一种1-甲基-1h-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及棚酸类化合物合成技术领域，具体设及一种1-甲基-IH-化挫-3-棚酸 频哪醇醋的合成方法。
【背景技术】
[0002] 有机棚化合物的交叉偶联反应(Suzuki反应)在有机合成和组合化学等领域应用 十分广泛。而化挫基团存在于大量天然和合成的小分子配体中，运些小分子配体可与多种 具有药理重要性的酶和受体相互作用，具有多种生物活性。而且，棚酸类化合物因其独特的 结构特征，具备良好的生物活性和药理作用，被广泛应用于合成潜在的酶抑制剂、癌症的棚 中子俘获治疗法。另外，1-烷基化挫棚酸是合成很多具有生物活性化合物的重要中间体，它 作为Suzuki反应的底物，与频那醇缩合成醋后稳定性好，可长期储存便于用做有机合成的 重要试剂和进一步的药物相关活性研究。因此，化挫棚酸频哪醇醋类化合物具有可观的发 展前景，1-甲基-IH-化挫-3-棚酸频哪醇醋是该类化合物的一种。
[0003] 目前，关于1-甲基-IH-化挫-3-棚酸频哪醇醋的合成路线，现有技术中一般采用W 下两种合成路线：
[0004] 1，
[0005]
[0006] 此方法虽然只有一步反应，但是其产物极性非常的相似，且产物的巧光较弱，不能 通过常规的纯化方法得到单一的纯品，而在其后期参与反应后，其纯化也是非常的困难，得 到纯品的收率极低，加大了在放大生产上的生产难度和成本浪费。
[0007] 一
[000引
[0009] 此方法为目前采用较多的方法之一，氨基重氮化做成漠，然后采用钮催化的方法 生成棚酸醋，但是此文献报道的方法，在放大生产中也极难实施，由于钮催化剂的成本较 高，且其反应不全，加热反应后产物易分解，纯化难度也大，生产成本比较昂贵。
[0010] 可见，现有技术中关于1-甲基-IH-化挫-3-棚酸频哪醇醋的合成方法，由于反应产 物不纯、纯化困难、成本较高等原因使得该化合物难W放大化生产。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于，提供一种1-甲基-IH-化挫-3-棚酸频哪醇醋的合成方法，解决 现有技术中1-甲基-IH-化挫-3-棚酸频哪醇醋的合成方法反应产物不纯、纯化困难、成本较 高等技术问题。
[0012] 本发明为实现上述目的所采用的技术方案如下：
[0013] 一种1-甲某-IH-册畔-3-删酸频哪醇鹏的合成方法，该方法为：
[0014]
[0015] 所述合成方法包括如下步骤：
[0016] 步骤1，N-甲基-3-氨基化挫通过重氮化反应合成3-舰-1-甲基-IH-化挫；
[0017] 步骤2,前述制得的3-舰-1-甲基-IH-化挫作为反应原料，利用正下基裡做碱、异丙 醇频那醇棚酸醋做棚化试剂，合成获得1-甲基-IH-化挫-3-棚酸频哪醇醋。
[001引优选地，所述步骤1的具体反应过程为:N-甲基-3-氨基化挫溶于浓盐酸和水的混 合液中，将亚硝酸钢水溶液在0~5°C下滴加至前述混合液中进行反应，反应完成后，再将反 应溶液滴加至舰化钟水溶液中进行反应，反应结束后对反应液进行萃取纯化，得到化合物 3-舰-1-甲基-IH-化挫。
[0019] 优选地，所述亚硝酸钢与N-甲基-3-氨基邮挫的摩尔比为2~2.5:1。
[0020] 优选地，所述舰化钟与N-甲基-3-氨基化挫的摩尔比为2~2.5:1。
[0021] 优选地，所述反应液采用乙酸乙醋萃取，有机相干燥浓缩后采用柱色谱纯化，得到 化合物3-舰-1-甲基-IH-化挫。
[0022] 优选地，所述步骤2的具体反应过程为:将3-舰-1-甲基-IH-化挫和异丙醇频那醇 棚酸醋溶于干燥的四氨巧喃中，然后在-65~-50°C、氣气保护下滴入正下基裡，滴加完毕后 在-65~-50°C下反应，反应完成后向反应液中加入酸溶液泽灭反应，再通过有机相萃取，干 燥浓缩，得到化合物1-甲基-IH-化挫-3-棚酸频哪醇醋。
[0023] 优选地，所述异丙醇频那醇棚酸醋与3-舰-1-甲基-IH-化挫的摩尔比为1.5~2:1。
[0024] 优选地，所述正下基裡与3-舰-1-甲基-IH-化挫的摩尔比为1.3~2:1。
[0025] 优选地，反应液泽灭后采用乙酸乙醋萃取。
[00%] 优选地，反应液在-65~-50°c下反应时间为2~4小时。
[0027] 与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
[0028] 1，本发明提供的合成方法能够W较为简单的工艺，比现有技术更低的成本，较高 的收率和高纯度制得1-甲基-IH-化挫-3-棚酸频哪醇醋。
[0029] 2,通过对目标产物进行深入分析研究后，采用了 N-甲基-3-氨基化挫作为原料，直 接重氮化做成活性较高的舰，避免了现有技术中在上甲基时异构体的产生，从而使得收率 大大提高和纯化难度大大降低。第二步采用正下基裡做碱，异丙醇频那醇棚酸醋做棚化试 剂，得到了 98%纯度的产品。
【具体实施方式】
[0030] W下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市 售可得。
[0031] 实施例1
[0032] 3-舰-1-甲基-IH-化挫的制备
[0033]
[0034] 化合物N-申基-3-氨
基化哩（2000g，20.6mol，1.0 eq)溶于6000ml浓盐酸和2000ml 水的混合溶液中，置于冰盐浴中冷却至0 - 5 °C，然后滴加 3.5 L的亚硝酸钢饱和水溶液 (NaN〇2，2842 . Sg，41.2mol，2. Oeq)，机械揽拌反应20min后，在(TC下将此反应溶液滴加至 8000ml的舰化钟(8549.Og，51.5mol，2.5eq)水溶液中，滴加完毕后，将反应液自然升至室溫 反应4h，TLC检测反应完全后，加乙酸乙醋萃取2次，有机相用饱和食盐水干燥后浓缩，粗产 品经过快速柱纯化得到化合物3-舰-1-甲基-IH-化挫（3473. Sg，16.7mol)，产率81.0%。该 反应步骤中，改变反应物的摩尔比、反应时间获得的产物收率参见表1。
[00对表1，合成3-舰-1-甲基-IH-化挫的转化率
[0036]
[0037] 实施例5
[0038] 1-甲基-IH-邮挫-3-棚酸频哪醇酷的制备
[0039]
[0040] 将化合物3-舰-1-甲基-IH-化挫（2000g，9.6mol，1. Oeq)溶于化干燥的四氨巧喃 中，