专利名称：尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷的制作方法
尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷
背景技术：
本发明涉及为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷。HCV在丙型肝炎病毒(hepacivirus)属病毒中为属于黄病毒(Flaviviridae)科的单链正义RNA病毒。RNA多基因的NS5B区编码依赖于RNA的RNA聚合酶(RdRp)，其为病毒复制所必需。在首次急性感染之后，由于HCV优先在肝细胞中复制而不直接引发细胞病变， 因此大多数感染个体发展成慢性肝炎。特别地，缺乏强有力的T-淋巴细胞应答和病毒突变的高倾向，似乎促进高的慢性感染率。慢性肝炎能进展成肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主因。存在六种主要的HCV基因型和多于50种亚型，它们在地理学上分布不同。在欧洲和美国，HCV基因型1为主要的基因型。HCV的广泛的遗传异质性具有重要的诊断和临床含义，这可能解释在疫苗开发和缺乏对目前治疗的应答方面的困难。HCV的传播可通过与被污染的血液或血液产品接触发生，例如在输血或静脉内用药之后。引入在血液筛查中使用的诊断测试导致输血后HCV发生率降低的趋势。然而，假若缓慢进展成为末期肝病，那么已有的感染将持续代表严重的药物和经济负担数十年。目前的HCV治疗基于(聚乙二醇化)干扰素-α (IFN-α)与利巴韦林联用。在多于40%的基因型IHCV感染患者和约80%的基因型2和3感染患者中，该联合治疗得到持续性病毒学应答。除了针对HCV基因型1的功效有限以外，该联合治疗具有显著的副作用， 并且在许多患者中耐受差。主要的副作用包括流感样症状、血液学异常和神经精神病学症状。因此，需要更有效、合宜和更好耐受的治疗。HIV药物(特别是HIV蛋白酶抑制剂)的经验教导，次优药代动力学和复杂的给药方案快速导致非故意的顺应性缺乏。这进而意味着，对于一天的大部分时间，在HIV方案中各药物的M小时波谷浓度(最小血浆浓度)经常下降到IC9tl或ED9tl阈值之下。据认为，至少IC5tl(更实际地，IC9tl或EDJ的M小时波谷水平是减慢药物逃脱突变体发展所必需的。 实现必要的药代动力学和药物代谢使得产生这种波谷水平对药物设计提出了严格的挑战。NS5B RdRp是单链正义HCV RNA基因组的复制所必需的。该酶已在药物化学工作者中引起显著的兴趣。NS5B的核苷和非核苷抑制剂均是已知的。核苷抑制剂可作为链终止剂或作为竞争性抑制剂或作为二者起作用。为了具有活性，核苷抑制剂必须被细胞吸收，并且体内转化为三磷酸酯。这种向三磷酸酯的转化通常受细胞激酶的介导，细胞激酶对可能的核苷聚合酶抑制剂赋予另外的结构要求。此外，这限制了核苷作为HCV复制的抑制剂对于能够原位磷酸化的基于细胞的测定的直接评价。已作出一些尝试以开发作为HCV RdRp抑制剂的核苷，但是虽然有一些化合物已进入临床开发，但是无一已进行到注册。迄今为止靶向HCV的核苷遇到的问题中有毒性、 致突变性、缺乏选择性、功效差、生物利用率差、次优剂量方案和随后的高丸剂负担(Pill burden)以及商品成本。需要可克服目前的HCV治疗的缺点(例如副作用、功效有限、出现抗性和顺应性缺乏)以及改进持续性病毒应答的HCV抑制剂。
本发明涉及一组具有与以下一个或多个参数有关的有用性质的HCV抑制性 1-(8-轻基-7-(轻基甲基)-1，6-二氧杂螺[3.4]辛-5-基)啼唳-2，4-二酮衍生物 抗病毒功效、抗性发展的良好特征、缺乏毒性和基因毒性、良好的药代动力学和药效学以 及易于配制和给予。在Org. Biomol. Chem.，2003，3514-3526中已描述了螺氧杂环丁烧核 苷，特别是l-O-0，2-C-桥亚乙基-0-D-呋喃核糖基)胸腺啼唳和l-O-0，2-C-桥亚乙 基-0-D-呋喃核糖基)尿啼唳。针对HIV测试了这些化合物，但是没有发现活性。由于缺乏对其他病毒(特别是对HIV)的活性，本发明的化合物也可引人关注。HIV 感染患者通常催患共感染，例如HCV。使用同样抑制HIV的HCV抑制剂治疗这样的患者可导 致出现抗性HIV毒株。发明描述在一个方面，本发明提供可由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合 物，所述化合物包括其任何可能的立体异构体
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，式I化合物包括其任何可能的立体异构体
2.权利要求1的化合物，其中R4为式
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R7为被卤基或者被一个或两个C1-C6烷基任选取代的苯基，或者R7为萘基或吲哚基。
4.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R7为被卤基或被两个C1-C6烷基任选取代的苯基，或者R7为萘基。
5.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R7为苯基或萘基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R8为氧，并且R8'为氢或C1-C6烷基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R8为氢，并且R8'为甲基或乙基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R9为C1-C6烷基或苄基。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R9为正丁基或苄基。
10.权利要求1的化合物，其中式I化合物为
11.一种药物组合物，所述组合物包含抗病毒有效量的权利要求1-10中任一项的式I 化合物和药学上可接受的载体。
12.用作HCV抑制剂的权利要求1-10中任一项的化合物。
全文摘要
包括其任何可能的立体异构体的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；药物制剂以及化合物I作为HCV抑制剂的用途，其中R4为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；或者R4为式(II)或式(III)，R7为任选取代的苯基、任选取代的萘基或任选取代的吲哚基；R8和R8′为氢、C1-C6烷基、苄基或苯基；或者R8和R8′形成C3-C7环烷基；R9为C1-C10烷基、C3-C7环烷基、苯基或苯基-C1-C6烷基，其中在苯基或苯基-C1-C6烷基中的苯基部分被任选取代。
文档编号A61K31/7072GK102439024SQ201080021188
公开日2012年5月2日 申请日期2010年5月11日 优先权日2009年5月14日
发明者A·塔里, K·范迪克, P·J-M·B·拉布瓦松, S·M·P·范霍夫, T·H·M·琼克斯, 胡丽丽 申请人:杨森产品有限公司, 美迪维尔公司