专利名称：制备联苯基咪唑化合物的方法
技术领域：
本发明涉及制备联苯基咪唑化合物的方法和中间体，所述化合物用于制备具有血管紧张素IIl型受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶(neprilysin)-抑制活性的化合物。
背景技术：
共同让与的美国公开案第2008/(^69305号和第2009/00232 号(二者均颁予阿莱格雷蒂(Allegretti)等人，于2008年4月23日提出申请)揭示具有AT1受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶(NEP)酶抑制活性的新颖化合物，所述案件的揭示内容均以引用方式并入本文中。在一个实施例中，这些申请案揭示新颖化合物，例如4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[ ((S) -2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟联苯基-2-甲酸。当制备可长期储存的化合物时和当制备医药组合物和调配物时，经常期望既不吸湿也不潮解的治疗剂的结晶形式。具有相对高熔点的结晶形式也是有利的，此允许所述材料在处理时不发生显著分解。4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[(( -2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟联苯基-2-甲酸的结晶游离碱形式揭示于共同让与的美国公开案第2010/0081697号(颁予超(Chao)等人，于2009年9月四日提出申请)中，其揭示内容以引用方式并入本文中。这些公开案和申请案中揭示的化合物是通过通常需要通过色谱法纯化一种或一种以上联苯基咪唑中间体的技术制备。研发不需要所述纯化步骤的方法具有若干优点。本发明满足此需要。
发明内容
本发明涉及新颖中间体和用于制备中间体的改良方法，所述中间体用于制备式IV 化合物
权利要求
1.一种制备式I化合物的方法，
2.根据权利要求1所述之方法，其中所述有机稀释剂是甲苯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱性水性稀释剂是NaOH。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述相转移催化剂是四丁基溴化铵。
5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含制备所述式I化合物的结晶形式的步骤。
6.一种制备式II化合物，
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述钯-膦催化剂是钯催化剂和膦源的组合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述钯催化剂是乙酸钯(II)且所述膦源是二 (1-金刚烷基)_正丁基膦。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述还原剂是氢/拉尼镍(Raneynickel)或Pd/C0
10.根据权利要求6所述的方法，其进一步包含制备所述式II化合物的结晶形式的步马聚ο
11.一种制备式III化合物，
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(a)中的所述钯-膦催化剂是钯催化剂和膦源的组合。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述钯催化剂是乙酸钯(II)且所述膦源是二 (1-金刚烷基)_正丁基膦。
14.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(c)中的所述还原剂是氢/拉尼镍。
15.根据权利要求11所述的方法，其进一步包含制备所述式III化合物的结晶形式的步骤。
16.一种式3化合物，
17.一种式4化合物，
18.—种结晶4' -(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3'-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯，其特征在于粉末χ射线衍射图案在5.2,10. 43士0. 2、15.65士0. 2,20. 63士0. 2 和 31. 91 士0. 2 的 2 θ 值处包含衍射峰。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物的特征进一步在于在选自以下的2 θ值处包含一个或一个以上额外衍射峰12. 74士0. 2,14. 90士0. 2,18. 20士0. 2、 21. 71 士0. 2,23. 03士0. 2,23. 96士0. 2 和 24. 86士0. 2。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物的特征在于在粉末χ射线衍射图案中峰位置实质上与
图1中所示图案的峰位置一致。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物的特征在于示差扫描热量测定迹线中具有约76. 0°C的熔点。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物的特征在于示差扫描热量测定迹线实质上与图2中所示者一致。
23.一种制备根据权利要求18所述的结晶化合物的方法，其包含a)用庚烷将4'-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3'-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯处理到完全溶解；b)冷却以实现结晶；和c)分离所得固体以产生根据权利要求18所述的结晶化合物。
24.一种结晶4' _{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基} -3 ‘-氟联苯基-2-甲酸，其特征在于粉末χ射线衍射图案在 5. 24士0. 2,7. 16士0. 2、13. 68士0. 2 和 15. 98士0. 2 的 2 θ 值处包含衍射峰。
25.根据权利要求M所述的化合物，其中所述化合物的特征进一步在于在选自以下的2 θ值处包含一个或一个以上额外衍射峰8. 10士0. 2,11.洸士0. 2,12. 06士0. 2、16.62士0. 2,20. 12士0. 2,20. 78士0. 2,23. 24士0. 2 和 26. 28士0. 2。
26.根据权利要求M所述的化合物，其中所述化合物的特征在于在粉末χ射线衍射图案中峰位置实质上与图3中所示图案的峰位置一致。
27.根据权利要求M所述的化合物，其中所述化合物的特征在于示差扫描热量测定迹线中具有约130.9°C的熔点。
28.根据权利要求M所述的化合物，其中所述化合物的特征在于示差扫描热量测定迹线实质上与图4中所示者一致。
29.一种制备根据权利要求M所述的结晶化合物的方法，其包含a)用乙酸异丙酯将4' _{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基} -3 ‘-氟联苯基-2-甲酸处理到完全溶解；b)冷却以实现结晶；和c)分离所得固体以产生根据权利要求M所述的结晶化合物。
全文摘要
本发明提供制备可用于制备式(IV)化合物或其盐的中间体的方法，其中R1-3是如说明书中所定义。
文档编号A61P29/00GK102482229SQ201080039973
公开日2012年5月30日 申请日期2010年9月28日 优先权日2009年9月29日
发明者张伟江, 皮埃尔-让·科尔松, 蒂莫西·法斯 申请人:施万制药