专利名称：左旋美普他酚双分子衍生物和/或其盐及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及制药领域，涉及新的左旋美普他酚双分子衍生物和/或其盐及其制备方法和用途。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)也称早老性痴呆，属严重威胁老年人生命健康的神经退行性疾病，以认知和记忆受损为主要症状乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)是目前临床上治疗AD的主要药物，据报道，在美国FDA批准的五个AD治疗药物中有四个为AChEIs，研究显示，该类抑制剂通过提高脑内乙酰胆碱水平，而有效改善患者的认知能力。专利申请CN101037430 A公开了一类以长碳链连接的左旋美普他酚双配基衍生物具有乙酰胆碱酯酶抑制作用。随着对AD发病机理和致病基因的深入研究，越来越多的证据表明脑内￠-淀粉样蛋白(AP)的异常聚集和沉积造成的神经损伤是AD发病的核心机制。减少AP生成和聚集是有效的AD治疗策略和药物开发的最热点领域。令人信服的证据表明，AP并不是自发地聚集，而是与脑中的过量金属离子发生了一种年龄依赖性的作用，它使AP沉淀为富含金属的斑块。近十余年来，研究者运用多种方法，诸如EPR，NMR, Raman光谱，CD谱，荧光光谱，电位滴定和聚集度测定等技术，对金属离子，特别是Zn2+，Cu2+和 AP 的相互作用进行了深入研究(House, E. ; Collingwood, J. ; Khan, A, et al.Aluminium， iron， zinc and copper influence the in vitro formation of amyloidfibrils of Abeta42 in a manner which may have consequences for metal chelationtherapy in Alzheimer ' s disease[J]. Alzheimers Dis 2004，6(3)，291-301)。实验表明，金属离子能促进AP聚集体和淀粉样斑的形成，金属螯合剂能使AD脑的淀粉样斑块组织溶解，同时减轻APP转基因鼠的大脑八0沉淀负荷。根据已有的实验证据，金属异常也与加剧氧化损害有直接联系。过渡金属元素在许多生物反应中是必不可少的，打破其平衡会导致自由基产生，自由基被铁、铜或其它微量氧化还原金属催化(Gaggelli, E. ; Kozlowski, H. ; Valensin, D. ; Valensin, G. Copper homeostasisand neurodegenerative disorders (Alzheimer，s，prion, and Parkinson’s diseasesand amyotrophic lateral sclerosis). [J] Chem. Rev . 2006， 106， 1995 -2044)、(Doraiswamy，P.M.; Finefrock，A.E. Metals in our minds: therapeuticimplications for neurodegenerative disorders [J]. Lancet Neurol. 2004，3，431 - 434);金属离子调节的氧化应激与线粒体功能障碍有关(Lin，M. T. ; Beal, M. F.Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases.Nature 2006，443，787 - 79)。因此，使用金属离子螯合剂调节患者脑内的金属平衡是治疗包括AD在内的神经退行性疾病的有效策略。金属离子螯合剂用于AD的治疗正走向临床(Liu，G; Garret, KR.; Men,P. et al. Nanoparticle and other metal chelation therapeutics in Alzheimer disease [J]. Biochim Biophys Acta 2005，1741(3)，246-252)，它们可清除自由基和超氧化物，有效地减轻AD患者脑内的氧化损伤、减少AP在脑中的聚积。氯碘羟喹 (clioquinol, PBT-1)是临床应用的抗寄生虫病药物，具有金属离子螯合作用。澳大利亚 Prana生物技术公司有研究报道，将氯碘羟喹用于转基因鼠，发现可以透过血脑屏障，且脑内A P沉淀斑块形成降低49 %。
发明内容
本发明的目的是提供新的治疗阿尔茨海默病(AD)的药物。本发明对美普他酚双分子衍生物进行进一步研究，提供了一种新的左旋美普他酚双分子衍生物和/或其盐。本发明的左旋美普他酚双分子衍生物和/或其盐同时具有乙酰胆碱酯酶抑制活性、金属离子螯合活性和抗AP聚集活性，可进一步制成为治疗AD的多靶向配体药物。本发明的左旋美普他酚双分子衍生物的结构如通式(I)所述
权利要求
1.通式(I)的左旋美普他酚双分子衍生物
2.根据权利要求I所述的左旋美普他酚双分子衍生物，其特征在于，所述m与η相同，Y1和Y2相同，B1与B4相同，且B2与B3相同。
3.根据权利要求2所述的左旋美普他酚双分子衍生物，其特征在于，所述Y1和Y2为NR，所述R为氢、甲基。
4.根据权利要求广3中任一项所述的左旋美普他酚双分子衍生物，其特征在于，所述B” B4 为-CH2-。
5.根据权利要求4所述的左旋美普他酚双分子衍生物，其特征在于，所述B2、B3为-CH2-。
6.根据权利要求4所述的左旋美普他酚双分子衍生物，其特征在于，所述X为O。
7.根据权利要求5所述的左旋美普他酚双分子衍生物，其特征在于，所述X为O。
8.根据权利要求5 7中任一项所述的左旋美普他酚双分子衍生物，其特征在于，所述m、η 为 2。
9.一种权利要求I 8中任一项所述的左旋美普他酚双分子衍生物与无机酸或者有机酸形成的盐类，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸或任意两者的混合酸；所述有机酸选自酒石酸、扁桃酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、富马酸或任意两者的混合酸。
10.一种制备权利要求I 8中任一项所述的化合物的方法，其特征在于，其包括在碱性条件下将式(II)化合物与式(III)进行反应，
11.一种权利要求1-8中任一项所述的左旋美普他酚双分子衍生物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病包括帕金森症、亨廷顿氏病和痴呆症。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病为痴呆症。
全文摘要
本发明属制药领域，涉及新的左旋美普他酚双分子衍生物和/或其盐及其制备方法和用途，本发明的左旋美普他酚双分子衍生物和/或其盐类具有通式(I)的结构。实验显示，本发明的化合物在体外实验中显示乙酰胆碱酯酶抑制活性和金属离子螯合活性，可进一步开发成具有双重作用的早老性痴呆治疗药物。另外，本发明化合物也可用于制备预防或治疗因自由基氧化损伤所致的神经退行性疾病的药物，所述神经退行性疾病包括帕金森病、亨廷顿氏病和老年性痴呆等。(I)
文档编号A61K31/55GK102617471SQ201110033828
公开日2012年8月1日 申请日期2011年1月31日 优先权日2011年1月31日
发明者仇缀百, 李娟 , 李炜, 谢琼, 郑优丽, 郑伟, 陈红专 申请人:复旦大学