尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I的化合物： (I)包括其任何可能的立体异构体，其中R9具有如在此定义的含义、或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们单独地或联合其他HCV抑制剂在HCV治疗中的用途。
【专利说明】尿略惦基螺氧杂环T烧核音
[0001] 发明背景
[0002] 本发明涉及为丙型肝炎病毒（HCV)抑制剂的螺氧杂环下焼核巧和核巧酸。
[0003] HCV是一种属于肝炎病毒属中的病毒的黄病毒科的单链正义RNA病毒。RNA多基 因的NS5B区编码一种RNA依赖的RNA聚合酶巧服P)，它是病毒复制所必需的。在最初的急 性感染后，因为HCV在肝细胞中优先复制而不是直接致细胞病变，大部分感染的个体发展 成慢性肝炎。具体地说，缺乏强有力的T淋己细胞反应和病毒突变的高倾向，似乎促进高比 率的慢性感染。慢性肝炎可能进展成肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病及HCC (肝细胞癌）， 使其成为肝移植的主要原因。存在六种主要的HCV基因型W及50种W上亚型，它们有不同 的地理分布。HCV基因型1是在欧洲和美国的主要基因型。HCV的广泛遗传异质性具有重 要的诊断和临床意义，也许解释了在疫苗研发中的困难W及对当前治疗的反应的缺乏。
[0004] HCV的传播可W通过与污染的血液或血液制品接触而发生，例如输血或静脉药物 注射使用后。引入用于血液筛选的诊断试验已经导致输血后HCV发病率的下降趋势。然而， 由于缓慢进展成末期肝病，现存感染将在几十年内将继续存在为严重的医疗和经济负担。
[0005] 当前的HCV治疗是基于（聚己二醇）干扰素 a -(IFN-a )与利己韦林联合。该种 联合治疗在40% W上被HCV基因型1感染的患者和大约80%被基因型2及3感染的那些 患者产生持续的病毒学应答。除了对于HCV基因型1的有限疗效之外，该种联合治疗在许 多患者中具有显著的副作用并且耐受性差。主要副作用包括流感样症状、血液学异常、W及 神经精神症状。因此，对于更有效、方便并且更好耐受的治疗存在着需要。
[0006] 最近，治疗可能性已经朝向HCV蛋白酶抑制剂（例如特拉匹韦或博赛泼维）和（聚 己二醇）干扰素 a-(IFN-a)/利己韦林的联合延伸。
[0007] 使用HIV药物特别是使用HIV蛋白酶抑制剂的经验，已经教导了次优的药物代谢 动力学和复杂的给药方案，迅速导致无意的适应性失败。该进而又意味着在HIV方案中，对 应药物的24小时谷浓度（最小血浆浓度）在一天的大部分时间中经常落到低于ICg。或邸g。 阔值。认为至少ICw、并且更实际地ICg。或邸W的24小时谷浓度水平是减缓药物逃逸突变 株（化ug escape mutant)的发展所必需的。实现必要的药物代谢动力学和药物代谢W允 许该样的谷浓度水平，提供了对药物设计的严峻挑战。
[0008] NS5B R服P对于单链正义HCV RNA基因组的复制是必需的。该种酶在药物化学家 中引起很大兴趣。NS5B的核巧和非核巧抑制剂两者都是已知的。核巧抑制剂可W充当链终 止剂或充当竞争性抑制剂，或充当该两者。为了具有活性，核巧抑制剂必须被细胞摄取并在 体内转化为H磯酸醋。转化为H磯酸醋通常由细胞激酶介导，该对潜在的核巧聚合酶抑制 剂赋予另外的结构要求。另外，该将作为HCV复制的抑制剂的核巧类的直接评估限制于能 够原位磯酸化的基于细胞的测定。
[0009] 已经进行了若干尝试W研发作为HCV Rd化抑制剂的核巧类，但是虽然有少数化合 物进入临床研发，但是没有一种化合物进行至注册。迄今为止，祀向HCV的核巧类已经遇到 的问题是毒性、致突变性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差、次优的给药方案W及随后的 高药丸负担（pill burden)、W及商品成本。
[0010] 从wo 2010/130726和wo 2012/062869已知螺氧杂环下焼核巧，具体地是 1-(8-轻基-7-(轻基-甲基）-1,6-二氧杂螺化4]辛-5-基）嚼巧-2,4-二丽衍生物，包 括CAS-1375074-52-4, W及它们作为HCV抑制剂的用途。
[0011] 对于可W克服当前HCV治疗的至少一个缺点（例如副作用、有限的疗效、抗性的出 现、W及适应性失败）、或改进持续的病毒应答的HCV抑制剂存在着需要。
[0012] 本发明涉及具备有用特性的一组抑制HCV的尿嚼巧基螺氧杂环下焼衍生物，该些 有用特性涉及一个或多个W下参数：针对W下基因型laUb、2a、2b、3、4和6的至少之一的 抗病毒疗效；有利的抗性发展谱；没有毒性和遗传毒性；有利的药物代谢动力学和药效学； W及易于配制和给药。
[001引 发明说明
[0014] 在一个方面，本发明提供了可W由式I代表的化合物：
[0015]
【权利要求】
1. 一种式I的化合物：
包括其任何可能的立体异构体，其中： R9是C1-C6烷基、苯基X3-C7环烷基或用1、2或3个取代基取代的C 1-C3烷基，这些取代 基各自独立地选自苯基、萘基、C3-C6环烷基、羟基、或C1-C 6烷氧基； 或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
2. -种根据权利要求1所述的化合物，它具有式Ia :
3. -种根据权利要求1或2所述的化合物，其中R9是C1-C 6烷基或用苯基C1-C2烷氧基 或C3-C 6环烷基取代的C1-C2烷基。
4. 一种根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R9是C2-C 4烷基。
5. -种根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R9是异丙基。
6. -种根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，它具有式Ib :
7. -种式V的化合物：
包括其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
8. 化合物（V)在根据权利要求1-6中任一项所述的化合物的合成中的用途。
9. 一种式VI的化合物：
包括其任何立体化学形式和/或药学上可接受的盐或溶剂化物。
10. -种药物组合物，包括根据权利要求1至6中任一项所述的一种化合物、以及一种 药学上可接受的载体。
11. 一种根据权利要求1至6中任一项或权利要求9所述的化合物或一种根据权利要 求10所述的药物组合物，用于用作一种药剂。
12. -种根据权利要求1至6中任一项或权利要求9所述的化合物，或根据权利要求9 所述的药物组合物，用于在哺乳动物中的HCV感染的预防或治疗中使用。
13. -种含有（a)如在权利要求1至6中任一项或权利要求9中定义的式I的 化合物、以及（b)另一种HCV抑制剂的产品，作为用于同时、分开或顺 序地用于在HCV感染的治疗中使用的联合制剂。
【文档编号】C07H19/11GK104395330SQ201380027060
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年5月24日 优先权日:2012年5月25日
【发明者】I.N.豪皮斯, T.H.M.乔克斯, P.J-M.B.拉博伊斯森, A.塔里 申请人:爱尔兰詹森研发公司