专利名称：吐根酊精制工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种祛痰剂与催吐剂治疗药物吐根酊的精制工艺。
背景技术：
吐根流浸膏是菌草科植物吐根Cephaelis ipecacuanha(Brotero) A. Richard,学名Psychotria ipecacuanha)的根与地下莖(Rhizome)而提取的物质,是一种重要的天然植物药，吐根ET是许多国家药典上的法定药物，具有催吐(Emetics)与祛痰(Expectorant)的功效。它通常用在意外的中毒中，也是最知名的催吐剂(Emetics)。也用在镇咳去咳去痰液(cough mixture)中当作祛痰剂(Expectorant)。而从18世纪到20世纪初期，吐根酊与中药合成制作糖浆或颗粒的形式广泛用于祛痰镇咳的中成药中。本发明下述实例采用的原料——吐根流浸膏有三种都是采用市售产品，包括如下1) IOOL吐根流浸膏中吐根碱、 吐根酚碱、去甲基吐根酚碱、去甲基吐根酚亚碱、吐根亚碱、八角枫碱各组分的含量，得出总生物碱含量为2. 07% (即含总生物碱2. 07Kg)，吐根流浸膏中肽类物质总量0. 16% (即含肽类物质0. 16Kg)。2)测定120L吐根流浸膏中吐根碱、吐根酚碱、去甲基吐根酚碱、去甲基吐根酚亚碱、吐根亚碱、八角枫碱各组分的含量，得出总生物碱含量为2. 02% (即含总生物碱2. 42Kg)，吐根流浸膏中肽类物质总量0.25% (即含肽类物质0. 30Kg)。3)测定120L吐根流浸膏中吐根碱、吐根酚碱、去甲基吐根酚碱、去甲基吐根酚亚碱、吐根亚碱、八角枫碱各组分的含量，得出总生物碱含量为2. 03% (2. 44Kg)，吐根流浸膏中肽类物质总量0. 22%(0. 26Kg)。当然本发明的吐根酊精制工艺不仅仅适用于上述市售的三种吐根流浸膏，还可适用于所有任何市售的吐根流浸膏产品。而原有传统的吐根酊配制方法只是简单的将上述所述的三种之一种的吐根流浸膏用适量的稀盐酸、乙醇、水进行配制定容，即可。大家知道，目前市售的吐根流浸膏为一种天然的植物提取物，含丰富的生物碱，由于各种生物碱的结构不同，性质各异，提取分离方法也不尽相同，主要是根据生物碱的溶解度而定。生物碱大都能溶于氯仿、甲醇、乙醇等有机溶剂，除季铵碱和一些分子量较低或含极性基团较多的生物碱外，一般均不溶或难溶于水，而生物碱与酸结合成盐时则易溶于水和醇。吐根流浸膏中的有效成分为生物碱依米丁，加稀盐酸为了使其成为盐酸盐后，易溶于水。但由于含有其它的生物碱和肽类的干扰，使其有效成分生物碱依米丁无法充分的跟稀盐酸反应成盐酸盐，使有效成分无法充分的溶解，或在一定的贮存时间后，出现分解沉淀导致有效成分含量的下降，直接影响产品的质量和疗效。原有的生产工艺由于没有有效除去肽类等杂质，也没有根据吐根流浸膏中的实际各成分的含量进行分析后针对各组分的实际含量，用适量的盐酸-纯化水复合溶剂溶解吐根流浸膏中的各个生物碱的组分。因而出现放置一段时间后，原本澄清的产品变为浑浊液体，标不的有效含量出现减少等等。经理化性质及结构研究已知吐根流浸膏其组分I有吐根碱、吐根酚碱、去甲基吐根酚碱、去甲基吐根酚亚碱、吐根亚碱、八角枫碱等6种生物碱活性成分；而组分II为多肽类，为无效成分。本发明新的精制提纯工艺能在原处方不变的情况下，通过利用不同PH值的复合溶剂使吐根流浸膏的有效组分I有效提取出来，通过测定，提取率达到98%以上，确保药物的纯度及利用率；而且去除吐根流浸膏的组分II多肽类物质，减少了无效物质的干扰，确保广品的稳定性，提闻广品的质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吐根酊的生产精制工艺，通过对吐根流浸膏进行精制，用数字化配制技术，克服原有工艺中的不足所造成产品易出现沉淀和有效成分的减少，提闻广品的质量、稳定性，达到疗效的提闻。 本发明采用的技术方案是对吐根流浸膏进行精制，用数字化配制技术，调整溶剂的PH值，使生物碱依米丁能充分与稀盐酸反应成盐酸盐，提取出有效成分。本发明所述的吐根酊精制工艺，其具体步骤包括如下(I)测定原料一吐根流浸膏中吐根碱、吐根酚碱、去甲基吐根酚碱、去甲基吐根酚亚碱、吐根亚碱、八角枫碱各组分的含量。(2)先在提取罐中，加入适量的纯化水和稀盐酸利用数字配制技术(即经精确计算)，调整PH值至2的稀盐酸溶液，再加入步骤(I)的吐根酊流浸膏，搅拌20 30分钟，静置8小时以上，过滤，分离沉淀物，获得上清液。沉淀物留着下一步提取。(3)在调整PH值至2. 2的稀盐酸溶液中，加入上述步骤(2)的沉淀物，搅拌20 30分钟，静置8小时以上，过滤，分离沉淀物，获取上清液。(4)在调整PH值至2. 6的稀盐酸溶液中，加入上述步骤(3)的沉淀物，搅拌20 30分钟，静置8小时以上，过滤，分离沉淀物，获取上清液。(5)将上述步骤⑵、步骤(3)和步骤⑷这三次提取精制获得的上清液混合均匀，测定其混合后的上清液总生物碱的含量。(6)将上述步骤(5)混合后的上清液倒入配制罐中，根据测定的总生物碱含量的数据情况，计算出最后所要求的定容量，在配制罐中加入稀盐酸及适量的乙醇(药典规定的质量分数为95%的乙醇)和纯化水定容至全量，搅拌20 30分钟，静置12小时以上，即得吐根酊。本发明制得药品标准规格为质量分数为0. 1%的吐根酊。(7)实验分析，将上述步骤(5)混合后的上清液和最后获得的沉淀物进行测定分析；并同时将上述步骤(6)所配制的吐根酊进行稳定性考察。本发明的优点是采用本发明的精制工艺后，通过实施例的3批次实验测定分析和稳定性考察，可知(I)从现有市售的吐根流浸膏经过本发明的精制后其总生物碱含量的平均转移率达到98. 8%见表I数据，可见采用本发明的精制工艺，有效成分总生物碱的损失较少。 (2)市售的吐根流浸膏中无效成分——肽类物质总量经过本发明的精制后其平均清除率达到95. I %见表2数据。(3)经过加速实验连续考察实施例的三个批次产品；实验条件将土根流浸膏经精制后所配制的产品按市场通用的销售包装规格包装后，放入加速实验设备中，设定温度40 °C ±2°C ;湿度75% ±5%，放置6个月，按I个月，2个月，3个月，6个月末分别取样一次，重点考察吐根酊的性状变化和含量变化，性状变化和含量变化见表3数据，结果表明市售的产品的吐根流浸膏原料经本发明精制工艺后所配制获得的本发明的吐根酊成品质量稳定。而单纯采用市售的产品的吐根流浸膏原料按目前通用的药典配制方法配制成的产品，其稳定性不好，见表3中的*吐根流浸膏直接配制的吐根酊产品的实验数据。(4)经过长期实验连续考察市售的吐根流浸膏3个批次经过本发明的精制后所配制的吐根酊产品实验条件将产品按市场销售包装规格，放入实验设备中，设定温度25 V ±2°C ;湿度60% ±10%，放置36个月，按0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月，36个月末分别取样一次，重点考察吐根酊的性状和含量的变化见表4数据，结果表明市售的产品的吐根流浸膏原料经本发明精制后配制的本发明的吐根酊成品质量稳定。而单纯采用市售的产品的吐根流浸膏原料按目前通用的配制方法配制成的产品，其稳定性不好，见表4中的*吐根流浸膏直接配制的吐根酊产品的实验数据。
具体实施方式
I)实施例I的第一批实验吐根流浸膏精制方法，包括如下步骤(I)测定100L吐根流浸膏(为市售产品)中吐根碱、吐根酚碱、去甲基吐根酚碱、去甲基吐根酚亚碱、吐根亚碱、八角枫碱各组分的含量，得出总生物碱含量为2. 07% (即含总生物碱2. 07Kg)，吐根流浸膏中肽类物质总量0. 16% (即含肽类物质0. 16Kg)。(2)取适量的纯化水和稀盐酸，按酸度的要求，配制PH值为2、2. 2、2. 6的三个梯度的稀盐酸溶液。(3)将100L的吐根流浸膏，置于提取罐中，加入50L、PH值为2的稀盐酸溶液，搅拌25分钟，静置8小时，过滤150目，分离沉淀物，获得上清液。沉淀物留着下一步提取。(4)将上述步骤(3)的沉淀物中，加入30L、PH值为2. 2的稀盐酸溶液，搅拌25分钟，静置8小时，过滤150目，分离沉淀物，获取上清液。(5)将上述步骤(4)的沉淀物，加入20L、PH值为2. 6的稀盐酸溶液中，搅拌25分钟，静置8小时，过滤150目，分离沉淀物，获取上清液。(6)将上述步骤(3)、步骤⑷和步骤(5)三次提取精制获得的上清液混合均匀，得上清液的总量为186L，测定总生物碱的含量为I. 097% (2. 04Kg)。最后得沉淀物为14L，测定肽类的物质的总量I. 01% (0. 14Kg)。(7)将上述步骤(6)混合后的上清液倒入配制罐中，根据测定的总生物碱含量为2. 04Kg的数据情况，计算出最后的定容量为2040L，在配制罐中加入上述PH值为2的稀盐酸及适量的95%的乙醇和纯化水定容直至全量，搅拌25分钟，静置12小时，即得吐根酊(药品标准规格为0. 1% )2)实施例2的第二批实验吐根流浸膏精制方法包括如下步骤(I)测定120L吐根流浸膏中吐根碱、吐根酚碱、去甲基吐根酚碱、去甲基吐根酚亚碱、吐根亚碱、八角枫碱各组分的含量，得出总生物碱含量为2.02% (即含总生物碱2. 42Kg)，吐根流浸膏中肽类物质总量0. 25% (即含肽类物质0. 30Kg)。
(2))取适量的纯化水和稀盐酸，按酸度的要求，配制PH值为2、2. 2,2. 6的三个梯
度的稀盐酸溶液。(3)将120L的吐根流浸膏，置于提取罐中，加入50L、PH值为2的稀盐酸溶液，搅拌25分钟，静置8小时，过滤150目，分离沉淀物，获得上清液。沉淀物留着下一步提取。(4)将上述步骤(3)的沉淀物中，加入30L、PH值为2. 2的稀盐酸溶液，搅拌25分钟，静置8小时，过滤150目，分离沉淀物，获取上清液。(5)将上述步骤(4)的沉淀物，加入20L、PH值为2. 6的稀盐酸溶液中，搅拌25分钟，静置8小时，过滤150目，分离沉淀物，获取上清液。
(6)将上述步骤(3)、步骤⑷和步骤(5)三次提取精制获得的上清液混合均匀，得上清液的总量为198L，测定总生物碱的含量为I. 21% (2. 4Kg)。最后得沉淀物为22L，测定肽类的物质的总量1.09% (0. 24Kg)。(7)将上述步骤(6)混合后的上清液倒入配制罐中，根据测定的总生物碱含量为2. 4Kg的数据情况，计算出最后的定容量为2400L，在配制罐中加入上述PH值为2的稀盐酸及适量的95%的乙醇和纯化水定容直至全量，搅拌25分钟，静置12小时，即得吐根酊(药品标准规格为0. I *% )3)实施例3的第二批实验吐根流浸膏精制方法包括如下步骤(I)测定120L吐根流浸膏中吐根碱、吐根酚碱、去甲基吐根酚碱、去甲基吐根酚亚碱、吐根亚碱、八角枫碱各组分的含量，得出总生物碱含量为2. 03% (2. 44Kg)，吐根流浸膏中肽类物质总量0. 22% (0. 26Kg)。(2))取适量的纯化水和稀盐酸，按酸度的要求，配制PH值为2、2. 2,2. 6的三个梯
度的稀盐酸溶液。(3)将120L的吐根流浸膏，置于提取罐中，加入50L、PH值为2的稀盐酸溶液，搅拌25分钟，静置8小时，过滤150目，分离沉淀物，获得上清液。沉淀物留着下一步提取。(4)将上述步骤(3)的沉淀物中，加入30L、PH值为2. 2的稀盐酸溶液，搅拌25分钟，静置8小时，过滤150目，分离沉淀物，获取上清液。(5)将上述步骤(4)的沉淀物，加入20L、PH值为2. 6的稀盐酸溶液中，搅拌25分钟，静置8小时，过滤150目，分离沉淀物，获取上清液。(6)将上述步骤(3)、步骤(4)和步骤(5)三次提取精制获得的上清液混合均匀，得上清液的总量为201L，测定总生物碱的含量为I. 20% (2. 41Kg)。最后得沉淀物为19L，测定肽类的物质的总量I. 09% (0. 24Kg)。(7)将上述步骤(6)混合后的上清液倒入配制罐中，根据测定的总生物碱含量为
2.41Kg的数据情况，计算出最后的定容量为2410L，在配制罐中加入上述PH值为2的稀盐酸及适量的95%的乙醇和纯化水定容直至全量，搅拌25分钟，静置12小时，即得吐根酊(药品标准规格为0. 1% )(一 )本发明通过上述三个实施例分别考察三批次的本发明精制的吐根酊产品，详细叙述如下第一批取100L吐根酊流浸膏，测定总生物碱的含量和肽类的物质的总量；通过步骤I-步骤6的提取精制获得100L吐根流浸膏精制液体，测定总生物碱的含量。合并沉淀物，测定肽类的物质的总量，具体见表I、表2。第二批取120L吐根酊流浸膏，测定总生物碱的含量和肽类的物质的总量；通过步骤I-步骤6的提取精制获得120L吐根流浸膏精制液体，测定总生物碱的含量。合并沉淀物，测定肽类的物质的总量，具体见表I、表2。第三批取120L吐根酊流浸膏，测定总生物碱的含量和肽类的物质的总量；通过步骤I-步骤6的提取精制获得120L吐根流浸膏精制液体，测定总生物碱的含量。合并沉淀物，测定肽类的物质的总量，具体见表I、表2。表I考察三个批次的总生物碱含量
Im吐根流浸膏中总生物碱含量吐根流浸膏精制液转移率平均转移
________体中总生物碱含量__率(Wt%)
第一批 2. 07% X100L__1.097%X186L 98.6% 98.8%
第二批 2. 02%X120L__1.21%X198L__98.8%
第三批 I 2.03%X120L1.20%X201L 丨 99.0% _表2考察三个批次的无效成分肽类的含量
批次I吐根流浸膏中肽类物质总量沉淀物中的肽类I清除率平均清除率
第一批0.16%X100L__1.01%X14L 93.8% 95. lwt%
第二批0,25%X120L_ I. 09%X22__96.0%
第三批| 0.22%X120L1.33%X19 丨 95.8% |据以上数据分析通过精制以后，有效成分平均转移率能达到98. 0%以上；无效成分清除率95.0%以上。( 二)本发明精制后所配制的吐根酊产品稳定性考察加速实验连续考察三个批次；实验条件将产品按市场销售包装规格要求包装后，放入加速实验设备中，设定温度40°C ±2°C ;湿度75% ±5%，放置6个月，按I个月，2个月，3个月，6个月末分别取样一次，重点考察吐根酊的性状变化和含量变化，性状变化和含量变化数据见表3。表3
时间I性状I标示含量I结论
第一批 I个月本品为淡棕色的澄清液体。99. 8% '合格2个月本品为淡棕色的澄清液体。 99.7% 合格3个月—本品为淡棕色的澄清液体。—99. 7% 合格
__I 6个月 I本品为淡棕色的澄清液体。I 99. 7% 丨合格
权利要求
1.一种吐根酊精制工艺，包括如下步骤 (1)先测定吐根流浸膏中吐根碱、吐根酚碱、去甲基吐根酚碱、去甲基吐根酚亚碱、吐根亚碱、八角枫碱各组分的含量； (2)在提取罐中加入适量的纯化水和稀盐酸使提取罐中的稀盐酸溶液的PH为2，再加入步骤(I)的吐根酊流浸膏，搅拌20 30分钟，静置8小时以上，过滤，分离沉淀物，获得上清液，沉淀物留着下一步提取； (3)在PH值为2.2的稀盐酸溶液中，加入上述步骤(2)的沉淀物，搅拌20 30分钟，静置8小时以上，过滤，分离沉淀物，获取上清液； (4)在PH值为2.6的稀盐酸溶液中，加入上述步骤(3)的沉淀物，搅拌20 30分钟，静置8小时以上，过滤，分离沉淀物，获取上清液； (5)将上述步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)这三次提取精制获得的上清液混合均匀，然后测定总生物碱的含量； (6)将上述步骤(5)混合后的上清液倒入配制罐中，根据测定的总生物碱含量的数据情况，计算出最后的定容量，在配制罐中加入稀盐酸及适量的95%的乙醇和纯化水定容至全量，搅拌20 30分钟，静置12小时以上，即得药品标准规格为质量分数为0. 1%的吐根酊。
全文摘要
本发明公开一种吐根酊精制工艺，包括步骤测定吐根流浸膏中吐根碱、吐根酚碱、去甲基吐根酚碱、去甲基吐根酚亚碱、吐根亚碱、八角枫碱各组分的含量；用pH为2稀盐酸提取吐根酊流浸膏，搅拌20～30分钟，静置8小时以上，过滤，分离沉淀物，获得上清液；再依次用pH值为2.2、2.6的稀盐酸提取前一步骤获得的沉淀物，获取上清液；合并三次提取精制获得的上清液混合均匀，测定总生物碱的含量；将混合后的上清液倒入配制罐中，根据测定的总生物碱含量的数据情况，计算出最后的定容量，在配制罐中加入稀盐酸及95％的乙醇和纯化水定容至全量，搅拌静置，即得质量分数为0.1％的吐根酊。提高产品的质量、稳定性及疗效。
文档编号A61K9/08GK102743466SQ20111010148
公开日2012年10月24日 申请日期2011年4月20日 优先权日2011年4月20日
发明者严光辉, 徐燕和, 林祥键, 连红, 郑施波, 陈礼锋 申请人:福州海王金象中药制药有限公司