专利名称：一种可降解血管外支架及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可降解血管外支架及其制备方法。
背景技术：
自体静脉移植动脉旁路手术是动脉粥样硬化等血管阻塞性疾病的主要治疗手段 之一，同时自体静脉又是用于修复缺损血管的最常用的材料。但是静脉移植后，静脉内膜过 度增生和管腔狭窄的发生率达到30% -50%。虽然术后患者可以服用抑制血小板聚集药物 和抗凝药物提高移植静脉短期通畅率，但长期堵塞率仍达到50%以上。血管外支架的研究由来已久并取得了阶段性的进展。血管外支架较之于血管内支 架，具有不影响血流动力学，不直接接触血液，不压迫血管内膜，造价便宜的特点，适用于静 脉移植动脉旁路手术。1963年，Parsormet报道了血管外支架能防治移植静脉的过度扩张。 1978年，Karayannacos发现血管外支架能抑制移植静脉管壁的增厚，同时发现了内、中膜 的总厚度与移植静脉的滋养血管成反比。1993年，Violaris在移植静脉外放置了 PTFE限 制性支架，发现虽然限制性支架虽然能够抑制移植静脉中膜的增厚，却也促进了血管内膜 的增生和管腔狭窄。1996年，Izzat使用具有一定弹性孔隙更大的涤纶和PTFE对比做移植 静脉的外支架，发现非限制性的血管外支架更能显著地抑制内膜增生，增加管腔横截面积。 2000年，Bulbulia用可生物降解的血管外支架包裹于移植静脉外，发现能够保持血管内皮 细胞的完整，减轻中膜增生，使用可降解材料避免了异物永久性存留的副作用。紫杉醇主要通过将有丝分裂持久地阻断在中期向后期过渡而抑制细胞增殖。目前 冠状动脉内药物洗脱支架的使用，明显降低了冠状动脉再狭窄的发生率，同时避免了全身 用药的副作用。最常用的药物洗脱支架TAXUS支架表面携带有紫杉醇，研究也表明紫杉醇 洗脱支架具有明显的抑制血管内膜增生的作用。因为具有优良的生物相容性、生物降解性、无毒等特点，聚己内酯和聚环碳酸酯正 在被用作可生物降解的医用材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抑制移植静脉内皮增殖并提高移植静脉远期通畅 率的人工血管外支架及其制备方法。为了达到上述目的，本发明提供了一种可降解血管外支架，包括可生物降解材料 薄膜，其特征在于，所述的可生物降解材料薄膜中分散有紫杉醇。优选地，所述的可生物降解材料薄膜为聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物薄膜。本发明还提供了上述可降解血管外支架的制备方法，其特征在于，具体步骤为配 制聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物溶液，加入紫杉醇溶液，搅拌均勻，进行静电纺丝，室温下静 置使溶剂挥发，得到分散有紫杉醇的聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物薄膜，用作可降解血管外 支架。所述的聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物溶液中共聚物的浓度可为0. 05-0. 15g/mL，优选为0. 10g/mL，其溶剂优选为氯仿。所述的聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物薄膜中紫杉醇的含量为l_15wt%。所述的静电纺丝的条件是电压为20kv，喷头与阴极之间的距离为20cm，速率为 0. 2mL/h，环境温度20°C，接收装置为直径为5cm的滚筒，滚筒转速为400rpm。所述的聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物的合成方法如下在氩气保护下，在甲苯溶 剂中同时加入碳酸亚乙酯和己内酯，加入催化剂三(2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯氧基)镧 (La (DBMP) 3)，在室温(25 °C )下共聚反应6小时，加入氯化氢的乙醇溶液作为终止剂和沉淀 剂，过滤，所得沉淀用乙醇清洗，真空干燥至恒重。所述的碳酸亚乙酯和己内酯的摩尔浓度比为1 1-1 :10，优选1 :6和1 :9。所述的碳酸亚乙酯和己内酯在甲苯溶剂中的初始总浓度为l.Omol/L，催化剂三 (2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯氧基)镧在甲苯溶剂中的初始浓度为1.0X10_3 mol/L。所述的氯化氢的乙醇溶液中氯化氢的重量浓度为5%。所述的氯化氢的乙醇溶液与反应体系的体积比为1 :2。本发明合成了具备良好生物相容性，理化性能可以调控的可降解高分子材料，并 利用静电纺丝技术制备了新型可降解血管外支架，通过常温药物包埋，应用于血管外科临 床中。本发明具有以下显著的有益效果
1.通过含紫杉醇药物的纳米血管支架除了对移植静脉的外支撑作用，还能通过药物防 治静脉内膜过度增殖，同时避免了药物洗脱支架增加血栓形成的风险。2.聚己内酯具有高强度、慢降解的特点，碳酸亚乙酯具有较低强度，降解较快的特 点，通过不同比例聚合的聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物，实现了材料强度、弹性、降解时间的 可控性，改善了以往单一可降解材料理化性能难以调控的缺点。3.静电纺丝纳米支架的小尺寸和高度的均勻性保证了药物的缓释和药物单位时 间释放量的均勻。4.利用聚己内酯与碳酸亚乙酯降解速率差异的快速分步降解技术可以实现常温 药物包埋和高载药量，避免塑模法制备可降解支架时高温导致的药物变性。
图1为聚己内酯碳酸亚乙酯静电纺丝支架表面形态的电镜扫描图片。
具体实施例方式下面结合附图和实施例来具体说明本发明。实施例1
可降解血管外支架的制备方法 第一步聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物的合成在氩气保护下，在甲苯溶剂中加入共聚 单体碳酸亚乙酯(EC)和ε -己内酯(CL)进行混合，EC和CL的摩尔浓度比为1 :6，EC和CL 的初始总浓度为1. Omol/L，加入催化剂三(2，6-二叔丁基-4-甲基苯氧基)镧，催化剂三(2， 6-二叔丁基-4-甲基苯氧基)镧在甲苯溶剂中的初始浓度为1.0X10—3 mol/L，在室温下共 聚反应6小时，加入重量浓度为5%的氯化氢的乙醇溶液作为终止剂和沉淀剂，氯化氢的乙醇溶液与反应体系的体积比为1 :2，过滤，所得沉淀用乙醇清洗，真空干燥至恒重。第二步将上述聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物配置成浓度0. lg/mL氯仿溶液20mL， 待共聚物完全溶解后加入含0. 02g紫杉醇的氯仿溶液5mL，搅拌均勻。第三步用20mL—次性注射器抽取15mL上述混合溶液置于静电纺丝织机喷台，进 行静电纺丝。静电纺丝参数电压20kv，喷头与阴极之间距离20cm，速率0.2mL/h，环境温 度20°C，接收台转速400rpm，接收台滚筒直径为5cm。第四步在室温下静置至溶剂挥发尽，形成紫杉醇重量含量为1%的聚合物薄膜。 将薄膜置于真空抽干机进行4 抽干，用环氧乙烷消毒。如图1所示，为聚己内酯碳酸亚乙 酯静电纺丝支架表面形态的电镜扫描图片。第五步手术置换实验犬腹主动脉，氯胺酮10mg/kg及速眠新0. 5mL肌肉注射复合 麻醉，麻醉成功后取仰卧位，左侧前后肢备皮，常规消毒铺巾。左后肢腹股沟正中下方Icm 做一 8cm左右的竖直状切口，逐层切开皮肤皮下组织后分离一段长约5cm的股动脉。左前 肢内侧正中线做一 8cm的竖直状切口，探查皮下浅静脉所在部位，取长约4cm的浅静脉。取 下的静脉用肝素平衡盐溶液轻轻冲洗后修剪静脉两端，保存在肝素平衡盐溶液里，修剪下 的静脉段保存于4%多聚甲醛中，作为初始移植静脉对照。然后于游离段股主动脉近、远端 分别上无损伤血管阻断钳，阻断动脉血流。横断股浅动脉，肝素生理盐水(肝素钠原液ImL 加入500mL生理盐水)冲洗切开处管腔，取先前的保存浅静脉吻合于股浅动脉(7-0无损伤 锦纶血管缝线“两定点法”间断缝合)，吻合完毕后开放远端吻合口，干纱布压迫止血。开放 近端吻合口，恢复血流后，吻合口远端动脉搏动明显。彻底止血，清点器械无误后缝合深筋 膜，并逐层关肤。实验组在缝合深筋膜前，取IcmX Icm含5%紫杉醇电纺膜包绕动静脉近 远端吻合口。平均手术时间士0. 5h，术中予10%葡萄糖溶液250mL + 0. 9%%生理盐水 250mL +庆大霉素8万U静脉滴注。分别于术后三个月、六个月取移植静脉段免疫组化分 析，应用Leica Qwin医学图像分析系统测定内膜增生率。如表1 :
表1.术后3月和术后6月，移植静脉增生率
实验组对照组内膜增生率内睽增生率术后3月12%14%术后6月37%52%
术后3月，实验组和对照组移植静脉内膜增生率无明显差异，P > 0. 05 ； 术后6月，对照组较实验组移植静脉内膜增生率明显增高，广< 0. 05。
实施例2
可降解血管外支架的制备方法
第一步聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物的合成在氩气保护下，在甲苯溶剂中加入共聚 单体碳酸亚乙酯(EC)和ε -己内酯(CL)进行混合，EC和CL的摩尔浓度比为1 :6，碳酸亚 乙酯与ε -己内酯的初始总浓度为1. Omol/L，加入催化剂三(2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯氧 基)镧，催化剂的初始浓度为l.OXlO—3 mol/L，在室温下共聚反应6小时，加入重量浓度为 5%的氯化氢的乙醇溶液作为终止剂和沉淀剂，氯化氢的乙醇溶液与反应体系的体积比为1 :2，过滤，所得沉淀用乙醇清洗，真空干燥至恒重。第二步将上述聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物配置成浓度0. lg/mL氯仿溶液20mL， 待共聚物完全溶解后加入含0. Ig紫杉醇的氯仿溶液5mL，搅拌均勻。第三步用20mL—次性注射器抽取15mL上述混合溶液置于静电纺丝织机喷台，进 行静电纺丝。静电纺丝参数电压20kv，喷头与阴极之间距离20cm，速率0.2mL/h，环境温 度20°C，接收台转速400rpm，接收台滚筒直径为5cm。第四步在室温下静置至溶剂挥发尽，形成紫杉醇重量含量为5%的聚合物薄膜。 将薄膜置于真空抽干机进行4 抽干，用环氧乙烷消毒。第五步手术置换实验犬腹主动脉，氯胺酮10mg/kg及速眠新0. 5mL肌肉注射复合 麻醉，麻醉成功后取仰卧位，左侧前后肢备皮，常规消毒铺巾。左后肢腹股沟正中下方Icm 做一 8cm左右的竖直状切口，逐层切开皮肤皮下组织后分离一段长约5cm的股动脉。左前 肢内侧正中线做一 8cm的竖直状切口，探查皮下浅静脉所在部位，取长约4cm的浅静脉。取 下的静脉用肝素平衡盐溶液轻轻冲洗后修剪静脉两端，保存在肝素平衡盐溶液里，修剪下 的静脉段保存于4%多聚甲醛中，作为初始移植静脉对照。然后于游离段股主动脉近、远端 分别上无损伤血管阻断钳，阻断动脉血流。横断股浅动脉，肝素生理盐水(肝素钠原液ImL 加入500mL生理盐水)冲洗切开处管腔，取先前的保存浅静脉吻合于股浅动脉(7-0无损伤 锦纶血管缝线“两定点法”间断缝合)，吻合完毕后开放远端吻合口，干纱布压迫止血。开放 近端吻合口，恢复血流后，吻合口远端动脉搏动明显。彻底止血，清点器械无误后缝合深筋 膜，并逐层关肤。实验组在缝合深筋膜前，取IcmX Icm含5%紫杉醇电纺膜包绕动静脉近 远端吻合口。平均手术时间士0. 5h，术中予10%葡萄糖溶液250mL + 0. 9%%生理盐水 250mL+庆大霉素8万U静脉滴注。分别于术后三个月、六个月取移植静脉段免疫组化分 析，应用Leica Qwin医学图像分析系统测定内膜增生率。如表1 :
表1.术后3月和术后6月，移植静脉增生率
权利要求
1.一种可降解血管外支架，包括可生物降解材料薄膜，其特征在于，所述的可生物降解 材料薄膜中分散有紫杉醇。
2.如权利要求1所述的可降解血管外支架，其特征在于，所述的可生物降解材料薄膜 为聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物薄膜。
3.权利要求1所述的可降解血管外支架的制备方法，其特征在于，具体步骤为配制聚 己内酯碳酸亚乙酯共聚物溶液，加入紫杉醇溶液，搅拌均勻，进行静电纺丝，室温下静置使 溶剂挥发，得到分散有紫杉醇的聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物薄膜，用作可降解血管外支架。
4.如权利要求3所述的可降解血管外支架的制备方法，其特征在于，所述的聚己内酯 碳酸亚乙酯共聚物溶液中共聚物的浓度为0. 10g/mL，溶剂为氯仿。
5.如权利要求3所述的可降解血管外支架的制备方法，其特征在于，所述的聚己内酯 碳酸亚乙酯共聚物薄膜中紫杉醇的含量为l_15wt%。
6.如权利要求3所述的可降解血管外支架的制备方法，其特征在于，所述的静电纺丝 的条件是电压为20kv，喷头与阴极之间的距离为20cm，速率为0. 2mL/h，环境温度20°C，接 收装置为直径为5cm的滚筒，滚筒转速为400rpm。
7.如权利要求3所述的可降解血管外支架的制备方法，其特征在于，所述的聚己内酯 碳酸亚乙酯共聚物的合成方法为在氩气保护下，在甲苯溶剂中同时加入碳酸亚乙酯和己 内酯，加入催化剂三(2，6- 二叔丁基-4-甲基苯氧基)镧，在室温下共聚反应6小时，加入氯 化氢的乙醇溶液作为终止剂和沉淀剂，过滤，所得沉淀用乙醇清洗，真空干燥至恒重。
8.如权利要求7所述的可降解血管外支架的制备方法，其特征在于，所述的碳酸亚乙 酯和己内酯的摩尔浓度比为1 :6或1 :9。
9.如权利要求7所述的可降解血管外支架的制备方法，其特征在于，所述的碳酸亚乙 酯和己内酯在甲苯溶剂中的初始总浓度为l.Omol/L，催化剂三(2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯 氧基)镧在甲苯溶剂中的初始浓度为1.0X10—3 mol/L。
10.如权利要求7所述的可降解血管外支架的制备方法，其特征在于，所述的氯化氢的 乙醇溶液中氯化氢的重量浓度为5%，氯化氢的乙醇溶液与反应体系的体积比为1 :2。
全文摘要
本发明涉及一种可降解血管外支架及其制备方法，所述的可降解血管外支架包括可生物降解材料薄膜，其特征在于，所述的可生物降解材料薄膜中分散有紫杉醇。本发明还提供了上述可降解血管外支架的制备方法，其特征在于，具体步骤为配制聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物溶液，加入紫杉醇溶液，搅拌均匀，进行静电纺丝，室温下静置使溶剂挥发，得到分散有紫杉醇的聚己内酯碳酸亚乙酯共聚物薄膜。本发明所得的可降解血管外支架除了对移植静脉的外支撑作用，还能通过药物防治静脉内膜过度增殖，同时避免了药物洗脱支架增加血栓形成的风险。
文档编号A61L31/16GK102133434SQ20111006201
公开日2011年7月27日 申请日期2011年3月15日 优先权日2011年3月15日
发明者刘震杰, 卢伟锋, 张祥满, 符伟国 申请人:复旦大学附属中山医院