专利名称：药物组合物及其施用的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含N-[2，4_双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体分散体的药物组合物，以及制备和施用包含N-[2，4-双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的药物组合物的方法。
背景技术：
囊性纤维化(CF)是一种隐性遗传疾病，其在美国影响大约30，000儿童和成年人， 并在欧洲影响大约30，000儿童和成年人。尽管CF的治疗取得了进展，仍然不可治愈。
CF是由囊性纤维化跨膜通道调节因子(CFTR)基因中的突变造成的，所述基因编码上皮氯离子通道，所述通道负责辅助调节盐和水吸收以及在不同组织中的分泌。已知作为增强CFTR通道开放可能性的增强剂的小分子药物，代表治疗CF的一种潜在治疗策略。
具体而言，CFTR是cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其在多种细胞类型(包括吸收上皮细胞和分泌上皮细胞)中表达，其中它调整通过膜的阴离子流，以及其它离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对整个机体(包括呼吸和消化组织)中电解质转运的维持是关键性的。CFTR由大约1480个氨基酸组成，其编码由串联重复的跨膜结构域组成的蛋白，每个跨膜结构域包含6个跨膜螺旋和1个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过具有多个磷酸化位点的大的、极性的、调节性的(R)-结构域连接，其调节通道活性和细胞运输。
编码CFTR的基因已被鉴定和测序(参见Gregory，R. J.等人(1990) Nature 347 382-386 ；Rich, D. P.等人(1990)Nature 347:358-362)，(Riordan, J. R.等人(1989) Science 245 :1066-1073)。该基因的缺陷导致CFTR内突变，该突变引起囊性纤维化(下称“CF”)，囊性纤维化是人类最常见的致命性遗传疾病。在美国大约每2500个婴儿中有1 个受囊性纤维化影响。在全部美国人口中，多达1千万人携带有单拷贝的所述缺陷基因，而没有明显的疾病效应。相反，带有两个拷贝CF相关基因的个体遭受CF的虚弱和致命效应 (包括慢性肺病)的痛苦。
在患有CF的患者中，在呼吸上皮细胞中内源性表达的CFTR突变引起顶端阴离子分泌减少，引起离子和流体转运失衡。所引起的阴离子转运减少促进肺中的粘液蓄积增加， 以及伴随的微生物感染，其最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者典型地还遭受胃肠问题和胰腺功能不全的痛苦，其如果不经治疗，会导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性不能生育，而患有囊性纤维化的女性生育力下降。与两个拷贝CF相关基因的严重效应相反，带有单拷贝CF相关基因的个体表现出对霍乱和因腹泻所致脱水的抗性的增加一也许这解释了人群中相对高频率的CF基因的原因。
CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示多种致病性突变(Cutting，G. R.等人(1990)Nature 346 :366-369 ；Dean, Μ.等人(1990)Cell61 :863 :870 ；和 Kerem, B-S.等人(1989)kience 245 :1073-1080 ；Kerem, B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad. ki. USA 87 8447-8451)。迄今为止，已鉴定了 CF基因中超过1000个致病性突变(http://WWW. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最普遍的突变是CFTR氨基酸序列的508位苯丙氨酸的缺失，通常将其称为AF508-CFTR。这种突变发生在大约70%的囊性纤维化病例中，并与严重的疾病相关联。
AF508-CFTR中508位残基的缺失阻止了新生蛋白的正确折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER和转运至质膜。其结果是，膜中存在的通道数量远少于在表达野生型 CFTR的细胞中所观察到的数量。除了转运受损外，这种突变导致缺陷性通道门控。合起来，膜中通道数量的减少和缺陷性门控导致通过上皮的阴离子转运减少，导致缺陷性离子和流体转运。(Quinton，P. M. (1990)，FASEB J. 4 :2709-2727)。然而，研究表明，膜中 AF508-CFTR数量的减少是功能性的，尽管其比野生型CFTR少。(Dalemans等人(1991)， Nature Lond. 354 :526-528 ；Denning φ Α,同上；Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270 :12347-50)。除Δ F508-CFTR之外，CFTR中导致缺陷性转运、合成和/或通道门控的其它引起疾病的突变可被上调或下调以改变阴离子分泌，并且改变疾病进程和/或严重程度。
虽然CFTR除转运阴离子之外还转运多种分子，但显然这种作用(阴离子转运) 是转运离子和水跨越上皮的重要机理中的一种要素。其它要素包括上皮Na+通道、ENaC, Na+/2C17K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，其负责将氯离子摄入细胞。
这些要素经由它们的选择性表达和细胞内定位，共同发挥作用以实现通过上皮的定向转运。氯离子吸收通过存在于顶膜上的ENaC和CFTR的协调活性以及在细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl离子通道而发生。氯离子从腔侧的次级主动转运导致细胞内氯离子的蓄积，其然后能够经由Cl—通道被动离开细胞，导致向量转运。基底外侧表面上的Na+/2C17K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道以及位于腔侧的 CFTR的排列，经由位于腔侧的CFTR协调氯离子的分泌。因为水本身可能从不主动转运，所以它跨过上皮的流动依赖于由钠和氯离子大量流动所产生的微小跨上皮渗透梯度。
如以上所讨论的，认为AF508-CFTR中第508残基的缺失阻止了新生蛋白正确地折叠，导致这种突变体蛋白不能离开ER并转运到质膜中。结果，存在于质膜的成熟蛋白的量不足，并且上皮组织内的氯离子转运显著降低。事实上已显示，这种由ER机构进行的ABC 转运蛋白的缺陷性ER处理的细胞现象不仅是CF疾病的潜在基础，而且是大量其它单独和遗传疾病的潜在基础。
N-[2，4_双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺是野生型和突变型(包括例如，AF508、R117H和G551D)形式的人CFTR的有效的和选择性的CFTR增强剂。N-[2，4-双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺可用于治疗具有囊性纤维化和至少一个G551D-CFTR等位基因的成年患者。
因此，需要可用于治疗遭受CF的患者的N-[2，4_双(1，1_ 二甲基乙基)_5_羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的稳定的生物可利用的药物组合物以及施用它们的方法。发明内容
总体而言，本发明涉及药物组合物，其包含N-[2，4_双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(“化合物1”)的固体分散体。所述药物组合物还可以包括一种或多种下述的赋形剂填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂和表面活性剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约15mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约15mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约25mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约50mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约75mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约IOOmg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约IOOmg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约150mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含约250mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约5mg无定形化合物1。在某些实施方案中，所述固体分散体包含约5mg基本上无定形的化合物1。例如，所述固体分散体包含0.5mg、 0. 7511^、111^、211^、311^、％^或511^无定形的或基本上无定形的化合物1。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约Img无定形化合物1。在某些实施方案中， 所述固体分散体包含约Img基本上无定形的化合物1。例如，所述固体分散体包含0. 5mg、 0. 75mg或Img无定形的或基本上无定形的化合物1。
在一个方面，所述药物组合物中化合物1的固体形式是固体分散体，其包含基本上无定形的或无定形的化合物1和聚合物，诸如羟丙甲基纤维素(HPMC)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基纤维素(HPC)、或它们的任意组合。该方面的实施方案包括下述的一项或多项所述固体分散体是具有大于约5 μ m的平均粒径的粉末，或所述固体分散体具有约0. 10g/cc或更大的堆密度。
在某些情况下，所述固体分散体具有至少20wt%的化合物1的浓度(按固体分散体的重量计)。在其它情况下，所述固体分散体包含80wt%或更少的HPMCAS或PVP/VA。有些固体分散体包含约40wt %至约60wt %的基本上无定形的或无定形的化合物1 (按固体分散体的重量计)和约60wt%至约40wt%的聚合物(按固体分散体的重量计)。其它固体分散体包含约65wt%至约95wt%的基本上无定形的或无定形的化合物1(按固体分散体的重量计)和约45wt%至约5wt%的聚合物(按固体分散体的重量计)。
固体分散体也可以任选地包含添加剂，诸如表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠 (SLS))，其可以以小于10wt%的表面活性剂(按固体分散体的重量计)的浓度存在。
其它固体分散体包含约45wt%至约85wt%的基本上无定形的或无定形的化合物 1、约0. 45wt%至约0. 55wt%&SLS、和约 14. 45wt%至约 55.HPMCAS或PVP/VA(按固体分散体的重量计)。
在其它实施方案中，所述药物组合物还包含填充剂(例如，乳糖、山梨醇、纤维素、磷酸钙、淀粉、糖类(例如，甘露醇、蔗糖等)或它们的任意组合)，其浓度为所述组合物重量的至少约IOwt崩解剂(例如，交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠或它们的组合)，其浓度为所述组合物重量的约10wt%或更少；表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠(SSF)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯或它们的任意组合)，其浓度为所述组合物重量的约10wt%或更少；粘合剂(例如，微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、玉米(玉蜀黍)淀粉、 改性纤维素(例如，羟甲基纤维素)或它们的任意组合)，其浓度为所述组合物重量的至少约；助流剂(例如，胶体二氧化硅、滑石粉或它们的组合)，其浓度为所述组合物重量的约2wt%或更少；和润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、氢化油、硬脂酰富马酸钠或它们的任意组合)，其浓度为所述组合物重量的约或更少。
这样的药物组合物可以任选地包含一种或多种着色剂、芳香剂和/或矫味剂，以增强它的视觉吸引力、味觉和气味。
本发明的另一个方面提供了一种由片剂组成的药物组合物，所述片剂包含固体分散体、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中所述片剂具有在约30 分钟内至少约50%的溶出度，且所述固体分散体包含基本上无定形的化合物1。如下所述， 使用标准的美国药典II型仪器来测量溶出度，所述仪器采用温度为约37°C的溶解在900mL 去离子水(或具有相同的SLS与去离子水之比的介质体积)中的0. 6%月桂基硫酸钠的溶出介质。在所述仪器的每个试验管中测试单个实验片剂。也可以使用标准的美国药典II 型仪器来测量溶出度，所述仪器采用温度为约37°C的溶解在900mL的50mM磷酸钠缓冲液 (pH 6.8)中的0.7%月桂基硫酸钠的溶出介质。也可以使用标准的美国药典II型仪器来测量溶出度，所述仪器采用温度为约37°C的溶解在900mL 50mM磷酸钠缓冲液(pH 6.8)中的0. 5%月桂基硫酸钠的溶出介质。在所述仪器的每个试验管中测试单个实验片剂。
本发明的另一个方面提供了一种由片剂组成的药物组合物，所述片剂包含含有无定形的或基本上无定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA的固体分散体；以及，填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中所述片剂具有至少约5Kp的硬度。
在另一个方面，本文所述的片剂被包衣。
在另一个方面，本文所述的包衣的片剂被着色。
在另一个方面，所述着色的、包衣的片剂包括文字或图像。例如，所述文字或图像可以印制在所述着色的、包衣的片剂上。
在其它方面，所述着色的、包衣的片剂包含约3wt%的包含蓝色着色剂的薄膜包衣，诸如0PADRY II。在某些实施方案中，可以用图形和文字标记所述着色的片剂，所述图形和文字使用黑色墨水(诸如0pacOde: WB或0pacOde S-l-1782;3)指示片剂中活性成分的强度。在其它实施方案中，用着色剂包衣所述着色的、包衣的片剂，上蜡，然后使用合适的墨水，用图形、其它图像和/或文字进行标记。在某些实施方案中，用约3wt%的着色剂包衣所述片剂，用巴西棕榈蜡粉末上蜡，所述巴西棕榈蜡粉末的重量占起始片芯重量的约 0. 01 % w/w。可以用图形和文字标记所述上蜡的片剂，所述图形和文字使用合适的墨水指示片剂中活性成分的强度。
本发明的另一个方面提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤提供无定形化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的混合物，和将所述混合物压制成片剂，所述片剂具有在约30分钟内至少约50%的溶出度。在一个实施例中，将所述混合物压制成至少约5Kp的硬度。
本发明的另一个方面提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤提供无定形化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的混合物，和将所述混合物压制成片剂，所述片剂具有在约30分钟内至少约70%的溶出度。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含至少约25mg基本上无定形的或无定形的化合物1。在某些实施方案中，每天1次地将所述片剂口服施用给患者。可用于该方法中的其它片剂包含含有至少约50mg基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体。可用于该方法中的某些片剂包含含有至少约75mg基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体。可用于该方法中的其它片剂包含含有至少约IOOmg基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体。可用于该方法中的其它片剂包含含有至少约150mg基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体。在另一个方法中，所述施用包括每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体含有至少约250mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含至多约5mg基本上无定形的或无定形的化合物1。例如，所述固体分散体包含0. 5mg、0. 75mg、 !!^、^^、^^、^^或日！^基本上无定形的或无定形的化合物1。在某些实施方案中，每天1 次地将所述片剂口服施用给患者。
本发明的另一个方面提供了一种施用药物组合物的方法，其中每天至少1次地给患者口服施用至少一个片剂，所述片剂包含基本上无定形的或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中所述固体分散体包含至多约Img基本上无定形的或无定形的化合物1。例如，所述固体分散体包含0. 5mg、0. 75mg 或Img基本上无定形的或无定形的化合物1。在某些实施方案中，每天1次地将所述片剂口服施用给患者。
在某些实施方案中，本发明提供了每天至少1次地口服施用本文所述的药物组合物的方法。在其它实施方案中，本发明提供了每天1次地口服施用本文所述的药物组合物的方法。在某些实施方案中，本发明提供了每天2次地口服施用本文所述的药物组合物的方法。
在一个方面，本发明还提供了一种治疗患者的疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括给所述患者施用本文定义的组合物之一，且所述疾病选自囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发的慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、鼻鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、由输精管先天性两侧缺失(CBAVD)导致的男性不育、轻度肺病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管水肿、脂质处理缺陷如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，如I细胞疾病/伪-赫尔勒病(Pseud0-Hurler)JA 多糖累积病、Sandhoff病/泰-萨病、II型克-纳二氏综合征(Crigler-Najjar type II)、 多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型聚糖病(Glycanosis)⑶G、先天性甲状腺功能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神经生长性(neurophyseal)尿崩症、肾源性尿崩症、夏-马-图三氏综合征、Perlizaeus-Merzbacher病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、皮克病、几种聚谷氨酰胺神经障碍如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和营养不良性肌强直、以及海绵样脑病如遗传性克雅病(由于朊病毒蛋白加工缺陷所致)、法布里病、Straussler-Scheinker综合征、慢性阻塞性肺病、干眼病、斯耶格伦病、骨质疏松症、骨质减少、戈汉综合征、氯离子通道病变诸如先天性肌强直(Thomson和Becker 形式)、III型巴特综合征、登特病、惊跳症(hyperekplexia)、癫痫、hyperekplexia、溶酶体贮积病、Angelman综合征和原发性纤毛运动障碍(PCD)，所述PCD是用于纤毛的结构和/或功能的遗传性疾病的术语，包括具有左右转位的P⑶(也称作卡特金纳综合征)、没有左右转位的P⑶和纤毛发育不良。
图1显示了根据本发明的示例性片剂的溶出度特性的图解。
该图作为实施例呈现，无意进行限制。
具体实施方式
本发明提供了 一种包含N-[2，4_双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体分散体的药物组合物，一种制备包含N-[2，4-双(1，1_二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的药物组合物的方法，和一种施用包含N- [2，4-双(1，1- 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉_3_甲酰胺的固体形式的药物组合物的方法。
I.定义
本文使用的术语“活性药物成分”或“API (活性药物成分)”是指生物活性化合物。 示例性的API包括CF增强剂(例如，N- [2，4-双(1，1- 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-I，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺)。
本文使用的术语“化合物1”与具有下述结构的“N-[2，4_双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺”可互换地使用
权利要求
1.一种治疗患者的骨质疏松症或骨质减少或者减轻其严重程度的方法，所述方法包括给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物1是基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物1是无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中给所述患者施用化合物1包括，施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含占所述组合物重量的约34. 的固体分散体；占所述组合物重量的约30. 5wt%的微晶纤维素；占所述组合物重量的约30. 的乳糖；占所述组合物重量的约3wt%的交联羧甲纤维素钠；占所述组合物重量的约0. 5wt%的SLS ；占所述组合物重量的约0. 5wt%的胶体二氧化硅；和占所述组合物重量的约的硬脂酸镁，其中所述分散体包含占所述分散体重量的约80wt%的基本上无定形的或无定形的化合物1、 占所述分散体重量的约19. 5wt%的HPMCAS、和占所述分散体重量的约0. 5wt%的SLS。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述药物组合物含有150mg化合物1。
6.一种提供患者的骨愈合和/或骨修复的方法，所述方法包括给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物1是基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物1是无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求6所述的方法，其中给所述患者施用化合物1包括，施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含占所述组合物重量的约34. 的固体分散体；占所述组合物重量的约30. 5wt%的微晶纤维素；占所述组合物重量的约30. 的乳糖；占所述组合物重量的约3wt%的交联羧甲纤维素钠；占所述组合物重量的约0. 5wt%的SLS ；占所述组合物重量的约0. 5wt%的胶体二氧化硅；和占所述组合物重量的约Iwt %的硬脂酸镁，其中所述分散体包含占所述分散体重量的约80wt%的基本上无定形的或无定形的化合物1、 占所述分散体重量的约19. 5wt%的HPMCAS、和占所述分散体重量的约0. 5wt%的SLS。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述药物组合物含有150mg化合物1。
11.一种治疗患者的慢性阻塞性肺病、吸烟诱发的慢性阻塞性肺病或慢性支气管炎或者减轻其严重程度的方法，所述方法包括给所述患者施用化合物1或其药学上可接受的
12.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物1是基本上无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物1是无定形的化合物1或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求11所述的方法，其中给所述患者施用化合物1包括，施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含占所述组合物重量的约34. 的固体分散体；占所述组合物重量的约30. 5wt%的微晶纤维素；占所述组合物重量的约30. 的乳糖；占所述组合物重量的约3wt%的交联羧甲纤维素钠；占所述组合物重量的约0. 5wt%的SLS ；占所述组合物重量的约0. 5wt%的胶体二氧化硅；和占所述组合物重量的约的硬脂酸镁，其中所述分散体包含占所述分散体重量的约80wt%的基本上无定形的或无定形的化合物1、 占所述分散体重量的约19. 5wt%的HPMCAS、和占所述分散体重量的约0. 5wt%的SLS。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述药物组合物含有150mg化合物1。
16.一种治疗患者的囊性纤维化或减轻其严重程度的方法，所述方法包括给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含占所述组合物重量的约34. 的固体分散体；占所述组合物重量的约30. 5wt%的微晶纤维素；占所述组合物重量的约30. 4wt% 的乳糖；占所述组合物重量的约3wt%的交联羧甲纤维素钠；占所述组合物重量的约 0. 5wt%的SLS ；占所述组合物重量的约0. 5wt%的胶体二氧化硅；占所述组合物重量的约的硬脂酸镁，其中所述分散体包含占所述分散体重量的约80wt%的基本上无定形的或无定形的化合物1、占所述分散体重量的约19. 5wt%的HPMCAS、和占所述分散体重量的约 0. 5wt%^ SLS，且其中所述患者具有在2个等位基因上含有AF508突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述药物组合物含有150mg化合物1。
18.一种治疗患者的囊性纤维化或减轻其严重程度的方法，所述方法包括给所述患者施用一种药物组合物，其中所述药物组合物包含占所述组合物重量的约34. 的固体分散体；占所述组合物重量的约30. 5wt%的微晶纤维素；占所述组合物重量的约30. 4wt% 的乳糖；占所述组合物重量的约3wt%的交联羧甲纤维素钠；占所述组合物重量的约 0. 5wt%的SLS ；占所述组合物重量的约0. 5wt%的胶体二氧化硅；占所述组合物重量的约 Iwt %的硬脂酸镁，其中所述分散体包含占所述分散体重量的约SOwt %的基本上无定形的或无定形的化合物1、占所述分散体重量的约19. 5wt%的HPMCAS、和占所述分散体重量的约 0. 5wt%^ SLS，且其中所述患者具有在2个等位基因上含有G551D突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物含有150mg化合物1。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1和 HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约Img基本上无定形的或无定形的化合物1。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述固体分散体包含约0.5mg、约0. 75或约Img基本上无定形的或无定形的化合物1。
22.—种药物组合物，所述药物组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1和 HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含至多约5mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述固体分散体包含约0.5mg、约0. 75、约 lmg、约ang、约;3mg、约^ig或约5mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含基本上无定形的或无定形的化合物1和 HPMCAS的固体分散体，其中所述固体分散体包含约15mg基本上无定形的或无定形的化合物1。
全文摘要
本发明涉及包含N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体分散体的药物组合物、制备本发明药物组合物的方法以及施用本发明药物组合物的方法。
文档编号A61K9/14GK102497859SQ201080041507
公开日2012年6月13日 申请日期2010年2月18日 优先权日2009年8月13日
发明者A·格罗希, C·R·扬, F·F·范古尔, G·茨罗卡尼克, K·欧沃赫弗, K·迪尼哈特, M·J·沃维耶斯, M·布特费尔德, P·D·J·格鲁特纽易斯, P·赫特尔, W·罗维 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司