专利名称：用于治疗或预防疼痛的杂芳基-四氢哌啶基化合物的制作方法
用于治疗或预防疼痛的杂芳基-四氢脈啶基化合物本发明是申请日为2004年7月23日的申请号为201010M2577. 5的中国发明专利申请“用于治疗或预防疼痛的杂芳基-四氢哌啶基化合物”的分案申请。本申请要求2003年7月M日提交的美国临时申请号60/489，516的权益，该临时申请的公开内容整体地引入本文作为参考。
1.发明领域本发明涉及四氢哌啶基化合物，包含有效量四氢哌啶基化合物的组合物，及治疗或预防如疼痛的病症的方法，所述方法包括将有效量的四氢哌啶基化合物给药于需要给药的动物。2.
背景技术：
疼痛是患者寻求诊视和治疗的最常见的症状。疼痛可以是急性或慢性的。急性痛通常是自限性的，而慢性痛却持续3个月或更长时间，并且可能导致患者性格、生活方式、功能性能力和整个生活质量发生重大变化(K. M.R)ley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J. C. Bennett 和 F. Plum eds.，20th ed. 1996))。而且，慢性痛可分为伤害性疼痛和神经性疼痛。伤害性疼痛包括组织伤害引起的疼痛和炎性疼痛如与关节炎相关的疼痛。神经性疼痛是由外周或中枢神经系统的损伤导致的，并通过异常的躯体感觉处理来保持。大量证据表明，I型mGluRs (mGluRl和mGluR5) (Μ. Ε. Fundytus, CNS Drugs 15 :29-58(2001))(mGluRs)(Μ. Ε. Fundytus, CNS Drugs 15 四-58 QOOl))和辣椒素受体(VRl) (V. Di Marzo 等，Current Opinion in Neurobiology 12 :372-379(2002))的活性与疼痛处理相关。在采用对mGluRl或mGluR5选择性的抗体进行的体内治疗中，大鼠的神经性疼痛得到缓解，这表明抑制mGluRl或mGluR5可以减轻疼痛(Μ. E. Fundytus 等，NeuroReport 9 :731-735 (1998)) 还表明，mGluRl 的反义寡核苷酸封闭(knockdown)缓解神经性和炎性疼痛(M. E. Fundytus等，British Journal of Pharmacology 132 :354-367(2001) ；Μ. Ε. Fundytus 等，Pharmacology, Biochemsitry & Behavior亞:401_41(K2002))。下列文献中还公开了体内用于mGluR5_缓解疼痛的小分子拮抗剂的动物模型例如 K. Walker 等，Neuropharmacology 40 :1-9(2000) ；A. Dogrul 等， NeuroscienceLetters 292 :115-118(2000)。传统上，伤害性疼痛通过给药非类吗啡物质镇痛药，如阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、diflusinal，及萘普生；或类吗啡物质镇痛药，包括吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮，及羟吗啡酮来处理(Id，出处同前)。除了上面列出的治疗方法之外，可能难于治疗的神经性疼痛还用抗癫痫剂(例如，加巴喷丁，卡马西平，丙戊酸，托吡酯，苯妥英)，NMDA拮抗剂(例如，氯胺酮，右美沙芬)，局部用利多卡因 (用于疱疹后神经痛)，及三环抗抑郁药(例如，氟西汀，舍曲林，阿米替林)来治疗。传统上，疼痛通过给药非类吗啡物质镇痛药，如阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、diflusinal，及萘普生；或类吗啡物质镇痛药，包括吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮，及羟吗啡酮来处理(Id，出处同前)。
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尿失禁(“UI”)为无法控制的排尿，一般是由膀胱-逼尿肌不稳定性造成的。UI 普遍影响处于保健环境和处于社区中的所有年龄和所有健康水平的人。生理性膀胱收缩部分地导致由乙酰胆碱-诱导的对膀胱平滑肌上的节后毒蕈碱性受体部位的刺激。UI的治疗方法包括给予具有膀胱松弛性的药物，以帮助控制膀胱-逼尿肌活动过度。例如，已经使用抗胆碱能药如溴丙胺太林和格隆溴铵(glycopyrrolate)，以及平滑肌弛缓剂的组合如消旋的奥昔布宁与双环维林或抗胆碱能药的组合来治疗UI (参见，例如，A. J. ffein, Urol. Clin. N. Am. 22 :557-577 (1995) ；Levin 等，J. Urol. 128 :396-398 (1982) ；Cooke 等，S. Afr. Med. J. 63 :3(1983) ；R. K. Mirakhur 等，Anaesthesia 38 :1195-1204(1983)) 然而，这些药物并非对所有患有非约束性膀胱收缩的患者都有效。给药抗胆碱能药代表这种治疗的主要依据。没有一种现有的商品化UI药物治疗方法对所有种类的UI患者都取得了完全成功，也没有任何一种治疗方法不具有显著的副作用。例如，可能经常伴随发生与常规的抗-UI药物的抗胆碱能活性有关的睡意、口干燥、便秘、视力模糊、头痛、心动过速、及心律失常，并不利地影响患者的顺应性。尽管很多患者中的非必要抗胆碱能作用普遍，但是目前仍将抗胆碱能药开给 UI 患者。The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed.，1997)。溃疡是发生于消化道内层(lining)被胃酸或消化液腐蚀处的溃疡。这种溃疡通常可很好地界定为主要存在于胃和十二指肠中的圆形或椭圆形损伤。约十分之一的人具有溃疡。溃疡起因于泌酸因子(也称之为“攻击性因子(aggressive factors广’如胃酸、胃蛋白酶和幽门螺旋杆菌感染)和局部粘膜保护因子(如碳酸氢盐分泌物、粘液和前列腺素) 之间的不平衡。溃疡的治疗通常包括减少或抑制攻击性因子。例如，可以利用抗酸剂如氢氧化铝、 氢氧化镁、碳酸氢钠、及碳酸氢钙中和胃酸。然而，抗酸剂可能会引起碱中毒、导致恶心、头痛、及虚弱。抗酸剂还干扰其它药物吸收到血流中并引起腹泻。还使用H2拮抗剂如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及尼扎替丁治疗溃疡。H2拮抗剂通过减少胃和十二指肠中通过组胺及其它压激动剂引出的胃酸和消化酶分泌物来促进溃疡的愈合。但是，H2拮抗剂会导致男人乳房增大和阳萎、精神变化(特别是老年人)、头痛、 眩晕、恶心、肌痛、腹泻、疹、及发烧。还使用H+，K+-ATP酶抑制剂如奥美拉唑和兰索拉唑治疗溃疡。H+，K+-ATP酶抑制剂抑制用于胃分泌酸的酶的产生。与H+，K+-ATP酶抑制剂有关的副作用包括恶心、腹泻、腹部绞痛、头痛、眩晕、瞌睡、皮疹、及转氨酶血浆活性瞬间升高。还使用硫糖铝治疗溃疡。硫糖铝粘附在上皮细胞上，据信在溃疡基部形成保护层并促进愈合。然而，硫糖铝会导致便秘、口干燥，并妨碍其它药物的吸收。当幽门螺旋杆菌是造成溃疡的根本原因时，使用抗生素。抗生素疗法经常与给药铋化合物如碱式水杨酸铋和胶体柠檬酸铋相结合。据信，铋化合物可以增强粘液和HCO3-的分泌，抑制胃蛋白酶活性，并充当幽门螺旋杆菌的抗菌药。然而，铋化合物的摄取会导致Bi+3 的血浆浓度升高，并且可能妨碍其它药物的吸收。前列腺素类似物如米索前列醇(misoprostal)，抑制酸的分泌，并刺激粘液和碳酸氢盐的分泌，同样可用于治疗溃疡，尤其是需要非类固醇类抗炎药的患者的溃疡。然而，前列腺素类似物的有效口服剂量会导致腹泻和腹部绞痛。另外，某些前列腺素类似物还是堕胎药。还可以使用甘珀酸(盐皮质激素)治疗溃疡。似乎甘珀酸改变粘液的组成和数量， 进而增强粘膜屏障。然而，甘珀酸会导致Na+和液体潴留(fluidretention)、高血压、低钾血，及受损的葡萄糖耐受性。还可以使用毒蕈碱的胆碱能拮抗剂如哌仑西平(pirenzapine)和替仑西平 (telenzapine)降低酸分泌和治疗溃疡。毒蕈碱的胆碱能拮抗剂的副作用包括口干燥、视力模糊、及便秘。The Merck Manual of Medical Information 496-500 (R. Berkow ed.，1997) 禾口 Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis ofTherapeutics 901-915(J. Hardman 禾口 L. Limbird eds. ，9th ed. 1996)。炎性肠病(“IBD”)是肠部发炎的慢性病，通常导致复发性的腹部绞痛和腹泻。两种类型的IBD是克隆病和溃疡性结肠炎。克隆病，其可以包括局限性回肠炎、肉芽肿性回肠炎和回肠结肠炎，是肠内壁的慢性发炎。克隆病等同地发生于两性中，更常见于具有东欧血统的犹太人中。绝大多数克隆病开始于30岁之前，并且大多数始于14至M岁。该疾病通常影响肠内壁的整体厚度。一般地，该疾病影响小肠(回肠)和大肠的最下部，但是也可能发生在消化道的任何部分。克隆病的早期症状是慢性腹泻(chronic diarrhea)、痉挛性腹痛 (crampyabdominal pain)、发烧、食欲不振、及体重减轻。与克隆病相关的并发症包括肠梗阻、异常连接通道(瘘管)和脓肿的发生。在患有克隆病的患者中，大肠癌的危险增加。克隆病经常与其它病症如胆结石、营养吸收不良、淀粉样变性病、关节炎、巩膜外层炎、溃疡性口炎、结节性红斑、坏疽性脓皮症、强直性脊柱炎、骶髂关节炎(sacroilitis)、葡萄膜炎、及原发性硬化性胆管炎相关。没有任何已知的治疗克隆病的方法。痛性痉挛和腹泻(与克隆病有关的副作用)可以通过抗胆碱能药、地芬诺酯、洛哌丁胺、除臭鸦片酊(deodorized opium tincture)，或者可待因缓解。一般地，该药物在饭前口服。经常给药广谱抗生素，以治疗克隆病的症状。当疾病影响大肠或者导致肛门周围出现脓肿和瘘管(fistulas)时，经常给予抗生素类的甲硝唑。然而，长期使用甲硝唑会损害神经，导致四肢出现发麻感。柳氮磺吡啶及化学相关的药物可以抑制轻度炎症， 特别是大肠中的炎症。然而，这些药物对突然的、严重的疾病突发很少有效。皮质类固醇(Corticosteroids)如泼尼松可减少发烧和腹泻并缓解腹痛和触痛。然而，长期的皮质类固醇疗法总是导致严重的副作用如高血糖、感染危险增加、骨质疏松症、水分保持 (water retention)、及皮肤脆弱。诸如硫唑嘌呤和青霉胺(mercaptourine)等药物会调解 (compromise)免疫系统，并且对于其它药物没有反应的克隆病患者经常是有效的。然而， 这些药物通过需要3 6个月才能产生有益作用，并且会导致严重的副作用如过敏症、胰腺炎、及白细胞数低。当克隆病导致肠梗阻，或者当脓肿或瘘管不愈时，会需要外科手术除去肠的发病部分。然而，外科手术并不能治愈疾病，而且在肠的重接处往往复发炎症。几乎一半的病例需要二次手术。The Merck Manual of MedicalInformation 528-530 (R. Berkow ed.， 1997)。
溃疡性结肠炎是一种大肠发炎和溃烂的慢性疾病，导致血性腹泻、腹部绞痛 (abdominal cramps)、及发烧的发作。溃疡性结肠炎通常始于15 30岁；然而，少数人群在50 70岁开始其第一次发作。与克隆病不同，溃疡性结肠炎从不影响小肠，也不影响肠的整体厚度。该疾病通常始于直肠和乙状结肠，并最终传播至部分或整个大肠。溃疡性结肠炎的原因尚不清楚。溃疡性结肠炎的治疗涉及控制炎症、减轻症状、及补充遗失的流体和营养。给予抗胆碱能药及低剂量的地芬诺酯或洛哌丁胺，来治疗轻度腹泻。对于更重的腹泻，给用较高剂量的地芬诺酯或洛哌丁胺、或者除臭鸦片酊(deodorized opium tincture)或可待因。可以使用柳氮磺吡啶、奥沙拉秦(olsalazie)、泼尼松、或者美沙拉秦(mesalamine)减轻炎症。 已经在溃疡性结肠炎患者中使用硫唑嘌呤和巯嘌呤来维持症状缓解，否则这些患者将需要长期的皮质类固醇治疗。对于严重的溃疡性结肠炎，患者需要住院并通过静脉给予皮质类固醇。患有严重直肠出血的人会需要输血和静脉输液。如果中毒性结肠炎发展且治疗失败， 则可能需要进行外科手术以除去大肠。如果诊断为癌症、检测出癌前期病变，则可以实施非急诊性外科手术，否则，持续的慢性疾病将使人病弱或者依赖高剂量的皮质类固醇。完全除去大肠和直肠可永久性治愈溃疡性结肠炎。The Merck Manual of Medical Information 530-532(R. Berkow ed. ,1997)禾口 Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis ofTherapeutics (J. Hardman 和 L. Limbird eds.，9th ed. 1996)。过敏性肠综合征(“IBS”)是整个胃肠道的活动力失调的疾病，其导致腹痛、便秘和/或腹泻。IBS对女性的影响是男性的三倍。在IBS中，刺激如应激、饮食、药物、激素或刺激物会导致胃肠道异常收缩。在IBS发作过程中，胃肠道收缩变得更强和更频繁，致使食物和粪便迅速通过小肠，常常导致腹泻。痛性痉挛源于大肠的强烈收缩和大肠中疼痛受体的敏感性增加。存在两种主要类型的IBS。第一种类型(痉挛性结肠型)通常是由进食引发的，且通常产生周期性便秘和伴有疼痛的腹泻。粪便中经常出现粘液。疼痛进入反复持续的钝性酸痛(dull aching pain)或痛性痉挛，且通常发生在下腹部。患有痉挛性结肠型IBS的人还可能经历胃气胀、排气(gas)、恶心、头痛、疲劳、抑郁、焦虑、及难于集中注意力。第二种类型的IBS通常产生无痛的腹泻或便秘。这种腹泻可能突然开始并且十分紧急。这种腹泻经常在饭后不久发生，有时可能在醒后立即发生。IBS的治疗通常包括改变IBS-患者的饮食。经常推荐的是，IBS患者应当避免豆类、甘蓝、山梨糖醇、及果糖。此外，低脂肪、高纤维的饮食对某些IBS患者可能是有帮助的。 有规律的体育活动也可能有助于保持胃肠道功能正常。减缓胃肠道功能的药物如丙胺太林一般对治疗IBS无效。止泻药如地芬诺酯和洛哌丁胺，对腹泻有帮助。The Merck Manual of MedicalInformation 525-526(R. Berkow ed.，1997)。已经给予某些药剂用于治疗成瘾。Mayer等人的美国专利号5，556，838公开了利用无毒的NMDA-阻断剂，同时给用成瘾物，来防止耐受性或脱瘾症状的发展。Rose等人的美国专利号5，574，052公开了成瘾物与拮抗剂一起给药，以部分地阻断成瘾物的药理作用。 Mendelson等人的美国专利号5，075，341公开了使用混合的阿片制剂激动剂/拮抗剂来治疗可卡因和阿片制剂成瘾。Downs等人的美国专利号5，232，934公开了通过给药3-苯氧基吡啶来治疗成瘾。Imperato等人的美国专利号5，039，680和5，198，459公开了利用5-羟色胺拮抗剂治疗化学品成瘾。Nestler等人的美国专利号5，556，837公开了通过灌注BDNF 或NT-4生长因子，来抑制或逆转成瘾个体中与行为变化相关联的神经适应性变化。Sagan 的美国专利号5，762，925公开了将胶囊化的肾上腺髓质细胞灌注到动物中枢神经系统中， 以抑制类吗啡物质耐受性的发展。Beer等人的美国专利号6，204，284公开了利用外消旋的(士)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，防止或缓解起因于药物成瘾的停药综合征，及治疗化学品依赖性。如果不治疗，帕金森病将发展到患者不能自理的僵直不能运动的状态。死亡经常起因于固定不动(immobility)的并发症，包括吸入性肺炎或肺栓塞。治疗帕金森病的常用药物包括卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隐亭、司来吉兰、金刚烷胺、及盐酸苯海索 (trihexyphenidyl hydrochloride)。然而，仍然需要具有治疗特征改进的用于治疗帕金森病的药物。目前，苯并二氮杂革类(benzodiaz印ines)是治疗广泛性焦虑症的最常用的抗焦虑药。然而，苯并二氮杂革具有损害认识和熟练运动功能的危险，特别是在老年人中，其会导致意识错乱、谵妄(delerium)和骨折性跌倒。通常也开出镇静药用于治疗焦虑。也使用氮杂螺酮类药物(azapirones)如丁螺环酮治疗中度的焦虑。然而，氮杂螺酮类药物很少能用于治疗伴有恐慌发作的严重焦虑。治疗癫痫发作和癫痫症的药物的实例包括卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯并二氮杂革、Y-乙烯基GABA、乙酰唑胺、及非尔氨酯。然而，抗癫痫发作药物可能具有副作用如困倦；活动过度；幻觉；不能集中注意力；中枢和周围神经系统中毒，例如眼球震颤症、共济失调、复视和眩晕；牙龈增生； 胃肠道紊乱，例如恶心、呕吐、心口痛和厌食症；影响内分泌，例如抑制抗利尿激素、高血糖症、糖尿和骨软化症；及超敏感性，例如猩红热样疹、麻疹样疹、史蒂文斯-约翰逊综合征、 系统性红斑狼疮和肝坏死；以及血液学反应，例如红细胞不发育(red-cell aplasia)、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血和巨幼细胞贫血。The Merck Manual of Medical Information 345-350(R. Berkow ed.，1997)。中风的症状取决于大脑的什么部分受到影响。这些症状包括四肢或身体一侧的感觉丧失或异常、四肢或身体一侧的衰弱或麻痹、视觉或听觉部分丧失、复视、眩晕、言语不清、难于思考或说出合适的字词、不能意识到身体的各个部分、运动异常、膀胱控制丧失、不平衡和摔倒、及晕厥。这些症状可能是永久性的，也可能与昏迷或木僵(stupor)有关。治疗中风的药物的实例包括抗凝血剂如肝素，破碎凝块的药物如链激酶或组织纤维蛋白溶酶原激活剂，及减轻肿胀的药物如甘露醇或皮质类固醇。The Merck Manual of MedicalInformation 352-355(R. Berkow ed. ,1997)。瘙痒症是唤起抓搔的不舒服的感觉。按照惯例，瘙痒症是通过采用紫外线B或 PUVA的光疗法来治疗，或者采用诸如纳曲酮、纳美芬、达那唑、三环类药物、及抗抑郁药等治疗剂来治疗。已经表明，亲代谢性谷氨酸盐受体5( “mGluR5”)的选择性拮抗剂在体内动物模型中发挥止痛活性(K. Walker 等，Neuropharmacology 40 1"9(2000)和 A. Dogrul 等， Neuroscience Letters,292(2) 115—118U000))。还表明，mGluR5受体的选择性拮抗剂在体内动物模型中发挥抗焦虑和抗抑郁活性(E. Tatarczynska等，Br. T. Pharmacol. 132(7) :1423-1430(2001)和P. J. M. Will 等，Trends in Pharmacological Sciences 丝(7) :331-37UOOl))。还表明mGluR5受体的选择性拮抗剂在体内发挥抗震颤麻搏(Parkinson)活性 (K. J. Ossowska^, Neuropharmacology 4i(4) :413-20 (2001)禾口 P. J. M. Will 等，Trends in Pharmacological Sciences ^(7) :331-37 OOOl))。还表明，mGluRS受体的选择性拮抗剂在体内发挥抗依赖性活性(C. Chiamulera 等，Nature Neuroscience 4(9) :873-74 (2001))。国际公布号WO 97/28140描述了一类衍生自1-(哌嗪-1-基)芳基(氧基/氨 基)羰基-4-芳基-哌唳的哌唳化合物，其用作5-HTi b受体拮抗剂。国际公布号W0 98/31677描述了一类用作抗抑郁药的衍生自环状胺的芳香胺。Moos等人的美国专利号4，797，419描述了一类用于刺激乙酰胆碱的释放和用于 治疗老年性认知衰退症状的脲(urea)化合物。本申请部分2中引用的任何文献，不等于承认该文献是本申请的现有技术。3.发明概述本发明包括下列方面[1],下式的化合物或其可药用盐
权利要求
1.下式的化合物或其可药用盐
2.下式化合物或其可药用盐
3.组合物，其包括权利要求1或2的化合物或该化合物的可药用盐以及可药用载体或赋形剂。
4.有效量的权利要求1或2的化合物或该化合物的可药用盐在制备用于治疗动物疼痛、尿失禁、溃疡、过敏性肠综合征或炎性肠病的药物中的用途。
5.有效量的权利要求1或2的化合物或该化合物的可药用盐以及有效量的另一种治疗剂在制备用于治疗动物疼痛、尿失禁、溃疡、过敏性肠综合征或炎性肠病的药物中的用途。
6.有效量的权利要求1或2的化合物或该化合物的可药用盐在制备用于抑制细胞中 VRl功能的药物中的用途。
7.试剂盒，其包括含有有效量的权利要求1或2的化合物或该化合物的可药用盐的容器
8.制备组合物的方法，所述方法包括将权利要求1或2的化合物或该化合物的可药用盐与可药用载体或赋形剂相混合的步骤。
全文摘要
本发明公开了式(I)的化合物或其可药用盐(“四氢哌啶基化合物”)，其中Ar1、Ar2、X、R3和m如说明书中所公开；含有有效量四氢哌啶基化合物的组合物；以及治疗或预防动物疼痛、UI、溃疡、IBD、IBS、成瘾性病症、帕金森病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症、精神病、认知障碍、记忆缺失、限制性脑功能、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、痴呆、视网膜病、肌肉痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍或抑郁症的方法，所述方法包括向需要该治疗的动物给药有效量的四氢哌啶基化合物。
文档编号A61K31/4545GK102442995SQ20111033077
公开日2012年5月9日 申请日期2004年7月23日 优先权日2003年7月24日
发明者凯特.文, 孙群 申请人:欧洲凯尔蒂克公司