专利名称：中药组合物及其制剂和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗乳房疾病的中药组合物，特别涉及一种用于治疗乳腺增生性疾病的中药组合物及其制剂和应用。
背景技术：
乳腺增生是妇科最常见的乳腺疾病，也是女性乳房疾病的第一大病症，一般多见于20-45岁中青年女性，发病率约占全部乳腺疾病的75%，且开始呈现低龄化发病趋势。乳腺增生都是临床表现为疼痛和肿块，如不及时治疗，发生癌变的可能性极大。乳腺增生的发病机制到目前仍未有确切说法。现代医学主张乳腺增生与体内雌激素水平异常有关。西医治疗的主要方法是通过调节紊乱的性激素来治疗，如用药达那唑、三苯氧胺等，但副作用大而且停药后易复发。中医乳腺增生是肝胃不和、肝脾两伤、情志抑郁、 冲任不调所致并从肝肾及情绪分析，对症用药，具有一定优势。如抗乳增片由柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、甘草、王不留行等药物组成，通过活血化瘀、软坚散结、疏肝行气等角度来消除病灶。近年来中药复方治疗乳腺增生性疾病在临床上得到了广泛应用。因此，研究开发一种安全有效的治疗乳腺增生的中成药，成为迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明目的在于克服所述缺陷，提供一种用中药组合物，能够更好地治疗妇科乳腺增生，应用安全有效，满足临床需要。本发明的技术目的是通过如下方案实现的
一种中药组合物，按重量份包含如下原料麝鼠香1-5份、制草乌5-30份、五灵脂5-30份。麝鼠香为啮齿目仓鼠科动物成年雄麝鼠香腺囊的分泌物，现代药理学研究表明麝鼠香具有抗戊巴比妥钠睡眠、抗炎、镇痛、抗缺氧、体外抑菌、抗衰老、改善血液流变学的作用。美国Van Dorp等人在1973年从麝鼠香中检测出与麝香有效成分相似的大环酮酯类化合物，其抗炎、耐缺氧性减慢心率及降低血压等作用与麝香相似，吴家炎、盛和林等人研究发现麝香大环酮类的主要成份是麝香酮(中国麝类.第1版.中国林业出版社，2006: 175)；刘科峰等人(麝鼠香化学成分及药理作用研究)研究发现麝鼠香主要含有环十五烷酮和十七烷酮，但至今未见将麝鼠香与多种成分配伍治疗乳腺增生性疾病的记载及药理实验研究。本发明研究人员通过对大鼠乳腺增生模型一系列药理学研究，以及对抗炎、镇痛和急性毒性试验，证实麝鼠香无明显急性毒性作用，其味辛，性温，对乳腺增生有明显的治疗效果，临床用药安全可靠。而同为开窍药，冰片味辛、苦，性凉；难以与草乌配伍，共同温散痰饮，引散瘀药入经。
制草乌是毛茛科植物北乌头(Aconitum kusnezoffii Reichb.)的干燥块根，是一种常用中药，味辛、苦，性热。有大毒。药效包括抗炎镇痛、局部麻醉作用、对心血管及血压改善作用及强心作用。有祛风除湿，温经止痛等功效。临床上多使用炮制加工品制草乌，以减少毒性，增大用药范围。同为温阳药，肉桂可温经止痛，但不善助肝胆的阳气，最适合补脾土 ；引火归元，善降虚火。草乌温肾阳，善除寒湿夹杂，有肉桂所不居有的祛风除湿功效。乳腺增生乃体内痰饮寒凝结成块，草乌既起到温阳散寒的作用，又有祛风胜湿之功。五灵脂是鼯鼠科动物复齿鼯鼠Trogopterus xanthipes的干燥粪便，味甘，性温。 根据现代医学研究，五灵脂有活血止痛、化瘀止血、消积解毒等功效。《本草纲目》中记载五灵脂“五灵脂，足厥阴肝经药也，气味俱厚，阴中之阴，故入血分。肝主血，故此药能治血病， 散血和血而止诸痛。”三七的功效为活血止痛、化瘀止血，但它更侧重于止血，化瘀而生新， 破血行血不及五灵脂。乳腺所属肝经，肝主疏泄，血瘀于乳腺，不通则痛。本方中，制草乌散寒止痛，祛风除湿。制草乌温化寒湿，先将温化凝结的肿块瘀血， 再由组合物中其它药物来疏通经络。犹如融冰开河，疏导功效事半功倍。麝鼠香芳香走窜， 开窍通络。以少量麝鼠香做引经药，将其它药物引入肿块处。但其性走窜，药性猛烈，不宜多用，故本组合物经过系列药理学实验，选用适当比例。麝鼠香量少于此，则五灵脂难以起到破血行血的作用；量多于此则走窜太过，容易造成心脑血管方面的不良反应。五灵脂活血散瘀止痛，功效明显，在草乌温化寒湿后，经麝鼠香引入患病部位，有效地起到散瘀止痛作用， 改善乳腺增生病人的症状。五灵脂及制草乌的适当组合，有效地缓解了乳腺增生的痛楚，同时对于肿块本身也有极好的消散作用。三味药物的配伍，能起到标本兼顾的良好治疗效果。药理实验表明，本发明提供的中药组合物对苯甲酸雌二醇及黄体酮所致大鼠乳腺肿大有恢复作用；可显著改善大鼠血清内性激素水平、改善血液流变学指标，达到化瘀散结的作用。具有抗炎、镇痛、调节体内性激素紊乱、改善乳腺增生的功效，可用于多种病因所致的乳腺增生，如肝气郁结所致、肝肾不足所致、痰瘀凝结所致、气滞血瘀所致、胃热壅滞所致或外邪侵袭所致的乳腺增生。优选的，所述中药组合物按重量份所述原料包括麝鼠香2-4份、制草乌10-25份、 五灵脂10-25份。优选的，按重量份该中药组合物还包括如下原料当归5-50份。优选的，按重量份所述原料包括麝鼠香2-4份、制草乌10-25份、五灵脂10_25 份、当归5-20份。本发明所述的中药组合物可以制成任何药学上可接受的剂型。优选的剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、冲剂、散剂、颗粒剂等。片剂是指药物细粉或药物提取物与适宜的辅料混勻压制而成的片状固体制剂；片剂以口服普通片为主，此外还有舌下片、口腔贴片、咀嚼片、泡腾片、可溶片、含片、分散片、 肠溶片、控释片、缓释片等。胶囊剂是指药物细粉或药物提取物，或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂；胶囊剂根据其释放特性和溶解性质，分为硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、控释胶囊和缓释胶囊等。丸剂是指药物细粉或药物提取物与适宜的辅料均勻混合，以适当的方法制成的固体制剂；丸剂包括水密丸、滴丸、浓缩丸和微丸等。
本发明中药组合物的制剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要时可适当添加各种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域中常规的增溶剂、抗氧剂、助悬剂、 粘合剂、润滑剂、崩解剂、乳化剂、填充剂、抑菌剂等
本发明中药组合物在制成口服制剂时，可以加入适当的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化素、甘露醇等；崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羧丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。更好的剂型是片剂和胶囊剂。本发明的另一目的是提供所述的中药组合物的应用，在于将该中药组合物用于治疗乳腺增生性疾病。本发明的有益效果
本发明提供了一种用于治疗妇科乳腺增生的中药组合物，能够改善乳腺肿大、改善血液流变学指标及调节血清雌激素(包括雌二醇、垂体泌乳素、孕酮激素)水平，具有化瘀、散结、抗肿、抗炎和镇痛的功效，多组分合并用药在治疗乳腺增生性疾病方面疗效显著、确切， 无明显急性毒性作用，临床用药安全可靠。
具体实施例方式以下结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细描述。应当说明，具体实施例仅用于说明本发明技术方案而非限制，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明所描述的中药组合物按重量份可包含如下原料麝鼠香1-5份、制草乌 5-30份、五灵脂5-30份，其为本发明的基本方，可根据临床表现选择适合的方剂服用，适于治疗乳腺增生疾病，有抗炎、镇痛、调节体内性激素紊乱、改善乳腺增生的功效，可用于多种病因所致的乳腺增生，如肝气郁结所致、肝肾不足所致、痰瘀凝结所致、气滞血瘀所致、胃热壅滞所致或外邪侵袭所致的乳腺增生。以下将麝鼠香、制草乌和五灵脂的复配组合物均简称为SCW组合物；将麝鼠香、制草乌、五灵脂和当归的复配组合物均简称为SCWD组合物。一、制作SCW中药组合物的片剂
制备方法将所述用量的制草乌和五灵脂粉碎后混勻，过80-120目筛，低温干燥，然后加入淀粉制糊，再制成颗粒后干燥；然后加入研细的麝鼠香，混勻；再加入硬脂酸镁、滑石粉，混勻后压片，即得。实施例成分制草乌125g、五灵脂125g、麝鼠香25g、淀粉15g、硬脂酸镁Ig和滑石粉5g。实施例成分制草乌125g、五灵脂170g、麝鼠香25g、淀粉20g、硬脂酸镁2g和滑石粉6g。实施例成分制草乌170g、五灵脂80g、麝鼠香25g、淀粉15g、硬脂酸镁Ig和滑石粉5g。
二、制备SCW中药组合物的胶囊剂
制备方法将所述用量的制草乌和五灵脂粉碎后混勻，过80-120目筛，低温干燥、过 80-120目筛，然后加入淀粉制糊，并制成颗粒后干燥；然后加入研细的麝鼠香，混勻、制粒、 干燥，最后装入囊壳，即得。实施例成分制草乌150g、五灵脂120g、麝鼠香30g和淀粉20g。实施例成分制草乌240g、五灵脂80g、麝鼠香8g和淀粉22g。实施例成分制草乌100g、五灵脂210g、麝鼠香25g和淀粉25g。三、制备SCW中药组合物的丸剂
制备方法将所述用量的制草乌和五灵脂粉碎后混勻，过80-120目筛，低温干燥，然后加入淀粉制糊，再制成颗粒后干燥；然后加入研细的麝鼠香，混勻；再加入干淀粉混勻、再加入淀粉浆制稀糊，泛丸，最后低温干燥，即得。实施例成分制草乌240g、五灵脂60g、麝鼠香8g和淀粉20g。实施例8
成分制草乌50g、五灵脂200g、麝鼠香8g和淀粉15g。实施例9
成分制草乌240g、五灵脂50g、麝鼠香40g和淀粉30g。实施例10成分制草乌200g、五灵脂180g、麝鼠香实施例1成分制草乌100g、五灵脂150g、麝鼠香实施例1成分制草乌125g、五灵脂175g、麝鼠香实施例1成分制草乌210g、五灵脂100g、麝鼠香实施例1成分制草乌125g、五灵脂125g、麝鼠香实施例1成分制草乌150g、五灵脂175g、麝鼠香实施例1成分制草乌120g、五灵脂170g、麝鼠香四、制备SCWD中药组合物的片剂制备方法将所述用量的制草乌、五灵脂和当归粉碎后混勻，过80-120目筛，低温干
燥，然后加入淀粉制糊，再制成颗粒后干燥；然后加入研细的麝鼠香，混勻；再加入硬脂酸镁、滑石粉，混勻后压片，即得。实施例17
40g和淀粉30g。 15g和淀粉15g。 15g和淀粉25g。 25g和淀粉28g。 25g和淀粉20g。 30g和淀粉30g。 30g和淀粉25g。成分制草乌230g、五灵脂100g、当归120g、麝鼠香35g、淀粉50g、硬脂酸镁2g和滑石粉Sg。实施例18
成分制草乌80g、五灵脂200g、当归110g、麝鼠香Sg、淀粉40g、硬脂酸镁2g和滑石粉6g。实施例19
成分制草乌160g、五灵脂160g、当归40g、麝鼠香40g、淀粉45g、硬脂酸镁2g和滑石粉7g。五、制备SCWD中药组合物的胶囊剂
制备方法将所述用量的制草乌、五灵脂和当归粉碎后混勻，过80-120目筛，低温干燥、过80-120目筛，然后加入淀粉制糊，并制成颗粒后干燥；然后加入研细的麝鼠香，混勻、 制粒、干燥，最后装入囊壳，即得。实施例20
成分制草乌140g、五灵脂120g、当归80g、麝鼠香8g和淀粉35g。实施例2成分制草乌180g、五灵脂80g、当归60g、麝鼠香40g和淀粉35g。实施例2成分制草乌160g、五灵脂125g、当归90g、麝鼠香20g和淀粉40g。六、制备SCWD中药组合物的丸剂
制备方法将所述用量的制草乌和五灵脂粉碎后混勻，过80-120目筛，低温干燥，然后加入淀粉制糊，再制成颗粒后干燥；然后加入研细的麝鼠香，混勻；再加入干淀粉混勻、再加入淀粉浆制稀糊，泛丸，最后低温干燥，即得。实施例2成分制草乌125g、五灵脂120g、当归80g、麝鼠香40g和淀粉35g。实施例M
成分制草乌200g、五灵脂150g、当归50g、麝鼠香8g和淀粉40g。实施例2成分制草乌250g、五灵脂80g、当归80g、麝鼠香8g和淀粉45g。七、考察本发明的中药组合物的药效。4.1制造大鼠乳腺增生模型选SPF级SD雌性未孕大鼠，体重200士20g。将SD大鼠随机分组，每组10只，分别设置正常对照组、模型对照组；SCW有效组I、SCW有效组II、 SCff优选组；SCWD有效组I、SCWD有效组II、SCffD优选组。除正常对照组外，其余各组每鼠肌肉注射苯甲酸雌二醇0.5 mg/kg，每日1次，连续40d ；继而改用肌肉注射黄体酮4 mg/kg, 每日1次，连续10d。此时大鼠乳头出现红、肿和增大，并有部分乳晕出现，大鼠乳腺增生模型形成。造模后大鼠乳房明显肿大，表现为乳头直径均较正常对照组显著增加。造模后各组大鼠乳腺直径比正常对照组有显著增大(p<0. 001)。4. 2考察SCW、SCffD组合物片剂对大鼠乳腺增生模型乳腺外观的影响实验试剂苯甲酸雌二醇注射液O mg/ml)；黄体酮注射液OO mg/ml)。
实验方法
造模成功后，正常对照组和模型对照组灌服蒸馏水，给药组给大鼠分别灌胃SCW有效组I (按实施例2配方)、SCW有效组II (按实施例3配方)和SCW优选组(按实施例1配方)、 SCWD有效组I (按实施例19)、SCWD有效组II (按实施例21)、SCWD优选组(按实施例23)，每日1次，灌胃给药量均为10ml/kg观察连续给药2周、4周后，大鼠乳腺直径的变化情况，见表1。
表1对乳腺增生大鼠乳腺直径变化的影晌mm, Λ= 10)
组别剤重 (g/kg)给药前给药后调给药后4周正常对照组/4. 5±0. 34.6±0.24. 5±0. 5模型对照组/6.0+0. 25· 6 士 0.35.4±0.4SCW有效组I0. 245.9 士 0.45·1±0·64.6士0. 3有效组II0. 245.8士0. 75.2 土 0.54.6 士 0.6雌组0. 245.9±0· 34.8±0. 34.吐0. 7SCTO有效组I0. 245.8±0.15.0±0.34.6土0. 2有效组II0.245·9±0. 35.1±0.44.6±0.4mm.0. 245.8士0· 54. 7±0.44. 5±0· 5(给药前，各组均与正常组有显著差异，Ρ<0.05 ；与模型组对照，给药组在给药后2 周均Ρ<0.05，有显著差异。)
实验结果连续给药2周和4周后，大鼠乳腺直径相对模型对照组均有显著减小，4周后基本恢复到正常动物的水平。SCW优选组相较于SCW有效组I和SCW有效组II有显著优势(Ρ<0. 05)。SCWD优选组相较于SCWD有效组I和SCWD有效II有显著优势(Ρ<0. 05)。SCffD 各组对应SCW各组，效果均更有优势。4. 3考察丸剂对大鼠乳腺增生模型病理组织变化的影响
造模方法同4. 1部分记载，给药方法按4. 2部分记载，区别是SCW有效组I按实施例8 的配方给药、SCW有效组II按实施例9的配方给药，SCW优选组按实施例12的配方给药。给药4周后，取大鼠乳腺，在10%中性福尔马林中(浸泡)固定6— 8h，3 m厚度连续切片，H—E染色，用生理显微镜观察乳腺增生情况，计数每视野的每小叶的平均腺泡数及腺腔分泌物情况。根据腺腔内分泌物的多少及范围对应取值1、2、3、4、5计分，结果如表 2。
表2对乳腺增生大鼠病理组织变化的影晌(X士S，U= 10)
组别剤重腺泡数(办小叶)腺腔分泌物(平均积分)正常对照组/5. 52土0.631.10 土 0.48模型对照组/12.04±1. 243.43±0，27SCW有效组I0.210. 33±0. 212.51±0. 32SCf有效组II0.210. 30±0.132. 54±0.44SCW麟组0. 27.87士0, 391.83士0. 35(注与模型对照组比较，P<0.01，有显著差异)本部分实验结果造模组大鼠乳腺腺体明显增大，颜色稍红，镜下观察乳腺小叶数目增多，腺泡数明显增多，腺腔明显扩张，腺泡及导管内充满分泌物。小叶的平均腺泡数及腺腔内分泌物比正常对照组均有显著增加(p<0. 001)。给大鼠灌胃SCW有效组I、scw有效组 II和SCW优选组4周后，与模型组相比较，大鼠小叶中的平均腺泡数及腺腔内分泌物明显减小(P<0. 001)，表明给药组均对大鼠乳腺增生模型有治疗作用。SCW优选组相较于SCW有效组I、SCW有效组II有显著优势。4. 4考察胶囊剂对大鼠乳腺增生模型血清雌二醇、垂体泌乳素、孕酮激素水平的影响
造模方法同4. 1部分记载，给药方法按4. 2部分记载，SCW优选组按实施例4的配方给药。给药4周后，大鼠眼眶静脉丛采血，放射免疫法(RIA)测定血清中雌二醇E2、垂体泌乳素PRL、孕酮P水平，见表3。
表3对乳腺增生大鼠血凊性激素水平的影_ (X士S，^= 10)
权利要求
1.一种中药组合物，其特征在于按重量份包含如下原料麝鼠香1-5份、制草乌5-30 份和五灵脂5-30份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于按重量份所述原料包括麝鼠香 2-4份、制草乌10-25份和五灵脂10-25份。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于按重量份该中药组合物还包括如下原料当归5-50份。
4.根据权利要求1至3任一权利要求所述的中药组合物，其特征在于按重量份所述原料包括廣鼠香2-4份、制草乌10-25份、五灵脂10-25份和当归5_20份。
5.根据权利要求4任一权利要求所述的中药组合物，其特征在于按重量份所述原料包括廣鼠香2-4份、制草乌10-25份、五灵脂10-25份和当归5_10份。
6.权利要求1至5任一权利要求所述的中药组合物，其中所述中药组合物是任何一种药学上可接受的剂型。
7.根据权利要求6所述的中药组合物，其特征在于所述剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、 冲剂、散剂和颗粒剂。
8.根据权利要求7所述的中药组合物，其特征在于所述剂型为片剂、胶囊剂和丸剂。
9.权利要求1至8任一权利要求所述的中药组合物应用，其特征在于是将所述中药组合物用于治疗乳腺增生性疾病。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗妇科乳腺增生的中药组合物，原料包括麝鼠香、制草乌和五灵脂，能够改善乳腺肿大、改善血液流变学指标及调节血清雌激素水平，具有化瘀、散结、抗肿、抗炎和镇痛的功效，多组分合并用药在治疗乳腺增生性疾病方面疗效显著、确切，无明显急性毒性作用，临床用药安全可靠，所述中药组合物可制成药学上接受的多种剂型，并用于治疗乳腺增生性疾病，具有较好疗效。
文档编号A61K36/714GK102210755SQ20111014384
公开日2011年10月12日 申请日期2011年5月31日 优先权日2011年5月31日
发明者牛锐 申请人:成都永康制药有限公司