专利名称：(2s,3r)-n-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺的制 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及结合并且调节神经元烟碱乙酰胆碱受体活性的化合物、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物和使用这些化合物治疗各种病症和障碍的方法，包括与中枢神经系统(CNS)功能障碍相关的那些病症和障碍。
背景技术：
靶向神经元烟碱受体(NNRs)、也称作烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)的化合物的治疗潜能已经成为几个综述的主题(例如，参见Breining等人，Ann. Rep. Med. Chem. 40 3(2005)，Hogg 禾口 Bertrand，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 3:123(2004)，Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8 61 (2004)，Dani 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 :1837(2004),Bencherif 禾口 Schmitt,Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 349(2002))。在提出NNR配体为疗法的适应征类型中有认识病，包括阿尔茨海默病、注意缺陷障碍和精神分裂症(Newhouse 等人，Curr. Opin. Pharmacol. 4 :36(2004)，Levin 和 Rezvani, Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 :423 (2002), Graham 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 :387 (2002)，Ripoll 等人，Curr. Med. Res. Opin. 20 (7) 1057(2004)；和McEvoy和Allen，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 :433(2002))； 疼痛和炎症(Decker 等人，Curr. Top. Med. Chem. 4(3) :369(2004)，Vincler, Expert Opin. Invest.Drugs 14(10) :1191 (2005), Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5 :76(2004), Miao 等人，Neuroscience 123 :777(2004))；抑郁症和焦虑(Shytle 等人，Mol. Psychiatry 7 525 (2002)，Damaj 等人,Mol. Pharmacol. 66 :675 (2004)，Shytle 等人，D印ress. Anxietyl6 89(2002))；神经变性(0，Neill 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 399 (2002)，Takata 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 306 :772 (2003)，Marrero 等人， J. Pharmacol. Exp. Ther. 309 :16(2004))；中白金森病(Jonnala 禾口 Buccafusco，J. Neurosci. Res. 66 :565 (2001))；成癒(Dwoskin 禾口 Crooks, Biochem. Pharmacol. 63 :89 (2002)，Coe 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22) :4889(2005))；肥胖(Li 等人，Curr. Top. Med. Chem. 3 899 (2003))；和图雷特综合征(Sacco 等人，J. Psychopharmaco 1. 18(4) :457(2004), Young 等人，Clin. Ther. 23(4) 532 (2001)) 在中枢和外周神经系统中都存在nAChR亚型的非纯一分布。例如，主要在脊椎动物脑中的nAChR亚型是α4β2、α 7和α 3 β 2，而在自主神经节中占主要的那些是α3β4 且神经肌肉连接的那些是α β δγ和α β δ ε (参见Dwoskin等人，Exp. Opin. Ther. Patents 10 :1561(2000)和 Holliday 等人 J. Med. Chem. 4(K26)，4169 (1997))。一些烟碱化合物的局限在于它们因非特异性结合多种nAChR亚型而与不期望的副作用相关。例如，结合并且刺激肌肉和神经节nAChR亚型可以导致副作用，这些副作用可以限制特定烟碱结合化合物作为治疗剂的应用。本发明的化合物显示高度特异性结合α 7 nAChR亚型并且对α 4 β 2亚型和神经节和肌肉nAChR亚型具有低亲和力。因此，这些化合物可以用作有这种治疗需要的患者中的α 7 nAChRs治疗调节剂，而不会产生因非特异性nAChR亚型结合导致的副作用。发明概述本发明包括(2S，3R)-N-2_((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2. 2. 2]
辛-3-基)-3，5-二氟苯甲酰胺(式I)或其药学可接受的盐。
权利要求
1.化合物OS，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5-氟苯甲酰胺(式I)或其药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其基本上不含 R，3S)-N-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3，5_ 二氟苯甲酰胺、(2R，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3，5-二氟苯甲酰胺和05，3幻4-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5_ 二氟苯甲酰胺中一种或多种。
3.权利要求1或2化合物，为酸加成的盐或其水合物或溶剂合物，其中所述的酸选自盐酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、I"羟基-2-萘甲酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、L-苹果酸、R-扁桃酸、S-扁桃酸、琥珀酸、4-乙酰氨基苯甲酸、己二酸、半乳糖二酸、二-对-甲苯酰基-D-酒石酸、草酸、D-葡糖醛酸、4-羟基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、(1幻-(+)-10_樟脑磺酸、(lR，3S)-(+)_樟脑酸和对-甲苯磺酸。
4.权利要求3的化合物，其中酸与(2S，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环 [2.2.2]辛-3-基)-3，5-二氟苯甲酰胺的摩尔比为1 2或1 1。
5.化合物，选自(25，3幻4-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)-3，5-二氟苯甲酰胺一盐酸盐或其水合物或溶剂合物；(25，3幻4-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)-3，5-二氟苯甲酰胺一-磷酸盐或其水合物或溶剂合物；(25，3幻4-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)-3，5-二氟苯甲酰胺一 -4-羟基苯甲酸盐或其水合物或溶剂合物；和(25，3幻4-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)-3，5-二氟苯甲酰胺半-4-羟基苯甲酸盐或其水合物或溶剂合物.
6.化合物OS，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)-3， 5- 二氟苯甲酰胺或其药学可接受的盐，其包含低于25 %重量的QR，3R) -、(2S, 3S)-或QR， 3S) -N-2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5- 二氟苯甲酰胺，单独或以组合的形式。
7.权利要求6的化合物，包含低于15%重量的QR，3R) -，(2S, 3S) -，or (2R, 3S) -N-2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5- 二氟苯甲酰胺，单独或以组合的形式。
8.权利要求6的化合物，包含低于5%重量的QR，3R)-、(2S,3S)-或QR，3S) -N-2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5- 二氟苯甲酰胺，单独或以组合的形式。
9.权利要求6的化合物，包含低于2%重量的(2R，3R)-、(2S,3S)-或QR， 3S) -N-2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5- 二氟苯甲酰胺，单独或以组合的形式。
10.权利要求6的化合物，包含低于1%重量的(2R，3R)-、(2S,3S)-或QR， 3S) -N-2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5- 二氟苯甲酰胺，单独或以组合的形式。
11.化合物(2S，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2. 2]辛-3-基)-3， 5-二氟苯甲酰胺(式I)或其药学可接受的盐
12.化合物(2S，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)_3， 5-二氟苯甲酰胺盐酸盐的多晶型，其特征在于包含如下峰的士0.5度2 θ范围内的一个或多个峰的χ-射线衍射图案
13.化合物(2S，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)_3， 5-二氟苯甲酰胺盐酸盐的多晶型，其特征在于基本上相当于图9的χ-射线衍射图案。
14.权利要求1-13任一项的化合物在制备用于治疗或预防α7-介导的疾病或功能障碍的药物中的应用。
15.治疗或预防α7-介导的疾病或功能障碍的方法，包含给予治疗有效量的权利要求 1-13任一项的化合物。
16.如权利要求1-13任一项所述的化合物，用于治疗或预防α7-介导的疾病或功能障碍。
17.权利要求1-13任一项的化合物在制备用于治疗或预防选自如下的疾病或功能障碍的药物中的应用i)疼痛，包括急性痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、神经病性疼痛、慢性痛、严重慢性痛、手术后疼痛、与癌症相关的疼痛、心绞痛、肾或胆绞痛、月经痛、偏头痛、痛风、关节炎、类风湿病、腱鞘炎、脉管炎、三叉神经或疱疹性神经痛、糖尿病神经病变疼痛、皮肤灼痛、腰痛、传入神经阻滞综合征和臂丛撕脱伤的一种或多种； )代谢综合征、体重增长、I型糖尿病、II型糖尿病或糖尿病神经病变；iii)炎症，包括银屑病、哮喘、动脉粥样硬化、特发性肺纤维化、慢性和急性炎症、银屑病、内毒素血症、痛风、急性假痛风、急性痛风性关节炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、同种异体移植排斥、慢性移植物排斥、哮喘、动脉粥样硬化、单核吞噬细胞依赖性肺损伤、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、镰刀形细胞病中的急性胸部综合征、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性胆管炎、阿弗他口炎(aphteous stomatitis)、隐窝炎、肾小球肾炎、狼疮肾炎、血栓形成和移植物抗宿主反应的一种或多种；和iv)认知，包括与年龄相关的记忆缺陷、轻度认知缺损、早老痴呆症、早发阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、轻度至中度阿尔茨海默型痴呆、Lewy体痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默病、中风、艾滋病痴呆复合征、注意缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂症、精神分裂症中的认知缺陷和精神分裂症中的认知功能障碍的一种或多种。
18.治疗或预防疾病或功能障碍的方法，包含给予治疗有效量的权利要求1-13任一项的化合物，其中所述的疾病或功能障碍选自i)疼痛，包括一种或多种急性痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、神经病性疼痛、慢性痛、严重慢性痛、手术后疼痛、与癌症相关的疼痛、心绞痛、肾或胆绞痛、月经痛、偏头痛、痛风、关节炎、类风湿病、腱鞘炎、脉管炎、三叉神经或疱疹性神经痛； )代谢综合征、体重增长、I型糖尿病、II型糖尿病或糖尿病神经病变；iii)炎症，包括一种或多种银屑病、哮喘、动脉粥样硬化、特发性肺纤维化、慢性和急性炎症、银屑病、内毒素血症、痛风、急性假痛风、急性痛风性关节炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、同种异体移植排斥、慢性移植物排斥、哮喘、动脉粥样硬化、单核吞噬细胞依赖性肺损伤、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、镰刀形细胞病中的急性胸部综合征、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性胆管炎、阿弗他口炎、隐窝炎、肾小球肾炎、狼疮肾炎、血栓形成和移植物抗宿主反应；和iv)认知，包括一种或多种与年龄相关的记忆缺陷、轻度认知缺损、早老痴呆症、早发阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、轻度至中度阿尔茨海默型痴呆、Lewy体痴呆、 血管性痴呆、阿尔茨海默病、中风、艾滋病痴呆复合征、注意缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂症、精神分裂症中的认知缺陷和精神分裂症中的认知功能障碍。
19.如权利要求1-13任一项所述的化合物，用于治疗或预防疾病或功能障碍，其中所述的疾病或功能障碍选自i)疼痛，包括一种或多种急性痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、神经病性疼痛、慢性痛、严重慢性痛、手术后疼痛、与癌症相关的疼痛、心绞痛、肾或胆绞痛、月经痛、偏头痛、痛风、关节炎、类风湿病、腱鞘炎、脉管炎、三叉神经或疱疹性神经痛； )代谢综合征、体重增长、I型糖尿病、II型糖尿病或糖尿病神经病变；iii)炎症，包括一种或多种银屑病、哮喘、动脉粥样硬化、特发性肺纤维化、慢性和急性炎症、银屑病、内毒素血症、痛风、急性假痛风、急性痛风性关节炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、同种异体移植排斥、慢性移植物排斥、哮喘、动脉粥样硬化、单核吞噬细胞依赖性肺损伤、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、镰刀形细胞病中的急性胸部综合征、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性胆管炎、阿弗他□炎、隐窝炎、肾小球肾炎、狼疮肾炎、血栓形成和移植物抗宿主反应；和iv)认知，包括一种或多种与年龄相关的记忆缺陷、轻度认知缺损、早老痴呆症、早发阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、轻度至中度阿尔茨海默型痴呆、Lewy体痴呆、 血管性痴呆、阿尔茨海默病、中风、艾滋病痴呆复合征、注意缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂症、精神分裂症中的认知缺陷和精神分裂症中的认知功能障碍。
20.药物组合物，包含权利要求1-13任一项的化合物和药学可接受的载体。
21.促进乙酰胆碱-诱导的电流的方法，包含给予有效量的权利要求1-13任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及结合并且调节神经元烟碱乙酰胆碱受体活性的化合物、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗各种病症和障碍的方法，包括与中枢神经系统(CNS)功能障碍相关的那些病症和障碍。
文档编号A61P29/00GK102292335SQ201080005269
公开日2011年12月21日 申请日期2010年1月25日 优先权日2009年1月26日
发明者A·玛祖罗弗, D·尤汉尼斯, J·A·穆尼奥斯, J·斯匹克, K·乔丹, M·本彻里夫, N·费多罗夫, S·R·莱奇沃斯, T·豪泽 申请人:塔加西普特公司