专利名称：Stille交叉偶联反应合成异黄酮的制作方法
技术领域：
本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及到杂环不氢化的含六节环，有一个氧原子作为仅有环杂原子，与其它环稠合的杂环化合物。本发明涉及有关、包含、含有、包括和 /或制备某种异黄酮化合物的制剂、饮料、食品、方法和治疗应用。具体而言，本发明涉及异黄酮化合物和相关药物及其应用。
背景技术：
异黄酮是植物苯丙氨酸代谢过程中，由肉桂酰辅酶A侧链延长后环化形成以苯色酮环为基础的酚类化合物，其3-苯基衍生物即为异黄酮，属植物次生代谢产物。现代药理研究表明，异黄酮类化合物在心血管系统、内分泌系统、中枢神经系统、免疫系统和抗肿瘤、抗氧化和清除自由基作用、雌性激素样作用、抗炎抗过敏作用、抗菌及抗病毒作用等方面具有明显的药理作用。例如可防治乳腺癌、前列腺癌以及结肠癌的芒柄花素及能够诱发细胞程序性死亡、提高抗癌药效、抑制血管生成的染料木素(参见J. Med. Chem, 2006,49, 3973-3981)和治疗骨质疏松的依普黄酮和减缓妇女更年期病症的大豆苷元等许多异黄酮已用于保健品、食品、药品等领域。众所周知大豆是人类获得异黄酮——大豆苷元和染料木素的有效来源。在雌激素生理活性强的情况下，大豆异黄酮能起抗雌激素作用，降低受雌激素激活的癌症如乳腺癌的风险，而当妇女绝经时期雌激素水平降低，大豆异黄酮能起到替代作用，避免潮热等停经期症状发生。同时其抗癌特性十分突出，能阻碍癌细胞的生长和扩散，并且只对癌细胞有作用，对正常细胞并无影响。大豆异黄酮不仅自身具有抗氧化作用，还可诱导抗氧化酶活性的增高，提高血清LDL的抗氧化性以预防动脉血管壁粥样斑块的形成，防止血管粥样性硬化； 同时增加动脉血管的顺应性，扩张血管。大豆异黄酮还通过影响酪氨酸激酶抑制动脉粥样硬化过程，包括泡沫细胞、脂肪样纹、增生、纤维状噬斑浸润、破裂与溃疡，保持了心脏动脉血管的畅通无阻，预防心血管疾病的发生。源于豆科植物鹰嘴豆种子的胚芽部分及红车轴草全草的鹰嘴豆芽素A具有雌激素样作用，能抑制胆固醇的升高，还具有抗真菌和抗肿瘤作用并对人体内的激素水平具有双向调节和抗癌解痉降血脂作用。此外，依普黄酮通过雌激素样作用增加降钙素的分泌，间接产生抗骨吸收作用；促进骨的形成已在临床用于治疗骨质疏松。现已成功开发为用于临床改善骨质疏松症所致的骨量减少的药物依普黄酮片。 在众多药用异黄酮中芒柄花素生理活性也较为突出，不仅有抗癌作用，可防治乳腺癌、前列腺癌以及结肠癌同时具有雌激素作用，并对TritonWR-1339引起的雄性白化病大鼠高血脂有降血脂作用.临床已用作利尿剂(参见W093/23069 JP62-10601616A2 ；W099/43335 ； W000/644438)。临床药用异黄酮中葛根素适用范围最广且剂型十分丰富。其中葛根素大输液、葛根素注射液、葛根素胶囊、葛根素滴眼液等制剂的已用于治疗酒精中毒、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋、心肌梗塞、冠心病、高血压、高血脂等病症。虽然已知有超过700种不同的天然存在的异黄酮，但仅能证明少数对动物，包括人有潜在的治疗益处，因而需要不断地更新、改进或至少选择具有生物活性的药剂用于治疗、预防、改善、防御和/或防止多种疾病和病症。然而现有的异黄酮类化合物仅靠从天然植物中提取是远远不能满足人类所需，一方面受植物生长周期，生长环境等自然因素的限制；另一方面受到提取方法有限产率较低并且对环境不够友好以及这类天然黄酮作用位点较多溶解性较差的限制，因此期望于通过化学合成的方法来制取黄酮类化合物并对其结构进行相应的修饰以满足人类之所需。早期文献报道合成异黄酮主要方法是苯基苄基酮途径，又称脱氧安息香途径。该方法包括两大步反应一是制备中间体脱氧安息香，另一步是脱氧安息香的环合反应。根据所用原料、试剂及反应过程的不同，常见有4种合成脱氧安息香的方法，它们分别是苯乙睛法、苯乙酸法、苯乙酰氯法及Fries重排法。脱氧安息香的增碳关环反应方法研究较多， 可以用脱氧安息香分别与甲酸烷基酯、烷基草酰卤、氢氰酸或氢氰酸无机盐、有机酸酐、N， N- 二烷基酰胺/三氯氧磷、1，3，5-三嗪、DMF/甲基磺酰氯、DMF/五氯化磷、N，N- 二甲基甲酰胺缩二烷基醇、原甲酸三烷基酯、N-甲酰咪唑反应构成异黄酮环。多数关环反应条件苛刻、所用试剂价格高、毒性较大，是合成异黄酮的瓶颈。苯基苄基酮途径合成异黄酮，由于所用试剂昂贵、反应条件剧烈、试剂毒性较大、反应时间长、产物纯化比较复杂、收率较低。Leo A. I^aquette和Heinz Mucki研究了邻羟基苯甲醛和烯胺的缩合反应，应用取代邻羟基苯甲醛与N-苯乙烯基吗琳反应合成异黄酮化合物。该方法合成异黄酮和8-甲氧基异黄酮的收率为46. 2%和42. 8%，反应要求无水溶剂和氮气保护，而且成本较高。Λ Thomsen等还报道了以水杨醛肟与烯胺(N-苯乙烯基玛琳)反应合成异黄酮，需经乙酰化、 还原、环合反应可以得到异黄酮化合物，收率为37%，反应过程复杂，收率低且需用薄层色谱法进行分离纯化，因此工业应用价值较低。20世纪70年代，出现了查尔酮途径合成异黄酮，主要是以取代苯乙酮与取代苯甲醛为原料，经Claisen-khemidt缩合生成相应的查尔酮，查尔酮在重金属铊盐的作用下利用重排反应合成异黄酮，该方法收率较低且生产工艺中大量使用有毒铊盐；进而改进为将查尔酮利用氧化重排法制备异黄酮，但产率较低。黄烷酮氧化重排制备异黄酮也是制备异黄酮的方法之一，多以铊盐和高碘化物作催化剂催化反应发生，但催化剂和溶剂对反应的产率的影响较大。YoKoe, Klaus Kieslich 和 Rao，Maddali L.分别报道了钯催化的 Suzuki 偶联反应、Stille有机锡偶联反应、Stille有机铋偶联反应合成异黄酮化合物的方法。偶联反应合成异黄酮反应条件温和，原子利用率高于查尔酮途径和苯基苄基酮途径，产率可达 80% 90%。因此偶联反应制备异黄酮较其它方法具有原子利用率最高，反应条件温和的特点。为此，本发明通过Mille偶联反应以取代的3-碘色原酮与四芳基锡在乙醇等溶剂中钯催化的条件下实现了高效合成异黄酮。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成异黄酮的新方法，并应用该方法高效合成出具有生理活性的药用异黄酮类化合物，同时合成出一系列未见报道但具有药物活性的异黄酮化合物。本发明中涉及的原料取代的3-碘色原酮及四芳基锡类化合物均系参考相关文献合成，合成路线如下取代的3-碘色原酮的合成路线
权利要求
1.一种异黄酮化合物式(3)的制备方法，该方法包括以下步骤溶剂,碱钯催化剂式⑴式(2)式(3)式中，所说的取代基R1 R4为C1 C6的烷基.C1 C6的烷氧基、硝基、氢、羟基、糖基、 C1 C6的烷氧基烷氧基、卤素中的任意一种或几种；所说的&为C1 C6的烷基、Ci C6的烷氧基、硝基、氢、C1 C6的烷氧基烷氧基、卤素中的任意一种；所指的卤素包括氟、氯、溴； 所说的溶剂为乙醇或甲醇或乙腈或四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环；所说的钯催化剂是钯碳或四(三苯基磷)钯或二氯二(三苯基膦)钯或醋酸钯或硝酸钯或二 (二亚苄基丙酮)钯；所说的碱是碳酸钠或碳酸氢钠或碳酸钾或醋酸钠或三乙胺弱碱性物质；反应釜中加入3-碘色原酮式(1)和式(1)8-30倍重量的溶剂，搅拌均勻后再加入与式 (1)摩尔比为4 1.1 1.5的四芳基锡式O)、与式(1)摩尔比为1 0.001 0.1的钯催化剂、与式⑴摩尔比为1 2 10的碱，用调温装置使反应液的温度为25 100°C使其反应，反应1 15小时后停止反应，反应液冷却至室温后，减压蒸馏回收溶剂，并经硅胶柱层析分离纯化或重结晶得异黄酮纯品。
2.按照权利要求1所述式C3)异黄酮化合物的制备方法合成新的异黄酮类化合物11 种4’_甲基-6-溴异黄酮，4’-甲氧基-6-溴异黄酮，4’-氟-6-溴异黄酮，4’-氯-6-溴异黄酮，3’-甲基-6-溴异黄酮，6，8_ 二溴异黄酮，4’-甲基-6，8-二溴异黄酮，4’-甲氧基-6， 8- 二溴异黄酮，4’ -氟-6，8- 二溴异黄酮，3’ -甲基-6，8- 二溴异黄酮，3’ -甲基-7-甲氧基异黄酮；以及合成出具有生物活性和药用价值的异黄酮类化合物依普黄酮、大豆苷元、 芒柄花素、染料木素和葛根素。
3.按照权利要求1所述合成异黄酮类化合物其特征在于一种式( 化合物药学上可接受的盐或前药。
4.按照权利要求1所述合成异黄酮类化合物其特征在于一种用于治疗、预防、改善、 抵御和/或防止一种或多种疾病和病症的方法，所述方法包括给受试者实施用于治疗有效量的一种或多种选自权利要求1所述的化合物。
5.根据权利要求8的方法，其中所述疾病和病症选自(a)身体所有组织中的所有形式的癌症(恶化前、良性和恶性)，包括乳腺癌、肺癌、子宫癌、睾丸癌、卵巢癌、大肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌。(b)神经退行性疾病，包括老年痴呆，帕金森氏病，肌肉营养不良，Lou-Gehrig病，运动神经元疾病。(c)与血管壁变性改变有关的疾病或病症，包括动脉硬化症、动脉粥样化、冠心病、中风、心肌梗塞、高血压血管病。
6.一种或多种选自权利要求1所述的化合物用于治疗、预防、改善、抵御和/或防止内分泌失调或由该异常导致的症状的药物应用。
7.一种或多种选自权利要求1所述的化合物用于治疗、预防、改善、抵御和/或防止男性或女性的异常雌激素/雄激素平衡或由该异常平衡导致的症状的应用，包括骨质疏松症及更年期疾病的应用。
8.一种或多种选自权利要求1所述的化合物作为细胞抗老化剂或细胞抗氧化剂用于治疗、预防、改善、抵御和/或防止相关疾病的药物应用。
9.一种或多种选自权利要求1所述的化合物用于治疗、预防、改善、抵御和/或防止中枢神经系统紊乱或由该异常导致的症状或疾病，如压抑，焦虑的药物。
10.一种或多种选自权利要求1所述的化合物用于制备、治疗、预防、改善、抵御和/或防止一种或多种疾病及病症的药物应用。
11.一种或多种选自权利要求1所述的化合物用于治疗、预防、改善、抵御和/或防止一种或多种疾病及病症的应用。
12.—种或多种用于治疗、预防、改善、抵御和/或防止一种或多种疾病的试剂，所述试剂包括一种或多种选自权利要求1所述的化合物，所述化合物单独存在或与一种或多种载体或赋形剂结合。
13.一种包含一种或多种选自权利要求1所述的化合物并结合一种或多种药用载体和 /或赋形剂的治疗组合物。
14.一种饮料或食品，所述饮料或食品包含一种或多种选自一种或多种选自权利要求 1所述的化合物。
全文摘要
本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及到杂环不氢化的含六节环，有一个氧原子作为环杂原子，且其它苯环稠合的杂环化合物。本发明提供了一种异黄酮类化合物的合成方法，其工艺包括在溶剂中加入反应物(取代)3-碘色原酮和四芳基锡进行化学反应，得到本发明化合物用柱层析和重结晶的方法使其纯化，得到本发明的化合物纯品。又运用该方法制备出大豆苷元，染料木素，依普黄酮，葛根素，芒柄花素等具有药用异黄酮，为以上药物的工业化生产开辟新的技术路线。同时也制备出一系列具有潜在生理活性的新异黄酮类化合物。
文档编号A61P19/10GK102241657SQ20111011462
公开日2011年11月16日 申请日期2011年5月4日 优先权日2011年5月4日
发明者刘谦光, 张尊听, 李午戊, 杨君玲, 梁博, 薛东 申请人:陕西师范大学