专利名称：用于减小眼内压的a3腺苷受体激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于减小受试者眼内压(IOP)的组合物、方法和用途。
背景技术：
眼内压(IOP)是眼科学中重要的参数。增加的IOP或眼高压是青光眼的最重要的风险因素。同样，两只眼间压力的不同经常是有临床意义的，并且潜在地与某种类型的青光眼以及虹膜炎或视网膜脱离有关。IOP可以由于以下因素而变高解剖学问题、眼睛的炎症、遗传因素、作为来自药物治疗的副作用或其他因素。IOP通常随年龄增加而增加并且受遗传影响。其中IOP增加的病症有时候也可以与其他病症诸如干眼综合症有关。然而，若干出版物显示通过在A3AR增加IOP的同时使用据发现降低IOP的A3AR 拮抗药，A3AR 可以用于调节 IPO[Mortimer Μ. Civan 等人 Am J Physiol Cell Physiol (美国生理学和细胞生理学杂志)279 :440-451，2000年；Current Eye Research (现代眼科研究)30 :747-754, 2005 年；Investigative Ophthalmology & Visual Science (研究眼科学和视觉科学)卷43 (9) 2002年；British Journal of Pharmacology (英国药理学杂志)1；34 241-245, 2001 年；Acta Physiol (生理学学报)，187 :345-352 2006 年]。发明概述根据本发明，令人惊奇的发现向人类受试者施用^腺苷受体(A3AR)激动剂 N6- (3-碘苄基)-腺苷-5 ‘ -N-甲基糖醛酰胺(N6- (3-iodobenzyl) -adenosine-5 ‘ -N-met hyluronamide) (IB-MECA)导致眼内压(IOP)的降低。因此，根据第一方面，本发明提供A3AR激动剂在(i)制备用于减小具有升高的IOP 的受试者(尤其是是人类受试者)的IOP的药物组合物中的用途，或在(ii)用于减小具有 IOP的受试者的升高的IOP中的用途。根据第二方面，本发明提供A3腺苷受体(A3AR)激动剂在制备用于减小具有IOP的受试者的IOP的药物组合物中的用途。根据第三方面，本发明提供用于减小受试者尤其是人类受试者的IOP的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的一定量的A3AR激动剂和生理学上可接受的载体， 所述A3AR激动剂的量有效减小具有IOP的受试者的Ι0Ρ。根据第四方面，本发明提供一种方法，所述方法包括向具有IOP的受试者施用一定量的A3AR激动剂，所述量有效减小具有IOP的受试者的Ι0Ρ。虽然本发明一般可以用于降低受试者的Ι0Ρ，但是它尤其适用于治疗具有升高的 IOP的受试者从而将IOP减小到较低的水平，优选地到统计学上显著的较低水平。示例实施方案详述通过一个实施方案，本发明提供了一种方法，所述方法包括向例如被诊断出具有升高的IOP的受试者提供一定量的A3腺苷受体(A3AR)激动剂，所述量的A3AR激动剂有效将IOP减小到与治疗前水平相比至少统计学上显著的更低水平，以及优选地到被认为代表正常眼压的水平。
如所理解的，尽管在以下详述中关于以上方法描述本发明，要理解如上文和下文所定义的用于在所述治疗中使用的包含所述A3AR激动剂的组合物；以及用途同样涵盖在本发明的范围中。在本发明的上下文中术语“升高的Ι0Ρ”是指高于临床上被认为是健康受试者的正常IOP水平的Ι0Ρ。如可以被理解的，所述正常IOP和因此可以被认为是升高的IOP可以根据各种人口统计学因素和其他因素而不同。例如，鉴于IOP某种程度上是年龄依赖性的，所以被认为是正常的以及因此可以被认为是升高的IOP的也可以是年龄依赖性的。此外所述正常IOP的定义以及因此升高的IOP的定义可以取决于遗传、人口统计学和多种其他因素。升高的IOP的病症包括但不限于青光眼、导致IOP升高的眼的炎性病症、归因于解剖学问题的IOP增加的病症、由其他药物的副作用产生的增加的IOP以及其他病症。本文所使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment) ”等是指获得所需要的药理学和生理学效应。所述效应在防止或部分地防止IOP水平的增加方面可以是预防性的，和/或在降低IOP水平方面可以是治疗性的。本文所使用的术语“治疗”覆盖对哺乳动物(尤其是人)的疾病的任何治疗，并且包括(a)防止IOP升高在可能易于患有IOP升高但是还未被诊断出具有IOP升高的个体中发生；或(b)在某些实施方案中，降低被诊断出具有升高的 IOP的受试者的IOP水平。在一些实施方案中，所述治疗是指对被诊断出具有干燥性角膜结膜炎(KCS)(也被称为干眼综合症)的受试者的IOP的治疗。在本发明的上下文中，术语"A3腺苷受体激动剂”(A3AR激动剂)是指能够特异地结合到A3AR从而全面地或部分地激活所述受体的任何分子。因此所述A3AR激动剂是通过结合和激活A3AR来发挥其主要作用的分子。这意味着在其被施用的剂量下它基本上只结合并激SA3AR15在优选实施方案中，A3AR激动剂具有的对人A3AR的结合亲和力(Ki)在小于ΙΟΟηΜ，典型地在小于50nM，优选地在小于20nM，更优选地在小于IOnM并且理想地在小于 5nM的范围内。尤其优选的是A3AR激动剂对人A3R的Ki小于2nM以下并且合乎需要地小于 InM0应当注意某些A3AR激动剂也可以较低的亲和力(即较高的Ki)与其他受体相互作用并激活其他受体。在本发明的上下文中，如果分子对A3AR的亲和力比对任何其他腺苷受体(例如H和AJ的亲和力大至少2倍(例如它对A3AR的Ki低至少2倍)，优选地 9倍，合乎需要地大19倍以及最优选地至少大49倍，则它将被认为是A3AR激动剂(即通过结合和激活A3AR来发挥其主要作用的分子)。A3AR激动剂对人A3AR的亲和力以及它对其他人腺苷受体的相对亲和力可以通过许多测定诸如结合测定法(binding assay)来确定。结合测定法的实例包括提供包含受体的膜并测量所述A3AR激动剂取代结合的放射性激动剂的能力；在功能测定中利用显示各种人腺苷受体的细胞并测量所述A3AR激动剂(视情况而定)激活或失活下游信号传导事件的能力，所述下游信号传导事件诸如通过cAMP水平的增加或减少测量到的对腺苷酸环化酶的作用等。明显地，如果增加A3AR激动剂的施用水平以致它的血液水平达到与~、A2a和 A2b腺苷受体的Ki的水平近似的水平，则除了 A3AR的激活以外这些受体的激活可以在这样的施用后发生。因此A3AR激动剂优选地以一定的剂量施用，所述剂量使得达到一定的血液水平，所述血液水平使得基本上只有A3AR将被激活。
根据本发明的实施方案，所述A3AR激动剂是通过结合和激活腺苷A3AR来发挥其主要作用的化合物。
^SA3AR激动剂是落在通式(I)范围内的嘌呤衍生物
(I)
其中，
-R11代表烷基、羟烷基、羧烷基或氰基烷基或具有下述通式(II)的基团
(II)
其中
-Y代表氧、硫或CH2 ；
-X11 代表 H、烷基、ReRfNC ( = 0)-或 H0Rg-，其中-Re和Rf可以是相同的或不同的并且选自由以下各项组成的组氢、烷基、氨基、 卤烷基、氨烷基、BOC-氨烷基和环烷基或结合在一起从而形成包含二至五个碳原子的杂环； 以及-Rg选自由以下各项组成的组烷基、氨基、卤烷基、氨烷基、BOC-氨烷基和环烷基；-X12是H、羟基、烷基氨基、烷基酰胺基或羟烷基；-X13和)(14独立地代表氢、羟基、氨基、酰胺基、叠氮基、卤代、烷基、烷氧基、羧基、次氮基、硝基、三氟代、芳基、烷芳基、硫代、硫酯、硫醚、-OCOPh、-OC ( = S) OPh或X13和X14两者是氧，所述氧与> c = S相连从而形成五元环，或者^和X13B成具有结构式(III)的环
O-
R'SiO.
(Ill)
R"Si-
-O其中R'和R〃独立地代表烷基；-R12选自由以下各项组成的组氢、卤代、烷基醚、氨基、酰胼基、烷基氨基、烷氧基、硫代烷氧基、吡啶基硫代、烯基；炔基、硫代和烷基硫代；以及-R13是具有结构式-NR15R16的基团，其中-R15是氢原子或从以下各项中选出的基团烷基、取代烷基或芳基-NH-C(Z)-，其
5中Z是0、S或NRa，其中Re具有上述含义；其中当R15是氢时，则-R16选自由以下各项组成的组R_和S-I-苯乙基、苄基、苯乙基或酰苯胺基团，所述酰苯胺基团是未取代的或在一个或多个位置中被选自由以下各项组成的组的取代基取代烷基、氨基、商代、商烷基、硝基、羟基、乙酰胺基、烷氧基和磺酸或其盐；苯并二噁烷甲基、糠基(fururyl)、L-丙基丙胺酰-氨基苄基、β -丙胺酰氨基_苄基、T-BOC- β -丙胺酰氨基苄基、苯基氨基、氨基甲酰基、苯氧基或环烷基；或者R16是具有下列结构式(IV)的基团
权利要求
1.八3腺苷受体(A3AR)激动剂用于减小受试者眼内压(IOP)的用途。
2.权利要求1所述的用途，所述用途用于减小具有升高的IOP的受试者的Ι0Ρ。
3.权利要求1或2所述的用途，其中所述受试者是人类受试者。
4.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述A3R激动剂经口服施用。
5.权利要求4所述的用途，其中所述A3R激动剂每日施用两次。
6.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述A3R激动剂经局部施用。
7.权利要求6所述的用途，其中将所述A3R激动剂施用到眼部。
8.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述A3RAg选自由以下各项组成的组 N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘苄基)腺苷_5' -(N-甲基糖醛酰胺)(AB-MECA)、N6- (3-碘苄基)-腺苷-5 ‘ -N-甲基糖醛酰胺(IB-MECA)和2-氯-N6- (3-碘苄基)-腺苷-5 ‘ -N-甲基糖醛酰胺(Cl-IB-MECA)。
9.权利要求7所述的用途，其中所述A3Rag是IB-MECA。
10.用于减小受试者IOP的方法，所述方法包括将有效减小IOP的量的A3腺苷受体 (A3AR)激动剂施用于所述受试者。
11.权利要求10所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。
12.权利要求10或11所述的方法，其中所述受试者具有升高的Ι0Ρ。
13.权利要求10-12中任一项所述的方法，所述方法包括所述A3R激动剂的口服施用。
14.权利要求13所述的方法，其中所述A3R激动剂每日施用两次。
15.权利要求10-12中任一项所述的方法，所述方法包括所述A3R激动剂的局部施用。
16.权利要求15所述的方法，其中将所述A3R激动剂施用到眼部。
17.权利要求10-16中任一项所述的方法，其中所述A3RAg选自由以下各项组成的组 N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘苄基)腺苷_5' -(N-甲基糖醛酰胺)(AB-MECA)、N6- (3-碘苄基)-腺苷-5 ‘ -N-甲基糖醛酰胺(IB-MECA)和2-氯-N6- (3-碘苄基)-腺苷-5 ‘ -N-甲基糖醛酰胺(Cl-IB-MECA)。
18.权利要求17所述的方法，其中所述A3Rag是IB-MECA。
19.用于减小患者IOP的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的一定量的 A3AR激动剂和生理学上可接受的载体，所述A3AR激动剂的量有效减小Ι0Ρ。
20.权利要求19所述的药物组合物，其中所述受试者是人类受试者。
21.权利要求19或20所述的组合物，其中所述载体适用于所述A3R激动剂的口服施用。
22.权利要求9所述的组合物，所述组合物被配制成适于每日施用两次的剂型。
23.权利要求19-22中任一项所述的组合物，其中所述载体适用于所述A3R激动剂的局部施用。
24.权利要求23所述的组合物，所述组合物被配制成将所述A3R激动剂施用到眼部。
25.权利要求19-24中任一项所述的组合物，其中所述A3RAg选自由以下各项组成的组N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘苄基)腺苷-5丨-(N-甲基糖醛酰胺)(AB-MECA)、N6- (3-碘苄基)-腺苷-5 ‘ -N-甲基糖醛酰胺(IB-MECA)和 2-氯-N6- (3-碘苄基)-腺苷-5 ‘ -N-甲基糖醛酰胺(Cl-IB-MECA)。
26.权利要求25所述的组合物，其中所述A3RAg是IB-MECA。
全文摘要
本公开提供了A3R激动剂诸如IB-MECA用于减小受试者(优选地人类受试者)眼内压(IOP)的用途。同样地，本发明提供了利用所述A3R激动剂来减小受试者IOP的药物组合物和方法。
文档编号A61P27/06GK102427819SQ201080021220
公开日2012年4月25日 申请日期2010年5月16日 优先权日2009年5月17日
发明者普宁娜·菲什曼, 莫迪凯·法布斯坦 申请人:坎-菲特生物药物有限公司