一种1-取代-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，所述方法以1-取代-4-溴吡唑与硼酸酯、正己基锂为原料通过一锅法反应硼化生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸酯.氢氧化锂，然后用频哪醇交换生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯.氢氧化锂，最后用乙酸将氢氧化锂水解掉得到。此方法原料易得、操作简便，是制备1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯类化合物的适宜方法。
【专利说明】-种1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及1-取代-IH-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的制备方法，属于有机化学品合 成与制备【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 1-取代-IH-吡唑-4-硼酸频哪醇酯是一类比较新颖的化合物和重要的医药中 间体，有着广泛的应用前景，例如克里唑替尼中间体1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基）吡 唑-4-硼酸频哪醇酯。目前文献报道关于该类化合物的合成方法有四种，方法一：用1-取 代-4-溴吡唑为起始原料，与正丁基锂在-90°C反应1小时，升温至-70°C，加入硼酸三甲 酯，反应0. 5小时，用氯化铵水溶液淬灭，分出油相，浓缩后得到1-乙基吡唑-4-硼酸（Ref : Journal of Heterocyclic Chemistry ; vol. 41; P. 931-940)，然后酯化得到产品。合 成路线如下所示：
【权利要求】
1. 一种1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，以1-取代-4-溴 吡唑与硼酸酯、正己基锂为原料通过一锅法反应硼化生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸酯.氢 氧化锂，然后用频哪醇交换生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯.氢氧化锂，最后用乙 酸将氢氧化锂水解掉得到，反应方程式为：
其中，&代表甲基、乙基、丙基、异丙基或其他烷基、苄基、烷基硅基、四氢吡喃-4-基、 叔丁氧羰基或1-叔丁氧羰基哌啶-4-基；馬代表甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或其他烷 基。
2. 根据权利要求1所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于，所述方法包括如下步骤： (1) 将1-取代-4-溴吡唑、四氢呋喃和硼酸酯混合，控温在_70°C以下，滴加正己基锂， GC中控至原料1-取代-4-溴吡唑反应完毕； (2) 向步骤（1)的反应液中加入频哪醇，自然升温至20-30°C，搅拌2-3小时，加水淬灭 后，降温至-20-40°C; (3) 向步骤（2)得到的液体中加入冰乙酸酸化搅拌2-5小时，调pH为6-8;用溶剂萃取， 合并油相洗涤，干燥，旋蒸，抽滤，打浆，抽滤得1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。
3. 根据权利要求2所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于，步骤（1)中所述1-取代-4-溴吡唑与硼酸酯、正己锂的摩尔比为1:1. 0?2. 0:1. 0? 2. 0。
4. 根据权利要求2所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于，步骤（2)中所述1-取代-4-溴吡唑与频哪醇的摩尔比为1:1. 0?2. 0。
5. 根据权利要求2所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于，在步骤（3)中用固体碳酸钠调节PH值。
6. 根据权利要求2所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在 于，在步骤（3)中用无水硫酸镁进行干燥。
【文档编号】C07F5/04GK104478917SQ201410845989
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月31日 优先权日:2014年12月31日
【发明者】王宪学, 郑鹏 申请人:大连联化化学有限公司