然后向该溶液中加入异丙醇频那醇棚酸醋（2146. Ig, 11.5mol，1.2eq)，将溶液冷却至-65~-50°C，在氣气保护下，滴入正下基裡(6.2化，12.5mol，1.3eq)，滴加完毕后在此低溫下 机械揽拌反应化，向反应液中加入盐酸水溶液（Imol/L)泽灭反应，反应液用乙酸乙醋萃取3 次，合并有机相用饱和食盐水干燥后浓缩有机相，得到化合物1-甲基-IH-化挫-3-棚酸频哪 醇醋（1080.9邑，0.24111〇1)，产率54.0%，纯度97% +。111匪1?(60(^化，〔0(：13)87.38((1，1 = 2.1Hz，lH)，6.66(d，J = 2.2Hz，lH)，3.98(s，3H)，1.35(s，12H)。该反应步骤中，改变反应物 的摩尔比、反应时间获得的产物收率列于表2。
[0041 ] 表2，1-甲基-IH-化挫-3-棚酸频哪醇醋的转化率
[0042：
[0043] 比较例I
[0044]
[0045] 在氮气保护下，将钮催化剂？(1(邮3)3(0.39肖，0.4111111〇1，催化量）和立苯基麟 (0.28g，Immol，催化量)加入到IOml的无水四氨巧喃中，室溫下揽拌10分钟后，依次加入联 棚酸频那醇醋巧.3g，ISmmol，1. Ieq)，醋酸钟（2. lg，21mmol, 1.5eq) ,3-舰-1-甲基-IH-II比挫 (2.9g，14mmol，1 .Oeq)。加热回流反应2h，然后冷却至室溫后，加入IOml水，经娃藻±过滤， 乙酸乙醋萃取3次，浓缩后，粗产品过柱纯化，得到粗产品0.5g，经核磁检测该组产品杂质较 多。运是因为产品巧光较弱，难W通过常规手段纯化得到纯品。
[0046] ^"1^惊俩19
[0047]
[004引将化合物3-舰-1-甲基-IH-化挫（20邑，0.09611101，1.069)溶于1001111干燥的四氨巧 喃中，然后向该溶液中加入联棚酸频那醇醋(36.6g，0.144mol，1.5eq)，将该反应液冷却至-65~-50°C，在氣气保护下，滴入正下基裡(72ml，0.144mol，1.5eq)，滴加完毕后在此低溫下 机械揽拌反应化，向反应液中加入盐酸水溶液（Imo 1 /L)泽灭反应，反应液用乙酸乙醋萃取3 次，合并有机相用饱和食盐水干燥后浓缩有机相得化合物1-甲基-IH-化挫-3-棚酸频哪醇 醋(7. Ig,0.034mol)，产率35.5%，纯度95% +。该反应步骤中，改变反应物的摩尔比、反应时 间获得的产物收率列于表3。
[0049] 表3,合成1-甲基-IH-化挫-3-棚酸频哪醇醋的转化率
[(K)加 ]
[0051]上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领 域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可W有各种变化和更改，所作的任 何变化和更改，均在本发明保护范围之内。
【主权项】
1. 一种1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法，所述合成方法包括如下步骤： 步骤1，N-甲基-3-氨基吡唑通过重氮化反应合成3-碘-1-甲基-1H-吡唑； 步骤2,前述制得的3-碘-1-甲基-1H-吡唑作为反应原料，利用正丁基锂做碱、异丙醇频 那醇硼酸酯做硼化试剂，合成获得1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯。2. 如权利要求1所述的一种1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于，所述步骤1的具体反应过程为:N-甲基-3-氨基吡唑溶于浓盐酸和水的混合液中，将亚硝 酸钠水溶液在〇~5°C下滴加至前述混合液中进行反应，反应完成后，再将反应溶液滴加至 碘化钾水溶液中进行反应，反应结束后对反应液进行萃取纯化，得到化合物3-碘-1-甲基-1H-吡唑。3. 如权利要求2所述的一种1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于:所述亚硝酸钠与N-甲基-3-氨基吡唑的摩尔比为2~2.5:1。4. 如权利要求2所述的一种1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于:所述碘化钾与N-甲基-3-氨基吡唑的摩尔比为2~2.5:1。5. 如权利要求2所述的一种1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于:所述反应液采用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后采用柱色谱纯化，得到化合物3-碘-1-甲基-1H-吡唑。6. 如权利要求1所述的一种1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于，所述步骤2的具体反应过程为:将3-碘-1-甲基-1H-吡唑和异丙醇频那醇硼酸酯溶于干 燥的四氢呋喃中，然后在-65~-50 °C、氩气保护下滴入正丁基锂，滴加完毕后在-65~-50°C 下反应，反应完成后向反应液中加入酸溶液淬灭反应，再通过有机相萃取，干燥浓缩，得到 化合物1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯。7. 如权利要求6所述的一种1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于:所述异丙醇频那醇硼酸酯与3-碘-1-甲基-1H-吡唑的摩尔比为1.5~2:1。8. 如权利要求6所述的一种1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于:所述正丁基锂与3-碘-1-甲基-1H-吡唑的摩尔比为1.3~2:1。9. 如权利要求6所述的一种1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于:反应液淬灭后采用乙酸乙酯萃取。10. 如权利要求6所述的一种1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于:反应液在-65~-50 °C下反应时间为2~4小时。
【专利摘要】本发明公开了一种1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯的合成方法。该方法为：步骤1，N-甲基-3-氨基吡唑通过重氮化反应合成3-碘-1-甲基-1H-吡唑；步骤2，前述制得的3-碘-1-甲基-1H-吡唑作为反应原料，利用正丁基锂做碱、异丙醇频那醇硼酸酯做硼化试剂，合成获得1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯。本发明的方法以较为简单的工艺，更低的成本，较高的收率和高纯度制得1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯。通过对目标产物进行深入分析研究后，采用了N-甲基-3-氨基吡唑作为原料，直接重氮化做成活性较高的碘，避免了现有技术中在上甲基时异构体的产生，从而使得收率大大提高和纯化难度大大降低。
【IPC分类】C07F5/02
【公开号】CN105669733
【申请号】CN201610066893
【发明人】李进飞, 黄良富, 李新玲, 米涛冉
【申请人】上海毕路得医药科技有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年1月29日