专利名称：一种可吸收生长因子复合敷料的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医用敷料，特别涉及一种可吸收生长因子复合敷料，属于医用 敷料技术领域。
背景技术：
临床上经常会对人体因手术或意外受伤而导致的物理损伤进行局部的止血，并 防止创面被感染，加速伤口的愈合。关于伤口的止血和愈合，人们很早就发现创面覆盖 敷料较不覆盖愈合效果要好，所以人们对敷料进行了深入的研究，先后曾出现过不同类 型的敷料，其中传统的纱布类敷料最具有影响力，而且应用的时间最长，在市场上占的 份额也比较大。随着现代科学技术的迅猛发展以及各个技术领域的迅速发展，起单纯的覆盖作 用的传统敷料已经不能满足临床需要。传统的敷料多以纱布、棉垫为主材料，可以起到 保护创面的作用，成本比较低廉，原料来源比较广泛，可重复使用，但是因其止血效果 不好，无创面保湿作用，肉芽易长入纱布网眼中生成粘连结痂，在换药过程中导致新生 组织损伤，患者相当痛苦，同时由于皮肤伤口愈合期较长、伤口疤痕明显，因此，开发 一种可以减少传统药棉的缺点的用于皮肤创面的新型医用敷料具有一定的临床价值。为 此，许多研究人员对此进行了深入的研究，研究出了不同类型的创面医用敷料。根据相 关资料显示，目前开发的敷料分为生物敷料、人工合成敷料、生长因子敷料、组织工程 创面敷料及纳米敷料等等，都在不同程度上推动了医用敷料技术的发展。80年代以来，有关生长因子对创伤修复作用的研究，使人们对创面修复的认识 发生了根本的改变，采用该种敷料不仅可以修复体表创面而且还可以修复内脏及全身， 同时可以加速创面的愈合，因此对生长因子敷料的研究成为近年来组织修复研究的热 点。中国专利99100585.6，名称为“促进脊髓组织损伤愈合的海绵材料其制备方法 及应用”研究了一种由胶原蛋白或胶原蛋白与甲壳素的混合物并添加了成纤维细胞生长 因子_2及神经生长因子的海绵材料，采用该海绵材料可加速受损组织创口或受伤面的愈 合，愈合效果好，但是由于该材料采用胶原蛋白多采用动物胶原蛋白，容易产生热敏现 象，同时该专利采用含有生长因子的水溶液混入胶原蛋白与甲壳素的混合机制中，然后 进行冷冻干燥而成。生长因子活性半衰期只有数小时或更短，由于是简单的混合，海 绵材料表面存在的生长因子，与外界接触，导致生长因子的生物活性不稳定，而且伤口 部位存在的蛋白酶对生长因子的降解作用，容易使生长因子丧失其生物活性。为能克 服上述技术的缺陷，所以本申请的申请人为了解决上述问题，研究开发了一种新型医用 敷料，采用天然的改性羟乙基纤维素与海藻酸纳复配共混纤维作为高分子载体材料，采 用基体包埋技术延缓生长因子的释放，使得基体分散性好，包封率较高。并广泛的应用 于各种创伤，包括外科手术切口，烧伤浅II度、深II度的病变部位，以及植皮区、供皮 区、溃疡等创面，是一种疗效显著的新型医用敷料。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够克服热敏现象并且能够促进创面快速愈合的生长 因子复合敷料。为了解决上述问题，达到上述的发明目的，本发明所采用的技术方案是生长因子复合敷料主要由改性羟乙基纤维素和海藻酸钠复配制成的共混纤维 素，即复合纤维，加入生长因子组成。生长因子可选择成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、神经生长因子及结缔组 织生长因子等。生长因子优选重组人碱性成纤维细胞生长因子RH-bFGF。生长因子优选冻干粉，其加入量为复合纤维总量的0.02%-0.05%。改性羟乙基纤维素和海藻酸钠复配的重量比为5 15 5 15。上述的复合纤维由下述制备方法制备的(1)用去离子蒸馏水将海藻酸钠配制成质量百分含量为8 15%的海藻酸钠溶液 a,并混合均勻；(2)将改性的羟乙基纤维素用去离子水配制成质量百分含量为10 20%的改性 羟乙基纤维素溶液b，混合均勻；(3)将溶液a和溶液b混合均勻，搅拌15 20min，真空脱泡，通过湿法纺丝法 进行，凝固即可制得复合共混纤维。上述的生长因子采用物理基体包埋法混入复合纤维。上述的物理基体包埋法如下近年来，含生长因子创伤敷料已经成为医用敷料领域发展的新亮点。它不仅克 服了传统敷料性能单一的缺点，而且生长因子的加入还使敷料增加了促进创面愈合、提 高创面愈合效果的功效。目前最常用的方法是微球包埋法，将生长因子溶解或分散在聚合物基质中，利 用双乳液法可形成粒径为1 40um的微球。由于微球尺寸小、比表面积大和表面、内部 的性能差异较大的原因，此方法既能调节生长因子的释放速度，实现长效的目的，同时 又能保护生长因子避免遭到破坏。但在微球制备过程中，生长因子可能与有机溶剂直接 接触而导致变性，同时微球之间容易发生聚集。为解决以上存在的问题，我们采用高分子生物材料基体包埋技术制备，我们经 过多次试验，为克服以往的微球包埋技术制备的缺点，采用高分子生物材料基体包埋技 术延缓RH-bFGF生长因子的释放，使得基体分散性好，包封率较高。将改性羟乙基纤维素与海藻酸钠 共混纤维置入精确电子搅拌器内，在室温下高 速搅拌lh，得到共混纤维的粉体100g，冻干，-20°保存IOmin后继续搅拌，需要反复 操作5次。当操作第3次时，将2ml的RH-bFGF生长因子冻干粉溶液置入喷雾器内， 在混合纤维的粉体搅拌的同时，向其喷洒、雾化，以使RH-bFGF生长因子冻干粉溶液 完全融入混合纤维的基体，共混纤维的基体遇水浸入可迅速膨胀，膨胀后在共混纤维基 体表面形成网状凝胶，形成一个密闭的无气氧环境作用，能有效地与外界隔绝可以最大 限度的保持生长因子的活性；直至混合搅拌5次操作完成。冷冻干燥，直至水份完全挥 发，-20°保存，制备全程注意无菌操作。
海藻酸钠与改性羟乙基纤维素共混纤维分子呈稳定性良好的三维网状结构，并 与荷电性相反的碱性RH-bFGF生长因子通过离子间的相互作用形成较为稳定，两者间形 成一定的亲和力，RH-bFGF生长因子冻干粉溶液被海藻酸钠与改性羟乙基纤维素共混纤 维粉末吸附并包裹于基体内，随着海藻酸钠与改性羟乙基纤维素共混纤维的降解，实现 RH-bFGF生长因子在体内的控制释放。改性羟乙基纤维属于中性，比其他的酸性基团的改性纤维有其独特的优点。改 性羟乙基纤维素的止血性能和吸收性能取决于它的水溶性，水溶性越好，则吸水越快、 止血越快，吸收也越快。海藻酸钠与改性羟乙基纤维素共混纤维的水溶性好坏，除了其 本身的物理性能外，更重要的是在进行化学改性时引入的取代基的亲水性。在众多的水 溶性纤维素中，以改性羟乙基纤维素具有更强的亲水性。另外改性羟乙基纤维素由于是 非离子型纤维素衍生物从而对添加各种药物的配伍限制极小，容易与各种消炎、止血、 抗感染的药物配合使用。具有高溶性、高吸水性、止血快、吸收也快，且对添加各种药 物均不会产生负面的效应。RH-bFGF生长因子对各种创面是一种多功能的细胞生 长因子，能刺激中胚层和 外胚层来源细胞的增殖，有促进组织再生、刺激新生血管形成、改善血液循环、加速修 复损伤组织的功能。RH-bFGF生长因子通过三方面产生促修复作用(1)生长因子作为化学趋化剂趋化炎性细胞与组织修复细胞，为创面杀菌以及后 期修复创造条件；(2)直接作用于组织修复细胞上的生长因子受体，通过其促分裂效应加速细胞周 期转变，加速伸出面修复；(3)通过竞争性作用，可以上调组织修复细胞上生长因子受体的活性，从而加速 信号的传递。RH-bFGF生长因子的缺点由于RH-bFGF生长因子对热和酸均不稳定，易被酶水解，在体内的半衰期短， 仅有3 5min，局部或全身应用则会被快速灭活而难以发挥其生物学效应，生物利用度 低，效果不理想，从而造成临床应用受限，不能被普遍推广，如何使RH-bFGF生长因子 持续高效地发挥其生物学作用则成为当前亟待解决的关键问题。因此，RH-bFGF生长因 子缓释系统(控制释放)，成为最佳的解决方案。采用药物控制释放机理采用天然的海藻酸钠与改性羟乙基纤维素共混纤维作为RH-bFGF生长因子的高 分子载体材料，因为海藻酸与改性羟乙基纤维素属于中性基材，首先解决了 RH-bFGF生 长因子在应用中的不稳定。而RH-bFGF生长因子在体内的半衰期短，仅有3 5min， 局部或全身应用则会被快速灭活而难以发挥其生物学效应，生物利用度低，效果不理 想，所以必须采用材料控释，随着载体材料的降解，将RH-bFGF生长因子释放出来， RH-bFGF生长因子冻干粉的释放速度通过调节载体基质的降解速度控制。这种控释体系 的优点是，RH-bFGF生长因子用尽后载体基质也被降解吸收，不用二次手术取出。同时 RH-bFGF生长因子与载体材料不发生化学反应，RH-bFGF生长因子释放速度变慢，可实 现RH-bFGF生长因子的长效恒量释放，这样就会在创面修复起到关键的作用，RH-bFGF生长因子能 使细胞增殖，包括血管生成及成纤维细胞增生。RH-bFGF生长因子可以刺激 表皮生长因子分泌，从而促进表皮细胞的生长。浅度创面愈合主要依靠上皮化，外源性 RH-bFGF生长因子可促进内源性RH-bFGF的表达，使血管内皮细胞、血管平滑肌细胞 迅速增殖，改善局部微循环，起到上皮化及加速伸出面愈合的作用。在深度创面愈合， RH-bFGF生长因子主要促进愈合后期皮肤附件的上皮细胞增殖。同时，外用RH-bFGF 生长因子可激活内源性生长因子的活性或上调其受体表达，进而促进烧伤残创的修复。 残创感染易导致伤口收缩抑制，而RH-bFGF生长因子能解除这种抑制作用，在创面愈合 中表现出广泛的生物学效应，在烧伤治疗的临床应用上也具有相当重要的价值。本发明的优点在于1.加速创面愈合速度，缩短治疗时间；2.在敷料下，创面的环境PH值、湿度适宜，有利于创伤的愈合；3.没有热敏反应，安全、无毒，相容性好；4.能够促进表皮细胞的生长；5.本发明采用冻干粉的技术粉体加工，可以最大限度的保持生长因子的活性；6.改性羟乙基纤维素与海藻酸钠复合敷料，海藻酸钠单独使用时具有极强的吸 收性，能吸收相当于自身质量20倍的液体，在伤口表面形成水凝胶，不仅能给伤口愈 合提供湿润的环境，而且在伤口愈合过程逐渐被生物降解在渗液内，创面上没有纤维残 留，当它与创面渗液接触时，通过离子交换生成可溶性的海藻酸钠，置换出的钙离子会 缓慢的将纤维转变成粘性的海藻酸钠溶液，新生的组织不会因敷料的粘连而再次损伤， 可以加速创面止血。柔韧、顺应性好，但是单独使用时黏附性较差，与改性羟乙基纤维 素复配，可以增加它的黏附功能及止血效果，达到协同作用。复合敷料与血液接触时， 可以吸附血液中大量的水分而在伤口表面形成水凝胶，生长因子通过水凝胶的复合载体 而起到慢慢缓释的作用，从而起到长效修复功能；7.生长因子冻干粉的释放速度通过调节载体基质的降解速度来控制，这种控释 体系的优点是，生长因子用尽后载体基质也被降解吸收，不用二次手术取出，生长因子 释放速度变慢，可实现生长因子的长效恒量释放。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明做进一步详细说明，这些实施例仅用来说明本发明， 并不限制本发明的范围。实施例1复合敷料由改性羟乙基纤维素和海藻酸钠按质量比例5 15 5 15复配制成 的共混纤维，在室温下高速搅拌lh，得到共混纤维的粉体，在搅拌同时，向其迅速雾化 喷洒复合纤维素总量的0.02 0.05%的RH-bFGF生长因子冻干粉溶液，以使RH_bFGF 生长因子冻干粉溶液完全融入混合纤维的基体，共混纤维的基体遇水浸入可迅速膨胀， 膨胀后在共混纤维基体表面形成网状凝胶，形成一个密闭的无气氧环境，能有效地与外 界隔绝可以最大限度的保持生长因子的活性，使RH-bFGF生长因子被包埋在基体内部， 然后冷冻干燥，直至水份完全挥发，完成基体包埋。改性羟乙基纤维素和海藻酸钠共混纤维形成基体的机械强度，理化及生物学性质皆取决于基体包埋时改性羟乙基纤维素和海藻酸钠所占共混纤维的组成重量比例， RH-bFGF生长因子在基体中包埋时所占总量比例的因素。(1)改性羟乙基纤维素和海藻酸钠共混纤维，其中海藻酸钠所占的比例过大，会 使形成的基体浓度越大，导致形成的基体紧密，通透性越小，生长因子冻干粉越不易进 入基体内部，生长因子的活力回收率就低。反之，共混纤维中的海藻酸钠的所占质量比 例过小，也会使改性羟乙基纤维素与海藻酸钠的分子间的物理交联点的浓度减小，生长 因子冻干粉进入基体后，控释过快，达到的效果差。所以，我们认为采用改性羟乙基纤 维素和海藻酸钠复配的重量比为5 15 5 15时，是最为理想的。改性羟乙基纤维 素和海藻酸钠分子间形成氢键网络交联，使得大分子链之间发生缠结的几率增大，形成 分子间的物理交联点的浓度也增加，两者之间产生范德华相互作用力，分子之间的作用 力增大，形成纤维的结合。改性羟乙基纤维素的加入降低了大分子之间的缠结紧密度， 可以提高纤维内部分子交联，减少了海藻纤维生成皮芯结构的可能性。
(2)包埋在共混纤维基体内的RH-bFGF生长因子，由于共混纤维三维结构已被 松散，使其很容易进入基体内，液体引起基体的膨胀，使RH-bFGF生长因子被包埋在基 体内部。经过多次实验，得出加入复合纤维素总量的0.02 0.05%的RH-bFGF生长因 子冻干粉溶液能够完全融入混合纤维的基体内部，进行基体包埋，是最为理想的。实施例2含有复合纤维素总量的0.05 % RH-bFGF生长因子冻干粉与占总量的5 15 5 15改性羟乙基纤维素和海藻酸钠复配制成的复合敷料(以下简称可吸收生长 因子复合敷料)的止血效果。取健康小白鼠10只(东莞药检所提供)，体重100 120g，随机分成2组，每 组各5只(1)试验组(可吸收生长因子复合敷料)；(2)对照组(普通消毒纱布)。用 麻醉剂对小白鼠进行麻醉注射，在其后背制造lcmX0.5cm大小的出血创面，将试验组材 料折叠后敷在创口表面进行止血，同时用普通消毒纱布作对照，记录止血时间。结果试验组止血时间为1.85 (min)，对照组为5.35 (min)，二组差异显著，试验组止 血时间缩短65%，表明可吸收生长因子敷料具有明显止血作用，止血效果、与伤口的粘 附能力都优于对照组，并能在体内降解吸收，因此，是一种较理想的创伤止血材料。实施例3含有复合纤维素总量的0.05% RH-bFGF生长因子冻干粉与占总量的5 15 5 15改性羟乙基纤维素和海藻酸钠复配制成的复合敷料(以下简称可吸收生长 因子复合敷料)的修复效果。取健康小白鼠10只(东莞市药检所提供)，体重100 120g。用麻醉剂对小白 鼠进行麻醉注射，在其后背制造lcmX0.3cmX0.3cm大小的出血创面，将可吸收生长因 子敷料折叠后敷在创口表面，少加压迫。观察试验组，1天、4天、7天、10天，可吸收生长因子敷料在体内的修复情 况
权利要求
1. 一种可吸收生长因子复合敷料，其特征在于该复合敷料主要由改性羟乙基纤维素 和海藻酸钠复配制成的复合纤维素及生长因子组成。
2.根据权利要求1所述的一种可吸收生长因子复合敷料，其特征在于所述的生长因子 为重组人碱性成纤维细胞生长因子RH-bFGF冻干粉或其它种类的生长因子。
3.根据权利要求1所述的一种可吸收生长因子复合敷料，其特征在于所述的复合共混 纤维由下述制备方法制备(1)用去离子蒸馏水将海藻酸钠配制成质量百分含量为8 15%的海藻酸钠溶液a， 并混合均勻；(2)将改性羟乙基纤维素用去离子蒸馏水配制成质量百分含量为10 20%的改性羟 乙基纤维素溶液b，混合均勻；(3)将溶液a和溶液b混合均勻，搅拌15 20min，真空脱泡，通过湿法纺丝法进 行，凝固即可制得复合共混纤维。
4.根据权利要求1所述的一种可吸收生长因子复合敷料，其特征在于所述的生长因子 采用物理基体包埋法混入复合纤维。
5.根据权利要求4所述的一种可吸收生长因子复合敷料，其特征在于所述的物理基体 包埋法如下将改性羟乙基纤维素与海藻酸钠共混纤维素置入精确电子搅拌器内，在室温下高速 搅拌lh，得到共混纤维的粉体100g，冻干，-20°保存IOmin后继续搅拌，需要反复操 作5次；当操作第3次时，快速将2ml的RH-bFGF生长因子冻干粉溶液置入喷雾器内， 在混合纤维的粉体搅拌的同时，向其喷洒、雾化，观察，以使RH-bFGF生长因子冻干粉 溶液完全融入混合纤维的基体，共混纤维的基体遇水浸入可迅速膨胀，膨胀后在共混纤 维基本表面形成网状凝胶，形成一个密闭的无气氧环境作用，能有效地与外界隔绝，直 至混合搅拌5次操作完成，冷冻干燥，直至水份完全挥发，-20°保存，制备全程无菌操 作。
全文摘要
本发明涉及一种可吸收生长因子复合敷料，该复合敷料主要由改性羟乙基纤维素和海藻酸钠复配制成的复合纤维素及生长因子组成，该敷料是将改性羟乙基纤维素和海藻酸钠复配制成共混纤维素，然后加入0.02～0.05％的生长因子冻干粉，混合均匀；采用该种敷料可以促进创伤面的快速愈合，缩短治疗时间，可以广泛应用于各种创伤，包括内创面和外创面。
文档编号A61L15/44GK102008740SQ20101057301
公开日2011年4月13日 申请日期2010年12月1日 优先权日2010年12月1日
发明者吴涛 申请人:吴涛