专利名称：加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型的制作方法
加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型本申请是中国专利申请号2005800409309 (PCT/US2004/010137)，申请日2005年 11月3日，发明名称为“加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型”的分案申请。本申请请求2004年11月4日提交的美国临时申请US 60/625, 737的利益，将该文献完整地引入作为参考。领域本说明书涉及1- {[ ( α -异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基} -1-环己烷乙酸的持续释放口服剂型和通过给予这类剂型治疗或预防加巴喷丁在治疗上可有效针对的疾病和障碍的方法。背景1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸(1)，即Y-氨基丁酸(GABA)类似物加巴喷丁 O)的前体药物在通过口服给药或直接给药入哺乳动物结肠时具有如加巴喷丁的高生物利用度(fellop等国际公开号WO 02/100347 ;Cimdy等 J Pharmacol Exp Ther. 2004,311 :315-323 ；Cundy φ J Pharmacol Exp Ther. 2004,311 324-333。高生物利用度使得化合物(1)成为口服剂型中有价值的成分(包括持续释放剂型)，该口服剂型用于治疗或预防癫痫；疼痛(尤其是神经性疼痛和肌肉和骨骼痛)；抑郁症；焦虑；精神病；昏晕发作；运动功能减退；颅脑障碍；神经变性障碍；恐慌；炎性疾病 (即关节炎)；失眠；胃肠道障碍；热潮红；不宁腿综合征；尿失禁；和酒精戒断综合征。
权利要求
1.一种持续释放口服片剂，包含(a)IOwt% -80wt%的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}环己烷乙酸；和(b)Iwt % -30wt%的脂肪族化合物；其中，1-{[(α_异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸与脂肪族化合物的比例是约10 1，和其中基于该片剂的总干重，当对一个或多个禁食人类患者给予1100mg-1300mg剂量范围的1_{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-环己烷乙酸时，该片剂提供的加巴喷丁血浆浓度曲线的特征在于 Cmax 在 3 μ g/mL-6 μ g/mL，Tmax 在 4 小时-7 小时，且 AUC 在 30 μ g · hr/mL-70 μ g · hr/mL ； 或当对一个或多个摄食人类患者给予1100mg-1300mg剂量范围的1_{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-环己烷乙酸时，该片剂提供的加巴喷丁血浆浓度曲线的特征在于 Cmax 在 5 μ g/mL-8 μ g/mL, Tmax 在 6 小时-11 小时，且 AUC 在 60 μ g · hr/mL-110 μ g · hr/mL。
2.一种持续释放口服片剂，包含(a)IOwt% -80wt%的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}环己烷乙酸；和(b)Iwt % -30wt%的脂肪族化合物；其中，1-{[(α_异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸与脂肪族化合物的比例是约10 1，和其中基于该片剂的总干重，当对一个或多个禁食人类患者给予1100mg-1300mg剂量范围的1_{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-环己烷乙酸，该片剂提供的加巴喷丁血浆浓度曲线与附
图1中所示的曲线生物等价；或当对一个或多个摄食人类患者给予1100mg-1300mg剂量范围的1_{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸时，该片剂提供的加巴喷丁血浆浓度曲线与附图2 中所示的曲线生物等价。
3.权利要求1或2的片剂，其压制成至少15千克力的硬度。
4.权利要求1-3任一项所述的片剂，其中所述的脂肪族化合物为甘油酯。
5.权利要求4所述的片剂，其中所述的甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯和上述任意物质的组合。
6.权利要求5所述的片剂，其中所述的甘油酯为二十二烷酸甘油酯。
7.权利要求1-3任一项所述的片剂，其中所述的脂肪族化合物选自月桂醇、肉豆蔻醇、 十八烷醇、鲸蜡醇、十八醇十六醇混合物、棕榈酰醇、ouricury wax、氢化植物油、小烛树蜡、 西班牙草蜡、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡和巴西棕榈蜡。
8.权利要求1或2所述的片剂，包含300mg-700mg用量的1_{[ ( α -异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-环己烷乙酸。
9.权利要求1或2所述的片剂，其中1-{[(α_异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸为晶体形式。
10.权利要求1或2所述的片剂，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自稀释剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、表面活性剂、崩解剂和上述任意物质的组合。
11.权利要求10所述的片剂，其中所述的稀释剂选自磷酸氢钙和微晶纤维素。
12.权利要求11的片剂，其中所述的稀释剂是磷酸氢钙，并且所述的片剂包括 30wt% -50wt%的稀释剂。
13.权利要求1或2所述的片剂，其中该片剂包含600mg1_{[ ( α _异丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨甲基}-ι-环己烷乙酸的片剂，并且所述剂量包含两片。
14.权利要求1或2所述的片剂，包含包衣。
15.权利要求1所述的片剂，当对一个或多个禁食人类患者给予1100mg-1300mg剂量范围的1_{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-环己烷乙酸时，该片剂提供的加巴喷丁血浆浓度曲线的特征在于 Cmax 在 3 μ g/mL-6 μ g/mL，Tmax 在 4 小时-7 小时，且 AUC 在 30 μ g · hr/mL-70 μ g · hr/mL ； 且当对一个或多个摄食人类患者给予1100mg-1300mg剂量范围的1_{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-环己烷乙酸时，该片剂提供的加巴喷丁血浆浓度曲线的特征在于 Cmax 在 5 μ g/mL-8 μ g/mL, Tmax 在 6 小时-11 小时，且 AUC 在 60 μ g · hr/mL-110 μ g · hr/mLo
16.权利要求1所述的片剂，当对一个或多个所述的禁食人类患者给予1100mg-1300mg剂量范围的1_{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸时，该片剂提供的加巴喷丁血浆浓度曲线的特征在于平均Cmax在3 μ g/mL-6 μ g/mL,平均Tmax在4小时-7小时，且平均AUC在30 μ g -hr/ mL-70 μ g · hr/mL ；且当对一个或多个所述的摄食人类患者给予1100mg-1300mg剂量范围的1_{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-环己烷乙酸时，该片剂提供的加巴喷丁血浆浓度曲线的特征在于平均Cmax在5 μ g/mL-8 μ g/mL,平均Tmax在6小时-11小时，且平均AUC在 60 μ g · hr/mL-110 μ g · hr/mL。
17.权利要求2所述的片剂，当对一个或多个禁食人类患者给予1100mg-1300mg剂量范围的1_{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-环己烷乙酸，该片剂提供的加巴喷丁血浆浓度曲线与附图1中所示的曲线生物等价；且当对一个或多个摄食人类患者给予1100mg-1300mg剂量范围的1_{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸时，该片剂提供的加巴喷丁血浆浓度曲线与附图2 中所示的曲线生物等价。
18.权利要求1或2的片剂，其中一个或多个禁食人类患者从给药前10小时直到给药后4小时不食用任何食物，在给药前2小时和1小时饮用250mL水，和在给药后2小时饮用250mL水，在给药后4小时吃午餐， 和在给药后10小时吃晚餐；并且一个或多个摄食人类患者在给予所述剂量前30分钟开始食用测试膳食并且在给予该剂量前5分钟完成食用测试膳食；在给药后4小时吃午餐；和在给药后10小时吃晚餐，其中所述的测试膳食包含1000总卡路里，其中500卡路里包含脂肪卡路里。
19.一种持续释放口服片剂，包含(a)IOwt% -80wt%的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}环己烷乙酸；和(b)Iwt % -30wt%的脂肪族化合物；其中，1-{[(α_异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸与脂肪族化合物的比例是约10 1，其中基于该片剂的总干重，当将其置于以50rpm搅拌的pH 7. 4和37°C的IOmM磷酸二氢钾缓冲液和1 % (wt/体积)十二烷基硫酸钠(USP，II型)中时，该片剂在2小时后释放20%的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸，在5小时后释放50%，并且在8小时后释放 80%。
20.权利要求19所述的片剂，包含500mg-700mg用量的1_{[ ( α -异丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸。
21.权利要求19所述的片剂，包含磷酸氢钙。
22.—种持续释放口服的片剂，包含(a)IOwt% -80wt%的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}_1_环己烷乙酸；和(b)Iwt % -30wt%的脂肪族化合物；其中，1-{[(α_异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸与脂肪族化合物的比例是约10 1，和其中基于该片剂的总干重，当将其置于以50rpm搅拌的pH 7.4和371的IOmM磷酸二氢钾缓冲液和(wt/体积)十二烷基硫酸钠(USP，I I型)中时，该片剂在5小时后释放30%的1- {[ ( α -异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基} -1-环己烷乙酸，在10小时后释放60%，并且在15小时后释放80%。
23.权利要求22所述的片剂，包含500mg-700mg用量的1_{[ ( α -异丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸。
24.权利要求22所述的片剂，包含微晶纤维素。
25.一种持续释放口服的片剂，包含·45. 8wt%的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸； 39. 56wt%的磷酸氢钙二水合物； 4. 58wt%的二十二烷酸甘油酯 6. 1 Iwt %的滑石粉；·0.4Iwt %的胶态二氧化硅；·1.8#1%的月桂基硫酸钠；和 1.69Wt%的硬脂酸镁，所述片剂任选地包衣。
26.权利要求25所述的片剂，包含300mg-700mg用量的1_{[ ( α -异丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸。
27.权利要求116任一项的所述的片剂，在制备用于治疗人类或动物体的药物中的应用。
28.权利要求116任一项的所述的片剂，在制备用于治疗不宁腿综合征的药物中的应用。
29.权利要求116任一项的所述的片剂，在制备用于治疗疱疹后神经痛的药物中的应用。
30.1_{[(α -异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸在制备用于治疗不宁腿综合征的根据权利要求1-26任一项的持续释放口服片剂中的应用。
31.1_{[(α -异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_环己烷乙酸在制备用于治疗疱疹后神经痛的根据权利要求1^6任一项的持续释放口服片剂中的应用。
全文摘要
公开了加巴喷丁前体药物1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸的持续释放口服剂型。这些剂型可用于治疗或预防加巴喷丁在治疗上对其有效的疾病和障碍。
文档编号A61K47/44GK102429882SQ201110407890
公开日2012年5月2日 申请日期2005年11月3日 优先权日2004年11月4日
发明者B·V·卡德瑞, K·C·昆迪, M·勒昂, P·E·施塔赫, S·萨斯特里 申请人:什诺波特有限公司