465.1已公开的方法加以测定。
依照本发明组合的胰岛素分泌增强性质可以按照出版物所公开的方法加以测定，例如Tlkenoue等人，Biol.Pharm.Bull，29(4)，354-359(1997)。
单独给予或组合给予的活性剂的心血管作用和葡萄糖利用效果的同时评价可采用模型如Nawano等人，Metabolism/481248-1255，1999刊物中所描述的zucker肥胖大鼠模型进行。并且，在Sato等人，Metabolism/45457-462，1996刊物中也描述了使用糖尿病性自发性高血压大鼠的研究。此外，大鼠模型如Cohen-Rosenthal糖尿病性高血压大鼠(Rosenthal等人，Hypertension/1997；291260-1264)也可用于同时评价该组合对血压和葡萄糖代谢的效果。
这些所有文献的相应主题引入本说明书作为参考。
本发明可使用相关领域已知的相应药理模型，证明施用本发明所使用的活性物质的组合或组合物所实现的药物活性。相关领域技术人员完全能够选择相关的动物试验模型，以证实上文和下文所指出的治疗疾病或病症和有益效果。
更令人惊奇的是，试验发现组合施用包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺和一定量的至少一种心脑血管药以及药学上可接受的载体，不但可产生有益的、特别是协同的治疗效果，而且还可产生由组合施用所带来的与仅使用此处所示组合中所使用的药学活性物质的单药疗法相比的其他益处以及其他令人惊奇的有益作用。
本发明所要联合的活性物质可以以药学上可接受的盐或酯存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。如果需要的话，可以形成具有额外存在的碱性中心的对应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物还可以与碱形成盐。
在本文中，由通用名称或商品名称加以区分的活性物质的结构可以得自现行版的标准纲要“The/Merck/Index”，或得自数据库，例如国际专利数据库(例如IMS/world/Publications)。其相应内容在此引入作为参考。任何本领域技术人员完全能够鉴别活性物质，并基于这些参考文献同样能够制造之，并在标准的体外和体内试验模型中测试药物适应症和性质。
给药途径 合适的给药途径可以包括例如口服、直肠、局部、鼻、肺、眼、肠内及肠胃外给药；主要的肠胃外给药途径包括静脉内、肌内及皮下给药；次要的给药途径包括腹膜内、动脉内、关节内、心内、脑池内、皮内、病灶内、眼内、胸膜内、鞘内、子宫内及心室内给药。本发明的药物组合物的给药途径优选为口服给药、静脉内、肌内及皮下给药，更优选为口服给药。
要使用的制剂类型和给药途径以及是优选局部给药还是优选全身给药，根据要治疗的适应症与药物的物理、化学和生物学特性而定。
药物制剂 本发明的药物组合物的药物制剂为药学上可接受的各种剂型，可以选自非缓控释型、缓控释型或注射剂。非缓控释型选自片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂、颗粒剂、混悬剂、口服溶液剂、含片、肠溶片、肠溶胶囊、酊剂、栓剂、软膏剂、丸剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、乳剂、散剂、搽剂、凝胶剂、透皮帖剂；缓控释型选自缓释片、缓释胶囊、控释片和控释胶囊；注射剂选自小容量注射剂、无菌冻干粉针、无菌粉末分装和大容量注射剂。
本发明的药物组合物可以以本身已知的方法制备并且是那些适于经肠如口服或直肠以及经胃肠外施用于包括人在内的患者的药物组合物，其包含治疗有效量的与一种或多种药学上可接受的载体组合的药理学活性物质；尤其是适于经肠或胃肠外应用的与一种或多种药学上可接受的载体组合的药理学活性物质，例如，药物制剂由含有例如约0.1％至100％，优选约1％至约90％，更优选约10％至约60％的活性物质组成。
这些药物制剂用于经肠如口服以及直肠或经胃肠外施用于患者，所述制剂包含与药学上可接受的载体一起的药理学活性物质。用于经肠或经胃肠外施用的药物制剂是例如单位剂量形式，如包衣片剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂以及注射剂。这些制剂以本身已知的方法制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备。因此，用于口服使用的药物制剂可通过以下方法获得将活性物与固体赋形剂混合，如果需要，将已获得的混合物制粒，并且如果需要或必要，加入适宜的辅料后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯。
药物剂量 本发明组合物的施用将以足以达到本领域普通技术人员公认的治疗效应的量进行。用于组合物的活性物质各自的有效剂量取决于多种因素，例如施用的方式、恒温动物的物种、年龄和/或个体的情况，可以根据所用具体化合物、施用方式、所治疗的病症和所治疗病症的严重性的不同而改变。因此，使用本发明组合物的剂量方案根据各种因素选择，包括受试者的类型、种类、年龄、一般健康状况、体重、膳食、性别和医学状况；所治疗病症的严重性；患者的肾和肝功能；药物组合；和所用具体化合物及其施用途径。任何主题制剂可以单次剂量或分次剂量施用。一般而言，活性剂的剂量将由医师基于年龄、身体状况、体重和医疗领域中已知的其他因素来选择。
本发明所述的活性物，对于体重约60kg的患者，估计施用的近似日剂量从1ng至100g/kg体重的范围，优选剂量为从0.1μg至10g/kg体重的范围，更优选剂量为从0.1mg至50mg/kg体重的范围。
例如，对约60kg体重的温血动物、包括人施用的化合物A的日剂量，例如剂量为0.1mg至5g/人/天，优选为2.5mg至1000mg/人/天，更优选为5mg-400mg/人/天，每天可以分成例如可以为同样大小的1-4次单剂量给药，优选为每天1～2次或隔日给药，更优选为每天1次给药。通常儿童接受约为成人剂量的一半。例如，通过测定活性组分的血清浓度可以监测每一个体所必需的剂量并且调整至最佳水平。单剂量包含例如5mg、10mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg/人/天。
在给定患者中将产生最有效治疗的任何特定主题组合物的精确施用时间及量将取决于主题组合物的活性、药物动力学及生物利用度、患者的生理学状态(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的反应性和药物类型)、施用途径等。在此提供的说明可以用于优化治疗，例如确定施用的最佳时间和/或量，其只需要由监测受试者并调节剂量和/或时间组成的常规实验。
优选地，联合治疗有效量的依照本发明的组合的活性物质可以分别或以固定的组合同时或以任何顺序相继施用。
通常，根据本发明，下列活性物以如下剂量进行给药 左旋氨氯地平，通常约0.5mg至约20mg； 氨氯地平，通常约1mg至约40mg；拉西地平，通常约1mg至约50mg； 西尼地平，通常约0.5mg至约40mg；乐卡地平，通常约2.5mg至约40mg； 培哚普利，通常约0.5mg至约32mg；雷米普利，通常约0.5mg至约40mg； 福辛普利，通常约2.5mg至约80mg；赖诺普利，通常约1mg至约80mg； 美托洛尔，通常约2mg至约200mg；比索洛尔，通常约2.5mg至约40mg； 阿罗洛尔，通常约1mg至约40mg；卡维地洛，通常约2mg至约100mg； 特拉唑嗪，通常约1mg至约20mg；多沙唑嗪，通常约1mg至约16mg； 阿利吉仑，通常约37.5mg至约300mg；氢氯噻嗪，通常约1mg至约200mg； 替米沙坦，通常约5mg至约80mg；厄贝沙坦，通常约5mg至约200mg； 氯沙坦钾，通常约6.25mg至约100mg；坎地沙坦酯，通常约2mg至约64mg； 西地那非，通常约10mg至约200mg；伐地那非，通常约1mg至约40mg； 吡格列酮，通常约3.75mg至约120mg；罗格列酮，通常约0.25mg至约32mg； 曲格列酮，通常约50mg至约400mg；格列齐特，通常约20mg至约160mg； 格列本脲，通常约0.625mg至约10mg；格列美脲，通常约0.5mg至约16mg； 格列吡嗪，通常约1.25mg至约20mg；格列喹酮，通常约7.5mg至约120mg； 西格列汀，通常约5mg至约200mg；瑞格列奈，通常约0.25mg至约8mg； 那格列奈，通常约15mg至约240mg；米格列奈，通常约1.25mg至约40mg； 伏格列波糖，通常约0.1mg至约1.2mg；阿卡波糖，通常约6.25mg至约200mg； 阿托伐他汀钙，通常约10mg至约160mg；辛伐他汀，通常约10mg至约160mg； 匹伐他汀钙，通常约0.1mg至约16mg；瑞伐他汀钙，通常约10mg至约160mg； 普伐他汀钠，通常约10mg至约160mg；依折麦布，通常约2.5mg至约40mg； 特别优选的是低剂量组合。
具体实施例方式 下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1化合物A左旋氨氯地平片剂
制备方法 (I)化合物A颗粒的制粒 1、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 2、将一半处方量预交化淀粉溶解于45℃～60℃纯化水中并且加入羟丙基甲基纤维素，使溶液冷却至室温； 3、在颗粒制粒机中混合化合物A、聚山梨酯80、交联聚乙烯吡咯烷酮、剩余的预交化淀粉； 4、在颗粒制粒机中将来自步骤3的粉末混合物和来自步骤2的溶液混合，边加边搅拌，制成适宜的软材，用2号筛制成湿颗粒； 5、在干燥设备中干燥颗粒，干燥后用2号筛整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于2.5％； (II)、最后配制 6、向步骤(I)得到的化合物A颗粒中加入苯磺酸左旋氨氯地平和微粉硅胶； 7、用碾磨机碾磨粉末混合物，使其成符合要求的细状粉末； 8、向来自步骤7的碾磨过的粉末混合物中加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠，并且在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合； 9、使用压片设备将最后混合的颗粒压制成片，制成1000片，即可。
实施例2化合物A比索洛尔胶囊剂
制备方法 (I)化合物A颗粒的制粒 1、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 2、将一半处方量预交化淀粉溶解于45℃～60℃纯化水中并且加入羟丙基甲基纤维素，使溶液冷却至室温； 3、在颗粒制粒机中混合化合物A、聚山梨酯80、交联聚乙烯吡咯烷酮、剩余的预交化淀粉； 4、在颗粒制粒机中将来自步骤3的粉末混合物和来自步骤2的溶液混合，边加边搅拌，制成适宜的软材，用2号筛制成湿颗粒； 5、在干燥设备中干燥颗粒，干燥后用2号筛整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于1.5％； (II)、最后配制 6、向步骤(I)得到的化合物A颗粒中加入富马酸比索洛尔和微粉硅胶； 7、用碾磨机碾磨粉末混合物，使其成符合要求的细状粉末； 8、向来自步骤7的碾磨过的粉末混合物中加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠，并且在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合； 9、使用胶囊分装设备将最后混合的颗粒分装成1000个胶囊，即可。
实施例3降压活性实验 采用大鼠自发性高血压模型(SHR)，将化合物A(给药剂量10mg/kg)、苯磺酸左旋氨氯地平(给药剂量0.5mg/kg)和化合物A苯磺酸左旋氨氯地平混合物(联合给药剂量10mg/kg和0.5mg/kg)分别混悬于生理盐水中灌胃给药，给药前后血压变化情况如下 化合物A血压下降约10mm汞柱、苯磺酸左旋氨氯地平血压下降约10mm汞柱，化合物A苯磺酸左旋氨氯地平混合物血压下降约25mm汞柱。
实验结果表明化合物A、苯磺酸左旋氨氯地平和化合物A苯磺酸左旋氨氯地平混合物对大鼠均具有明显的降压作用，化合物A苯磺酸左旋氨氯地平混合物的降压作用特别明显，说明化合物A和苯磺酸左旋氨氯地平联合用药对降压有非常明显的协同或增强作用，获得了意想不到的治疗效果。
在本发明所提及的所有公开物和专利在这里都被全部引入作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体；
条件是，所述的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物为2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺盐酸盐。
3.如权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于，所述的心脑血管药至少一种选自如下的活性物钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、α-肾上腺素能受体阻滞剂、利尿药、肾素抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、抗高血压药、二肽基肽酶IV抑制剂、抗糖尿病药、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗高血脂药、肾上腺素能激动剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗血小板药、抗凝血药、抗炎药、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、正性肌力药、血管舒张药、血管加压药、AGE交联阻断剂、窦房结If电流阻滞剂、前列环素、PDE抑制剂、硝酸酯类药物、或其药学上可接受的盐或酯。
4.如权利要求1至3所述的药物组合物，其特征在于
所述的钙通道阻滞剂选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、西尼地平、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、硝苯地平、尼索地平、贝尼地平、地尔硫卓、维拉帕米；
所述的血管紧张素转换酶抑制剂选自培哚普利、雷米普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、依那普利、咪达普利、群多普利、地拉普利、贝那普利、佐芬普利、依那普利拉；
所述的β-肾上腺素能受体阻滞剂选自美托洛尔、比索洛尔、普萘洛尔、右普萘洛尔、左倍他洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、塞利洛尔、阿罗洛尔、索他洛尔、右索他洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛；
所述的α-肾上腺素能受体阻滞剂选自特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、米诺地尔、乌拉地尔、萘哌地尔、曲匹地尔、尼可地尔、前列地尔、丁咯地尔、法舒地尔；
所述的利尿药选自氢氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、甲氯噻嗪、氨苯蝶啶、螺内酯、呋塞米、阿米洛利、托拉塞米、依普利酮、布美他尼；
所述的肾素抑制剂选自阿利吉仑、特拉吉仑、地特吉仑、扎吉仑、依那吉仑；
所述的中性肽链内切酶抑制剂选自坎沙曲、坎沙曲拉、依卡曲尔；
所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦；
所述的抗高血压药选自奥马曲拉、法西多曲、法西多曲拉、波生坦、安立生坦、西他生坦、阿曲生坦；
所述的二肽基肽酶IV抑制剂选自维格列汀、西格列汀、沙格列汀、瑞格列汀、贝格列汀；
所述的抗糖尿病药选自那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、环格列酮、恩格列酮、达格列酮、达格列酮、贝格列酮、利格列酮、萘格列酮、格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、二甲双胍、莫格他唑、罗里格扎、依格列宗、法格列他扎、非诺贝特、苯扎贝特、依托贝特、克利贝特、环丙贝特、吉非罗齐、氯贝丁酯；
所述的HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀；
所述的抗高血脂药选自依折麦布、考来烯胺、考来替泊、考来米得、阿伐麦布、依鲁麦布、来西贝特；
所述的PDE抑制剂选自西地那非、伐地那非、他达那非；
所述的硝酸酯类药物为单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯；
或各自为其药学可接受的盐或酯或其混和物。
5.一种药物组合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种选自如下的活性物钙通道阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、α-肾上腺素能受体阻滞剂、利尿药、或其药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的载体；
条件是，所述的血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯或其混和物不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，它包含一定量的2[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的钙通道阻滞剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物，以及药学上可接受的载体。
7.如权利要求5、6所述的药物组合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺盐酸盐，和一定量的左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、乐卡地平、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物，或者一定量的美托洛尔、比索洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物，以及药学上可接受的载体。
8.一种药物组合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种选自如下的活性物HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、或其药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求1至8中任一项药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防、延缓进展或治疗以下疾病或病症的药物
高血压、食盐敏感性高血压、肾性高血压、原发性高血压、妊娠性高血压、高血压合并症、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、缺血性疾病、局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、局部缺血性肾病、原发性醛甾酮症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常、脑卒中、动脉硬化、脑梗死、脑血管疾病、心血管疾病、冠状动脉疾病、性功能障碍、认知功能障碍、心室功能障碍、肺血管疾病、肾血管疾病、肾病、内脏血管疾病、血管血流阻塞性疾病、炎性疾病、免疫功能疾病、肺部疾病、抗氧化剂疾病、内皮功能障碍、心功能不全、青光眼、血管性痴呆、水肿、血栓形成、甲状腺功能减退、周围血管疾病、动脉瘤、肾素分泌性肿瘤、白内障、血管顺应性受损、血吸虫病或癌症。
10.一种药盒，其特征在于，它包含
(a)第一单位剂型的一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物以及药学上可接受的载体；
(b)第二单位剂型的一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体；以及
(c)用于容纳第一、第二单位剂型的容器；
条件是，所述的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，它包含2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和至少一种心脑血管药以及药学上可接受的载体；还涉及含上述活性物的药盒。该组合物或药盒用于预防、延缓进展或治疗以下疾病或病症高血压、食盐敏感性高血压、肾性高血压、原发性高血压、妊娠性高血压、高血压合并症、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、缺血性疾病、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常、脑卒中、动脉硬化、脑梗死、心脑血管疾病、冠状动脉疾病、性功能障碍，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低不良反应，同时改善患者服药的顺应性。
文档编号A61P9/12GK101810859SQ201010301440
公开日2010年8月25日 申请日期2010年2月9日 优先权日2010年2月9日
发明者王丽燕 申请人:王丽燕