甲磺酸伊马替尼片芯、包衣片及其制备方法

专利名称：甲磺酸伊马替尼片芯、包衣片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，尤其涉及一种甲磺酸伊马替尼片芯、包衣片及其制备方法。
背景技术：
甲磺酸伊马替尼，化学上称是4_[ (4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N_[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐。甲磺酸伊马替尼适用于治疗费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病(CML)和Kit(CD117)阳性不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质癌(GIST)。伊马替尼的作用机制是竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)与胸苷激酶(TK)受体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变(引起KIT受体活化)和野生型的KIT。其作用靶位主要有3种=Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生长因子(TOGF)受体。伊马替尼可通过功能获得性KIT突变引起不依赖干细胞因子的激活作用来减少来自GIST的细胞系(GIST882)的激酶磷酸化，当浓度达到lumol/L时，可完全抑制激酶磷酸化。经过广泛的临床验证后，伊马替尼已获得了全球医药学界的高度评价，2002年2月I日FDA又批准了其第2个适用症-用于治疗胃肠道间质细胞癌的治疗，目前已作是慢性粒细胞白血病的一线治疗用药。伊马替尼也是第一个根据肿癌细胞活动原理设计的药物，从而使许多患者坚定了战胜癌症病魔的信心。在美国、欧盟和日本等国获得罕见病药物的地位后，现今已在全世界80多个国家核准用于慢性粒细胞白血病，而在许多发达国家和发展中国家也核准用于胃肠道间质细胞瘤的治疗。目前市售的甲磺酸 伊马替尼制剂有IOOmg硬明胶胶囊和100mg、400mg的膜衣片。这些市售的甲磺酸伊马替尼制剂中的药物活性成分皆是伊马替尼的甲磺酸盐β晶型。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有甲磺酸伊马替尼制剂中的药物活性成分都是伊马替尼的甲磺酸盐β晶型的缺陷，提供了一种甲磺酸伊马替尼片芯、包衣片及其制备方法，本发明的甲磺酸伊马替尼包衣片具有溶出速率大、快速释放的优势，结合了甲磺酸伊马替尼药物本身的性质，可用多种工艺进行制剂制备，有利于控制生产成本，实现大规模产业化。本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼片芯，其配方由药物活性成分和赋形剂组成；所述的药物活性成分是20 70%的甲磺酸伊马替尼α晶形，所述的赋形剂包括10 50%的填充剂、O 10%的粘合剂、10 30%的崩解剂、0.1 5%的助流剂和0.1 2%的润滑剂；所述的百分比是占所述甲磺酸伊马替尼片芯重量的重量百分比。其中，所述的甲磺酸伊马替尼α晶形的粒径小于20um。
本发明的一优选实施方案中，所述的甲磺酸伊马替尼片芯由30 50%的甲磺酸伊马替尼α晶形、25 50%的填充剂、O 3%的粘合剂、12 20%的崩解剂、0.5 1.1 %的助流剂和0.5 1.2%的润滑剂组成；所述的百分比是占所述甲磺酸伊马替尼片芯质量
的重量百分比。所述的赋形剂选用本领域的常规赋形剂，可以是下述参考资料中公开了的用于配置口服剂型的技术和赋形剂。见药用赋形剂手册(The Handbook of PharmaceuticalExcipients),第 4 版，Rowe 等人编辑,American Pharmaceuticals Association (2003);和Remington:药学科学和实践(Remington:the Science and Practice of Pharmacy),第 20版，Gennaro, Ed., Lippincott Williams &ffilkins (2003)。所述的填充剂是本领域常规的填充剂；较佳地，所述的填充剂是微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种。所述的粘合剂是本领域常规的粘合剂；较佳地，所述的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；更佳地，所述的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、羟丙基纤维素EF、羟丙基纤维素LF、羟丙基甲基纤维素E3和羟丙基甲基纤维素E5中的一种或多种。所述的崩解剂是本领域常规的崩解剂；较佳地，所述的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠中的一种或多种。所述的助流剂是本领域常规的助流剂；较佳地，所述的助流剂是滑石粉和/或微粉硅胶。所述的润滑剂是本领域常规的润滑剂；较佳地，所述的润滑剂是硬脂酸镁和/或硬脂酸。其中，所述的甲磺酸伊马替尼片芯形状是本领域的常规形状，一般是圆形、椭圆形和圆柱形中的任一种，较佳地是圆形或椭圆形。所述的甲磺酸伊马替尼片芯规格是本领域的常规规格，优选是50mg、100mg和400mg中的任一种。本发明的一优选实施方案中，50mg圆形的所述片芯直径优选是6 8mm,厚度优选是3 5mm,硬度优选是50 70N。IOOmg圆形的所述片芯直径优选是8 IOmm,厚度优选是3.5 5.5mm,硬度优选是60 80N。400mg椭圆形的所述片芯长度优选是19 22mm,宽度优选是9 11mm，硬度优选是150 180N。本发明还提供了一种制备上述甲磺酸伊马替尼片芯的制备方法，采用本领域常规的制备片芯的方法，根据上述的甲磺酸伊马替尼片芯配方，干法制粒或湿法制粒后压片，即可。本发明的制备方法优选按下述步骤进行:I)干法制粒后压片，具体的工艺操作是:①将所述的甲磺酸伊马替尼α晶形、填充剂、部分崩解剂和部分润滑剂混合均匀后进行干法制粒并整粒，得到颗粒；②在所述颗粒中加入剩余崩解剂、助流剂和剩余润滑剂混合均匀后进行压片，制得所述的甲磺酸伊马替尼片芯；步骤①中的崩解剂和步骤②中的崩解剂的总量是所述配方中的崩解剂含量；步骤
①中的润滑剂和步骤②中的润滑剂的总量是所述配方中的润滑剂含量。2)湿法制粒后压片，具体的工艺操作可是下述方案中的任一种:
方案A:①将所述的甲磺酸伊马替尼α晶形、填充剂、粘合剂和部分崩解剂混合均匀后与水混合进行快速搅拌制粒，制得软材；②干燥整粒后，加入剩余崩解剂、助流剂和润滑剂混合均匀，形成颗粒，压制后形成所述的甲磺酸伊马替尼片芯；步骤①中的崩解剂和步骤②中的崩解剂的总量是所述配方中的崩解剂含量；较佳地，所述的粘合剂与所述水混合后再与所述的甲磺酸伊马替尼α晶形、填充剂和部分崩解剂混合；较佳地，所述的干燥在流化床中进行；所述的水的添加量是本领域的常规添加量，一般以能制得软材是宜；较佳地，所述的水的重量是8 22%的片芯重量；较佳地，所述的水是纯化水。方案B:①在流化床内将所述的甲磺酸伊马替尼α晶形、填充剂和部分崩解剂作为基底，将所述的粘合剂与水的混合液喷雾到流化状态的所述基底上，形成颗粒，喷雾结束后干燥所述颗粒并整粒；②在所述颗粒中加入剩余的崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀后进行压片，制得所述的甲磺酸伊马替尼片芯；步骤①中的崩解剂和步骤②中的崩解剂的总量是所述配方中的崩解剂含量；较佳地，所述混合液中粘合剂浓度是5 15%重量百分比。本发明还提供了一种甲磺酸伊马替尼包衣片，其由上述甲磺酸伊马替尼片芯和包衣材料组成。其中，所述的包衣材料选用本领域的常规材料，所述的包衣材料包括成膜剂、增塑齐U、着色剂和润滑剂。所述的成膜剂、增塑剂、着色剂和润滑剂的含量是本领域的常规含量。所述的甲磺酸伊马替尼包衣片中，所述的甲磺酸伊马替尼片芯的含量是95 97%，所述的成膜剂含量是0.5 4%，所述的增塑剂含量是0.1 I %，所述的着色剂含量是0.1 I%，所述的润滑剂含量是0.1 1% ;所述的百分比是占所述的甲磺酸伊马替尼包衣片重量的重量百分比。较佳地，所述甲 磺酸伊马替尼包衣片包括95 96%所述的甲磺酸伊马替尼片芯、
3.2 3.3%所述的成膜剂、0.3 0.4%所述的增塑剂、0.3 0.4%所述的润滑剂和0.6
0.7%所述的着色剂；其中，所述的百分比是占所述的甲磺酸伊马替尼包衣片重量的重量百分比。所述的润滑剂是本领域常规的润滑剂；较佳地，所述的润滑剂是滑石粉。所述的成膜剂是本领域常规的成膜剂；较佳地，所述的成膜剂是羟丙基甲基纤维素。所述的增塑剂是本领域常规的增塑剂；较佳地，所述的增塑剂是聚乙二醇；更佳地，所述的增塑剂是聚乙二醇6000。所述的着色剂是本领域常规的着色剂；较佳地，所述的着色剂是氧化铁红和/或
氧化铁黄。其中，所述的甲磺酸伊马替尼包衣片形状是本领域的常规形状，一般是圆形、椭圆形和圆柱形中的任一种。其中，所述的甲磺酸伊马替尼包衣片的崩解时间对于IOOmg片剂，优选是7 10分钟，400mg片剂优选是4 8分钟。本发明包衣片的脆碎度根据美国药典测定。按照美国药典的建议所测定的本发明所述的甲磺酸伊马替尼包衣片的脆碎度是O%。本发明还提供了一种制备上述甲磺酸伊马替尼包衣片的制备方法，其包括下述步骤:将所述的成膜剂、增塑剂、润滑剂、着色剂和乙醇混合形成混合液，用所述的混合液对所述的甲磺酸伊马替尼片芯进行包衣，制得所述的甲磺酸伊马替尼包衣片。其中，所述乙醇的浓度和用量是本领域的常规浓度和用量；较佳地，所述乙醇的浓度是体积分数50% 95%，所述乙醇的用量是30% 98%的所述混合液质量。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于:1.可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制备松软的适合压片的颗粒，药物稳定性好。2.多种制备方法可供选择，制备操作简单。3.流化床干燥强化了传热、传质，提高了干燥速率。4.包衣片掩盖了药物的不良气味，提高了患者的顺应性。5.多种药物规格供不同给药剂量需求，剂量准确，含量均匀。6.包衣片可在短时间内快速、完全溶出。


图1是实施例2的甲磺酸伊马替尼包衣片的溶出曲线图。图2是实施例3的甲磺酸伊马替尼包衣片的溶出曲线图。图3是实施例5的甲磺酸伊马替尼包衣片的溶出曲线图。
具体实施例方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1:片剂制剂(50mg片剂)1.1本实施例中的甲磺酸伊马替尼片芯配方如表I所示。表I实施例1的甲磺酸伊马替尼片芯配方(共制10000片)
权利要求
1.一种甲磺酸伊马替尼片芯，其配方由药物活性成分和赋形剂组成，其特征在于，所述的药物活性成分是20 70%的甲磺酸伊马替尼α晶形，所述的赋形剂包括10 50%的填充剂、O 10%的粘合剂、10 30%的崩解剂、0.1 5%的助流剂和0.1 2%的润滑剂；所述的百分比是占所述甲磺酸伊马替尼片芯重量的重量百分比。
2.按权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼片芯，其特征在于，所述的甲磺酸伊马替尼片芯包括30 50%的甲磺酸伊马替尼α晶形、25 50%的填充剂、O 3%的粘合剂、12 20%的崩解剂、0.5 1.1 %的助流剂和0.5 1.2%的润滑剂；所述的甲磺酸伊马替尼α晶形的粒径小于20um ;所述的百分比是占所述甲磺酸伊马替尼片芯重量的重量百分比。
3.按权利要求1或2所述的甲磺酸伊马替尼片芯，其特征在于，所述的填充剂是微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；所述的粘合剂较佳地是聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、羟丙基纤维素EF、羟丙基纤维素LF、羟丙基甲基纤维素E3和羟丙基甲基纤维素E5中的一种或多种；所述的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠中的一种或多种；所述的助流剂是滑石粉和/或微粉硅胶；所述的润滑剂是硬脂酸镁和/或硬脂酸。
4.按权利要求1 3中任一项所述的甲磺酸伊马替尼片芯，其特征在于，所述的甲磺酸伊马替尼片芯形状是圆形、椭圆形和圆柱形中的任一种；所述的甲磺酸伊马替尼片芯规格是50mg、IOOmg和400mg中的任一种；50mg圆形的所述片芯直径优选是6 8mm,厚度优选是3 5mm,硬度优选是50 70N ； IOOmg圆形的所述片芯直径优选是8 IOmm,厚度优选是3.5 5.5mm,硬度优选是60 80N ；400mg椭圆形的所述片芯长度优选是19 22mm，宽度优选是9 11mm，硬度优选是150 180N。
5.一种如权利要求1 4中任一项所述的甲磺酸伊马替尼片芯的制备方法，其特征在于，根据权利要求1 4中任一项所述的甲磺酸伊马替尼片芯配方，干法制粒或湿法制粒后压片，即可。
6.按权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述干法制粒后压片的具体工艺操作是:①将所述的甲磺酸伊马替尼α晶形、填充剂、部分崩解剂和部分润滑剂混合均匀后进行干法制粒并整粒，得到颗粒；②在所述颗粒中加入剩余崩解剂、助流剂和剩余润滑剂混合均匀后进行压片，制得所述的甲磺酸伊马替尼片芯；步骤①中的崩解剂和步骤②中的崩解剂的总量是所述配方中的崩解剂含量；步骤①中的润滑剂和步骤②中的润滑剂的总量是所述配方中的润滑剂含量； 所述湿法制粒后压片的具体工艺操作是下述方案中的任一种: 方案A:①将所述的甲磺酸伊马替尼α晶形、填充剂、粘合剂和部分崩解剂混合均匀后与水混合进行快速搅拌制粒，制得软材；②干燥整粒后，加入剩余崩解剂、助流剂和润滑剂混合均匀，形成颗粒，压制后形成所述的甲磺酸伊马替尼片芯；步骤①中的崩解剂和步骤②中的崩解剂的总量是所述配方中的崩解剂含量；较佳地，所述的粘合剂与所述水混合后再与所述的甲磺酸伊马替尼α晶形、填充剂和部分崩解剂混合；较佳地，所述的干燥在流化床中进行；较佳地，所述的水的重量是8 22%的片芯重量；较佳地，所述的水是纯化水； 方案B:①在流化床内将所述的甲磺酸伊马替尼α晶形、填充剂和部分崩解剂作是基底，将所述的粘合剂与水的混合液喷雾到流化状态的所述基底上，形成颗粒，喷雾结束后干燥所述颗粒并整粒；②在所述颗粒中加入剩余的崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀后进行压片，制得所述的甲磺酸伊马替尼片芯；步骤①中的崩解剂和步骤②中的崩解剂的总量是所述配方中的崩解剂含量；较佳地，所述混合液中粘合剂浓度是5 15%重量百分比。
7.一种甲磺酸伊马替尼包衣片，其特征在于，其由如权利要求1 4中任一项所述的甲磺酸伊马替尼片芯和包衣材料组成。
8.按权利要求7所述的甲磺酸伊马替尼包衣片，其特征在于，所述的包衣材料包括成膜剂、增塑剂、着色剂和润滑剂；所述的甲磺酸伊马替尼片芯的含量是95 97%，所述的成膜剂含量是0.5 4%，所述的增塑剂含量是0.1 I %，所述的着色剂含量是0.1 I %，所述的润滑剂含量是0.1 1% ;所述的百分比是占所述甲磺酸伊马替尼包衣片重量的重量百分比。
9.按权利要求7所述的甲磺酸伊马替尼包衣片，其特征在于，所述甲磺酸伊马替尼包衣片包括95 96%所述的甲磺酸伊马替尼片芯、3.2 3.3%所述的成膜剂、0.3 0.4%所述的增塑剂、0.3 0.4%所述的润滑剂和0.6 0.7%所述的着色剂；其中，所述的百分比是占所述甲磺酸伊马替尼包衣片重量的重量百分比。
10.按权利要求7 9中任一项所述的甲磺酸伊马替尼包衣片，其特征在于，所述的润滑剂是滑石粉；所述的成膜剂是羟丙基甲基纤维素；所述的增塑剂是聚乙二醇；所述的增塑剂较佳地是聚乙二醇6000 ;所述的着色剂是氧化铁红和/或氧化铁黄。
11.按权利要求7所述的甲磺酸伊马替尼包衣片，其特征在于，所述的甲磺酸伊马替尼包衣片形状是圆形、椭圆形和圆柱形中的任一种。
12.一种如权利要求7 11中任一项所述的甲磺酸伊马替尼包衣片的制备方法，其包括下述步骤:将所述的成膜剂、增塑剂、润滑剂、着色剂和乙醇混合形成混合液，用所述的混合液对所述的甲磺酸伊马替尼片芯进行包衣，制得所述的甲磺酸伊马替尼包衣片；较佳地，所述乙醇的浓度是体积分数50% 95%，所述乙醇的用量是30% 98%的所述混合液质量。
全文摘要
本发明公开了一种甲磺酸伊马替尼片芯及其制备方法，该片芯包括重量百分比20～70％的甲磺酸伊马替尼α晶形、10～50％的填充剂、0～10％的粘合剂、10～30％的崩解剂、0.1～5％的助流剂和0.1～2％的润滑剂。该片芯的制备方法是根据上述片芯配方，制粒后压片。本发明还公开了一种甲磺酸伊马替尼包衣片及其制备方法，该包衣片包括重量百分比是95～97％的甲磺酸伊马替尼片芯、0.5～4％的成膜剂、0.1～1％的增塑剂、0.1～1％的着色剂和0.1～1％的润滑剂。该包衣片的制备方法是将上述片芯进行包衣，制得本发明的甲磺酸伊马替尼包衣片，其具有溶出速率大、能够快速释放的优势。
文档编号A61P35/04GK103083273SQ20111034023
公开日2013年5月8日 申请日期2011年11月1日 优先权日2011年11月1日
发明者施斌, 周耀 申请人:上海睿智化学研究有限公司