专利名称：一种替韦立马干混悬剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种替韦立马干混悬剂及其制备方法。
背景技术：
替韦立马是一种小分子化合物(又叫ST146，Tecovirimat)，能有效的对抗牛痘、猴痘、骆驼痘、鼠痘及天花等多种正痘病毒属病毒，并具有选择性(J. Virol，2005 OO) 13139-13149 ；Antimicrob. Agents. Chemother, 2007 (51) :689-695)。受生物恐怖的威胁， 作为一个口服抗天花病毒药物，替韦立马于2006年5月被美国FDA批准进行临床试验研究，目前处于临床I期研究阶段。美国专利US20080004452报道了替韦立马的胶囊剂配方 (中国同名专利CN101702904)，中国专利(CN101912389)报道了替韦立马的片剂配方，但均未报道制剂的生物利用度及药代动力学参数，以及制剂的体内抗病毒活性。干混悬剂是一种细微粒剂型，它在肠胃的分布面积大，吸收快，生物利用度高，非常适合难溶性药物。另外，干混悬剂以固体形式储存，以混悬液形式口服，具有保存时间长、 容易吞服的等优点，可适用儿童和部分有吞咽困难的成人。
发明内容
本发明的目的在于提供一种半衰期长、血药浓度高且抗痘病毒活性强的替韦立马干混悬剂及其制备方法。本发明所提供的替韦立马干混悬剂，包括下述质量份的组分替韦立马一水化物的单斜晶体微粉20-30份、填充剂40-80份、助悬剂5-10份和润湿剂1_5份；其中，所述替韦立马一水化物的单斜晶体的单斜晶系的空间群为C2/c，晶胞参数a = 28. 724(2)，b = 10. 533(1)，c=12. 902 (I)A, β = 112. 18(1) ° ；晶胞体积乂=3614.7(6)人3，晶胞内分子数2 = 8。对于活性成分“替韦立马一水化物的单斜晶体”的选择。本发明的发明人在前期进行替韦立马的研究中，制备出了上述替韦立马一水化物的单斜晶体，已获得中国发明专利授权，专利号为ZL200810118686.9。该晶体在空气和高湿(75%)的条件下稳定性好，不易吸潮，故以“替韦立马一水化物的单斜晶体”作为活性成分。所述替韦立马一水化物的单斜晶体微粉的平均粒径小于2um、跨距小于1. 5。上述替韦立马干混悬剂中，填充剂可选自下述至少一种乳糖、木糖醇和甘露醇； 优选乳糖。上述替韦立马干混悬剂中，助悬剂为水溶性助悬剂，如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。上述替韦立马干混悬剂中，润湿剂可选自下述至少一种泊洛沙姆407、泊洛沙姆 188、吐温80和十二烷基硫酸钠(SDS)；优选泊洛沙姆407。为了减少替韦立马干混悬剂加水配制悬浮液时产生的大量气泡，其处方中还可包括1-4质量份的消泡剂。所述消泡剂具体可为二甲基硅油。由于消泡剂二甲基硅油的加入，会影响干混悬剂的流动性并且有结块的趋势，为了减小其对替韦立马干混悬剂流动性的影响，干混悬剂的处方中还需包括助流剂，其质量份可为1-4份。微粉硅胶具有良好的助流、抗结作用，并具有较强的吸附能力，作为药用辅料得到了广泛的应用。故可选用微粉硅胶作为本发明替韦立马干混悬剂中的助流剂。此外，为了改善替韦立马干混悬剂的口感和气味，其处方中还可包括0. 1-1质量份的矫味剂。本发明中的矫味剂主要包括甜味剂和芳香剂。所述甜味剂包括阿斯巴甜、蔗糖等，所述芳香剂包括香橙等。作为一种优选的技术方案，所述替韦立马干混悬剂由下述质量份的组分组成替韦立马一水化物的单斜晶体25份，乳糖60份，羧甲基纤维素钠6份，泊洛沙姆(407) 1. 25 份，微粉硅胶3份，二甲基硅油3份，阿斯巴甜0. 25份和香橙0. 25份。以制成的袋装替韦立马干混悬剂为例，每袋替韦立马干混悬剂由替韦立马一水化物的单斜晶体500mg、乳糖1200mg、羧甲基纤维素钠120mg、泊洛沙姆007) 25mg，微粉硅胶 60mg、二甲基硅油60mg、阿斯巴甜5mg和香橙5mg组成。将一袋替韦立马干混悬剂加入20_40ml水中，搅拌后可迅速形成均勻、稳定的混悬剂。制备所述替韦立马干混悬剂的方法，包括下述步骤1)称取处方量的乳糖、羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、阿斯巴甜和香橙，分别过 60-100 目筛；2)将替韦立马一水化物的单斜晶体进行微粉化处理，得到平均粒径小于2 μ m、跨距小于1. 5的替韦立马一水化物的单斜晶体粉末；3)称取处方量的泊洛沙姆407及等质量的乳糖混合均勻，粉碎过60-100目筛；4)称取处方量的二甲基硅油与剩余质量的乳糖混合均勻；5)将经过步骤1)-4)处理后的原料混合均勻，即得所述替韦立马干混悬剂。本发明以替韦立马一水化物的单斜晶体为活性成分，添加适宜辅料如填充剂、助悬剂、润滑剂和矫味剂，混勻后制成干混悬剂。本发明干混悬剂固体粉末的流动性好，加水搅拌后可迅速转变为均勻、稳定的混悬剂，泡沫少，沉降速率慢，再分散性良好，便于患者服用。经动物实验证实，本制剂半衰期长，血药浓度高，抗鼠痘病毒活性强。
图1为实施例1制备的替韦立马一水化物的单斜晶体的显微照片。图2为实施例1制备的替韦立马两种环糊精包合物的溶解度柱形图。图3为实施例1中不同方法制备的替韦立马羟丙基倍他环糊精包合物的溶解度柱形图。图4为替韦立马干混悬剂的抗鼠痘病毒活性。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。下述实施例中所用的材料均符合药用标准乳糖(foremost Farms
4USACooperative)，羧甲基纤维素钠(赫克力士化工)，CL-611 (美国FMC公司)，吐温80 (上海申宇医药化工有限公司)，泊洛沙姆407 (BASF SE)，微粉硅胶(CABOT)，二甲基硅油(自贡晨光药业有限公司)，阿斯巴甜(江苏甜味剂有限公司)，香橙(浙江巨邦新技术有限公司)。下述实施例中所述替韦立马均指替韦立马一水化物的单斜晶体，按照中国专利 ZL200810118686. 9中的方法制备。实施例1、考察提高替韦立马一水化物的单斜晶体溶解度的方法替韦立马的使用有效剂量大，在水中溶解度低(测得值1. 52微克/毫升)，且加酸不能提高溶解度，加碱导致降解，这对替韦立马的制剂研究提出不少挑战。为提高替韦立马一水化物晶体的生物利用度，发明人通过探索减小粒径、加增溶剂、环糊精包合以及固体分散体等方法来增加替韦立马一水化物的单斜晶体在水中的溶解度。1)替韦立马微粉化将药物微粉化处理，显著降低了粒径，可以提高药物与溶剂接触的表面积增加溶解度，还可以改善吸收。将替韦立马一水化物的单斜晶体进行微粉化处理，粉碎条件气流粉碎机(JFC-10，北京航空航天大学)，转速2500rpm，工作压力0. SMPa0结果得到平均粒径小于2 μ m、跨距小于1. 5的粉末(见图1)。2)环糊精包合替韦立马及溶解度测定药物经β -环糊精包合后，能增加其溶解度和溶出速率，提高其稳定性，减少其刺激性，改善不良气味及拓宽药物剂型等。为了增加替韦立马的溶解度，发明人选取倍他环糊精及具有更好水溶性的羟丙基倍他环糊精进行包合。制备方法(替韦立马微粉与环糊精以质量比1 1，1 3和1 6制备的包合物)将环糊精置于研钵中，加适量水使其润湿，加入替韦立马乙醇溶液，研磨至干粉状，真空干燥12h，即得。溶解度测定按照药典2005年版凡例中的试验方法，取过量的研成细粉的供试品，置于25+2°C—定容量的水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，30分钟后过0. 45 μ m膜，进行HPLC检测。色谱仪器及相关试剂如下液相色谱仪，SHIMADZU 20A紫外多波长检测器、 Shimadzu LC-solution色谱工作站；试剂乙腈(色谱纯，Feisher)，磷酸二氢钾(分析纯， 天津市华东试剂厂，批号080605)，三乙胺(分析纯，北京红星化工厂，批号080310)。倍他环糊精及羟丙基倍他环糊精(药用级，山东新大有限公司)。液相分析色谱条件流动相乙腈-水相(0.01M磷酸二氢钾溶液，用三乙胺调pH值至7.0M46 54)；色谱柱，Diamonsil C18，5 μ 250X4. 6mm ；检测波长，223nm ；流速，1. Oml/min ；柱温，25°C。我们试验测定替韦立马在水中的溶解度为1. 52微克/毫升，而倍他环糊精中替韦立马的溶解度增加显著，在替韦立马与倍他环糊精的质量比为1 1，1 3和1 6的包合物中，替韦立马的溶解度分别为4.沈，6. 09及7. 01微克/毫升(见图2)，而在替韦立马与羟丙基倍他环糊精的质量比为1 1，1 3和1 6的包合物中，替韦立马的溶解度分别为观.88，30. 96及64. 34微克/毫升(见图2)。结果表明替韦立马与羟丙基倍他环糊精包合物溶解度更好。
为进一步考察不同制备方法对替韦立马的羟丙基倍他环糊精包合物的溶解度的影响，发明人分别采用研磨法、搅拌法和超声法制备包合物。研磨法同上述。搅拌法羟丙基倍他环糊精加适量水溶解，滴入替韦立马乙醇溶液，75°C搅拌lh，停止加热，继续搅拌证，真空干燥即得。超声法将羟丙基倍他环糊精水溶液加替韦立马乙醇溶液，超声lOmin， 真空干燥即得。然后测定以上不同制备方法对替韦立马溶解度的影响，色谱分析方法同上， 结果见图3。从图3可以看出，用搅拌法和超声法制得的替韦立马羟丙基倍他环糊精包合物的溶解度高于研磨法，其中1 6的超声法制得的包合物，在水中的溶解度达到99. 27微克/毫升。3)替韦立马固体分散体及溶解度测定固体分散技术是将难溶性药物与适宜载体制成固体分散体，由于载体材料的抑晶作用，药物以微晶态、无定型态、胶体分散态或分子分散态存在，具有很大的分散度，并增加了药物的可润湿性。从而提高难溶性药物的溶解度，改善吸收。发明人分别采用熔融法和溶剂-熔融法制备以PEG4000、PEG6000和泊洛沙姆407 为载体的固体分散体。制备方法熔融法，先将载体置80°C水浴上，待其完全熔融后，加入替韦立马微粉搅拌均勻，迅速置-2o°c冷冻固化他，真空干燥约1 后粉碎即得。溶剂-熔融法，先将载体置80°C水浴上，待其完全熔融后，加入替韦立马乙醇溶液，搅拌至乙醇挥干，迅速置-20°c 冷冻固化他，真空干燥约1 后粉碎即得。将制备的替韦立马固体分散体进行溶解度测定， 测定方法同2)，具体结果见表1。表1采用熔融法和溶剂-熔融法制备的不同载体替韦立马固体分散体的溶解度
溶解度\载体替韦立马粉)和载体比例熔融法溶剂-熔融法PEG4000PEG6000泊洛沙姆407PEG4000PEG6000泊洛沙姆 4071 13.242.35----1 32.432.003.243.212.787.721 62.651.226.76--7.55表1结果显示，替韦立马制成固体分散体后溶解度有所增加，其中泊洛沙姆407载体增加替韦立马的溶解度较好，优于PEG4000、PEG6000。实施例2、替韦立马干混悬剂处方的初步筛选考察了替韦立马在不同助悬剂及增溶剂配方的生物利用度，CL-611 (美国FMC公司)是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠进行特殊混合后制成的产品，助悬效果良好，因此尝试应用。另外，为了改善替韦立马的润湿性，尝试处方中分别加入了 SDS、吐温80泊洛沙姆 407和188等表面活性剂；而微粉硅胶有抗结块和助流的能力，可以使制剂具有良好的粉体学性质。羟丙基倍他环糊精包合替韦立马后可药物增加溶解度，也列入配方筛选。处方设
权利要求
1.一种替韦立马干混悬剂，包括下述质量份的组分替韦立马一水化物的单斜晶体微粉20-30份、填充剂40-80份、助悬剂5-10份和润湿剂1_5份；其中，所述替韦立马一水化物的单斜晶体的单斜晶系的空间群为C2/c，晶胞参数a = 28. 724(2),b= 10. 533 (1) ,c=12. 902 (I)A, β = 112. 18(1)° ；晶胞体积 V=3614. 7 ⑴)A3， 晶胞内分子数Z = 8。
2.根据权利要求1所述的替韦立马干混悬剂，其特征在于所述替韦立马干混悬剂中还包括0. 1-1质量份的矫味剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述替韦立马干混悬剂中还包括1-4 质量份的消泡剂和/或1-4质量份的助流剂。
4.根据权利要求3所述的替韦立马干混悬剂，其特征在于所述替韦立马干混悬剂由下述质量份的组分组成替韦立马一水化物的单斜晶体微粉20-30份、填充剂40-80份、助悬剂5-10份、润湿剂3-5份、消泡剂1-4份、助流剂1-4份和矫味剂0. 1-1份。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的替韦立马干混悬剂，其特征在于所述填充剂选自下述至少一种乳糖、木糖醇和甘露醇；优选乳糖。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的替韦立马干混悬剂，其特征在于所述助悬剂为水溶性助悬剂；优选羧甲基纤维素钠；所述润湿剂选自下述至少一种泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、吐温80和十二烷基硫酸钠；优选泊洛沙姆407。
7.根据权利要求3或4所述的替韦立马干混悬剂，其特征在于所述消泡剂为二甲基硅油；所述助流剂为微粉硅胶。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的替韦立马干混悬剂，其特征在于所述替韦立马干混悬剂由下述质量份的组分组成替韦立马一水化物的单斜晶体微粉25份，乳糖60份， 羧甲基纤维素钠6份，泊洛沙姆407 1.25份，二甲基硅油3份，微粉硅胶3份，阿斯巴甜0.25 份和香橙0. 25份。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的替韦立马干混悬剂，其特征在于所述替韦立马一水化物的单斜晶体微粉的平均粒径小于2 μ m、跨距小于1. 5。
10.制备权利要求9所述替韦立马干混悬剂的方法，包括下述步骤1)称取处方量的乳糖、羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、阿斯巴甜和香橙，分别过60-100目筛；2)将替韦立马一水化物的单斜晶体进行微粉化处理，得到平均粒径小于2μ m、跨距小于1. 5的替韦立马一水化物的单斜晶体粉末；3)称取处方量的泊洛沙姆407及等质量的乳糖混合均勻，粉碎过60-100目筛；4)称取处方量的二甲基硅油与剩余质量的乳糖混合均勻；5)将经过步骤1)-4)处理后的原料混合均勻，即得所述替韦立马干混悬剂。
全文摘要
本发明公开了一种替韦立马干混悬剂及其制备方法。本发明所提供的替韦立马干混悬剂，包括下述质量份的组分替韦立马一水化物的单斜晶体微粉20-30份、填充剂40-80份、助悬剂5-10份和润湿剂1-5份；其中，所述替韦立马一水化物的单斜晶体的单斜晶系的空间群为C2/c，晶胞参数a＝28.724(2)，b＝10.533(1)，β＝112.18(1)°；晶胞体积晶胞内分子数Z＝8。本发明干混悬剂固体粉末的流动性好，加水搅拌后可迅速转变为均匀、稳定的混悬剂，泡沫少，沉降速率慢，再分散性良好，便于患者服用。经动物实验证实，本制剂半衰期长，血药浓度高，抗鼠痘病毒活性强。
文档编号A61K31/403GK102406617SQ20111039119
公开日2012年4月11日 申请日期2011年11月30日 优先权日2011年11月30日
发明者余硕, 彭博, 戴秋云, 朱梅, 王毅飞, 董铭心 申请人:中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所