专利名称：口腔剂型的制作方法
口腔剂型具体而言，本发明涉及用于烟碱颊部给药的特定的口腔药物剂型，其表现为可食用的膜，并且通常是指薄膜或薄条(thin strips)。本领域技术人员熟知，通常在口腔剂型中使用游离烟碱作为活性成分是不方便的，因为已知其具有很强的反应性和挥发性，因此无法在生产过程中存留，并且尤其是在剂型的预期的储存期中不稳定。尝试获得包含烟碱盐(但不包含使pH升高的碱性物质)的快速崩解的薄膜，却没有能够提供能经粘膜吸收来递送烟碱进入血液系统的产品(参见例如US 2004/028732Al)。当将发明人设计的薄膜贴在颊粘膜上并更加缓慢的崩解(例如历经3-10分钟的时间)时，可以观察到部分烟碱的颊部吸收，但是不能达到预期目的所需的程度，即，用于尽早产生烟碱的高血浆浓度，从而尽可能快地缓解患者的烟碱渴求症状。 因此，已经发现，当在以达到尽早解决烟碱渴求症状为目的的薄片制剂中使用烟碱盐作为活性成分时，通常需要加入碱性物质来优化烟碱的颊部(经粘膜)吸收。已经测定，在口腔中的PH值应升至pH8或以上，从而促使烟碱盐(仅显示低的经粘膜吸收)转化为颊部吸收较好的烟碱游离碱形式。因此，本发明的一个目的是提供包含可药用的烟碱盐和碱性物质的口腔崩解膜，并且其预期用于例如在戒烟治疗中的烟碱给药。已经发现，出于稳定性原因，所述碱性物质不能以与烟碱盐相同的相加入，因为否则的话，后者将在制备和储存过程中迅速转化为不稳定、易挥发的烟碱。因此，对双层烟碱薄膜进行了试验，其中烟碱盐和碱性物质是在物理上分离的最终互相接触的不同的两层中。然而，发明人发现，即使所述双层烟碱薄膜也未能显示足够的化学稳定性，其例如在40°C下储存I个月后可以发现烟碱含量下降7%。因此，在第一个优选的实施方案中，本发明涉及包含至少三个不同的层(a)、(b)和(C)的口腔崩解膜形式的药物组合物，其中第一层(a)包含烟碱的可药用盐，其中第二层(b)包含碱性物质，并且其中第三层(C)是在(a)和(b)层之间，因此在物理上将二者分离。第三层(c)是分隔层，位于(a)和(b)层之间，从而避免或者减少成分从(a)层转移至(b)层，反之亦然，并且由此提高所述药物剂型的化学稳定性。由于存在分隔层(C)，在储存过程中药物活性物质(此处为烟碱的可药用盐)与在同一药物剂型中的与该药物活性物质不相容的成分(此处为碱性物质)在物理上分离。当该薄膜口腔施用时，其开始在口腔内崩解，并使得可药用的烟碱盐与碱性物质按照所希望的那样混合。在更宽泛的背景下，本发明涉及包含至少三个不同的层(a)、(b)和(C)的口腔崩解膜形式的药物组合物，其中第一层(a)包含药物活性物质，其中第二层(b)包含与(a)层的所述药物活性物质不相容的成分，并且其中第三层(C)是在(a)和(b)层之间，因此在物理上将二者分离。
“与……不相容”是指“互相紧密接触时不稳定”，例如因为可能发生化学反应。(a)层的药物活性物质可以例如是碱不稳定或酸不稳定的药物活性物质，优选碱不稳定的药物活性物质。碱不稳定的药物活性物质是例如烟碱成分，例如烟碱的可药用盐。在(b)层中，与(a)层的药物活性物质不相容的成分可以例如是第二种药物活性成分或必要的赋形剂。必要的赋形剂可以例如是碱性物质或酸性物质，优选碱性物质。上下文中的术语“口腔崩解膜”通常是指单个剂量单位形式，其可以具有适合于本发明递送的任何形式，例如长条形、长方形、正方形或环形。在制备所述口腔崩解膜时，通常首先制备三层的薄片，其随后切成小片，例如单个剂量单位形式。切割是通过模切、纵切、激光切割或任何其它熟知的和本领域所使用的技术进行。回到本发明优选的实施方案，即烟碱的可药用盐与碱性物质分离的三层膜，优选所述口腔崩解膜是生物粘附性的，这是指其粘附在颊部粘膜上。
此外，优选所述口腔崩解膜在施用至口腔后在患者口内在1-15分钟内，尤其是3-15分钟，更尤其是3-10分钟并且特别是5-8分钟内完全崩解。在所述时期内，其经过颊部粘膜向血流释放由可药用的烟碱盐与碱性物质互相作用所形成的烟碱。已经发现，对于(a)、(b)和(C)层的组成没有特别的限制。因此，所述各层可以例如是由本领域已知的可食用的药物膜材料构成，并且可以按照本身已知的方法制备。一种或多种形成膜的聚合物通常是各层膜的主要组分。所述形成膜的聚合物的实例是水溶性的形成膜的聚合物，例如纤维素、纤维素醚衍生物、合成或天然胶、聚烯基氧化物、聚亚烷基二醇；丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物，例如聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物，变性淀粉、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化的高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳质、壳聚糖、果聚糖、爱生兰(elsinan)、胶原、明胶、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、分离大豆蛋白、乳清蛋白分离物或酪蛋白。非水溶性的形成膜的聚合物是，例如乙基纤维素和某些甲基丙烯酸共聚物，尤其是衍生自甲基丙稀酸和丙稀酸的酷(特别是烧基、氣基烧基和按基烧基酷)的共聚物，例如来自Eudragit詹系列[例如由Evonik Roehm GmbH (Darmstadt,德国)提供]，尤其是Eudragit L、S、FS、E、RL或RS聚合物(带有酸性或碱性基团)，或者特别是Eudragit φNE聚合物(带有中性基团，例如甲基或正丁基酯基团)。对于选择非水溶性的形成膜的聚合物，特别重要是乙基纤维素和丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物，例如Eudragit H-NE 30D 或 Eudragit K: NE 40 D。适合的水溶性纤维素醚衍生物包括烷基纤维素，例如甲基纤维素，取代的烷基纤维素，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，以及取代的烷基纤维素的盐，例如羧甲基纤维素钠，及其混合物。优选羟丙基甲基纤维素(=HPMC)。适合的合成或天然胶包括黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐如海藻酸钠、硬树胶、胶凝糖、葡甘露聚糖胶、角叉菜胶、印度胶、刺梧桐树胶、豆角胶、他拉胶，及其混合物。优选黄原胶。聚烯基氧化物是例如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、聚氧化丁烯或其共聚物，且特别是聚氧化乙烯。除了它们在口腔药物剂型中的可接受性以外，选择形成膜的聚合物的主要标准是该聚合物或几种聚合物的混合物是用于满足在期望时间内在患者口中完全崩解(参见上文)。在使用热层压法(Thermo-lamination)制备本发明的三层膜的情况下,通常形成膜的聚合物的选择进一步受温度的影响，所用温度必须足够低以避免所制备的三层层压板的任何成分降解，通常是100°C或更低。因此，在热层压中优选所述形成膜的聚合物具有低熔点，例如在40°和100°C之间(见下文)。对于本领域技术人员而言，如何选择形成膜的材料来满足这些需要是已知的。(a)和(b)层各自的厚度通常是10-500微米，优选20-100微米。膜(C)的厚度通常是3-100微米，优选3-20微米且特别是5-15微米。烟碱的可药用盐是例如烟碱酒石酸氢盐、烟碱盐酸盐、烟碱二盐酸盐、烟碱柠檬酸盐或烟碱硫酸盐，特别是烟碱酒石酸氢盐。碱性物质是例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或任何其混合物。优选碳酸钠和碳酸钾。
在本发明的特定实施方案中，所述碱性物质是以悬浮形式(即，未溶解)存在于(b)层中。其可以在(b)层的制备过程中使用其中碱性物质不完全溶解的溶剂混合物来实现，例如，在碳酸钠的情况下使用异丙醇/水3:1至6:1。通过这样，减少了溶解的碱性物质向(a)层的不期望的转移。各个膜层(a)、(b)和(C)可以以本领域已知的任何方法制备，例如通过浇铸法或通过挤压法，优选热熔挤压法。最终的本发明的三层膜可以按照本身已知的方法制备，优选通过层压方法，特别是热层压方法。热层压的含义是在升高的温度下层压，例如在40-1000C，尤其是50-70°C，特别是50_60°C。所述升高的温度应用于进行层压的层，例如使用本领域已知的层压设备中的加热的滚轴。优选在最终三层膜的制备过程中避免使用使制备过程能够或容易进行的水和有机溶剂，特别是喷雾形式，因为水或有机溶剂的存在可以促使成分从一层向另一层发生不期望的转移，此外，有机溶剂的存在可以引发安全问题(爆炸或火灾的风险)。在各单层的制备过程中，可以使用水和有机溶剂，但在将其层压为终产物前，通常应该将其干燥，以除去大部分的水和有机溶剂。由于热层压通常仅需要使用中等热度，例如40-100°C，尤其是50-70°C且特别是50-60 °C,以及中等压力，例如O. 2-10kN，尤其是O. 5_2kN，为了适合这些，通常对各层的组成有一些要求。因此，优选此类口腔崩解膜，其中(a)、(b)和(C)各层的组合物的熔点分别都足够低，以使得在热层压过程中不需要加入水或有机溶剂，尤其是喷雾形式。如上文已经讨论过的，分隔层(C)在最终产品的储存期内阻止或减少从(a)层向(b)层的成分转移，且反之亦然，因此其为需要混合至少两种化学不相容物质例如烟碱盐和碱性物质(例如碳酸钠)的可食用的药物膜提供了稳定性。然而，向患者口腔施用口腔崩解膜后，优选分隔层(C)迅速崩解或溶解，使得两种化学不相容的物质(例如烟碱的可药用盐和碳酸钠)快速相互反应，从而形成在颊部高效吸收的烟碱游离碱。因此，在本发明优选的实施方案中，分隔层(C)比(a)和(b)层各自都薄，例如具有20微米或更低的厚度，例如3-20，优选5-15且特别是5-10微米。本发明的药物组合物的有益特性例如通过以下实验阐明实施例6b和7中所公开的三层膜的稳定性已经通过与对应的将实施例I的层直接层压到实施例2的层上所得到的双层产品进行比较来测试。采用非常具有挑战性(所谓“胁迫”)的条件，即温度T=40°C (和75%相对湿度)来持续14周。与对比的双层产品比较，实施例6b和7的三层膜未观察到烟碱含量的显著降低。
权利要求
1.口腔崩解膜形式的药物组合物，其包含至少三个不同的层(a)、(b)和(C)， 其中第一层(a)包含药物活性物质， 其中第二层(b)包含与(a)层的所述药物活性物质不相容的成分，并且 其中第三层(C)是在(a)和(b)层之间，因此在物理上将二者分离。
2.如权利要求I所述的药物组合物，其中(a)层的所述药物活性物质是碱不稳定或酸不稳定的药物活性物质。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中(a)层的所述药物活性 物质是烟碱盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述与(a)层的药物活性物质不相容的成分是第二种药物活性成分或必要的赋形剂，所述必要的赋形剂选自碱性物质和酸性物质。
5.口腔崩解膜形式的如权利要求I所述的药物组合物，其包含至少三个不同的层(a)、(b)和(C), 其中第一层(a)包含烟碱的可药用盐， 其中第二层(b)包含碱性物质，并且 其中第三层(C)是在(a)和(b)层之间，因此在物理上将二者分离。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述碱性物质选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或任何其混合物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述碱性物质是以悬浮形式存在于(b)层中。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述第三层(c)的厚度是3-20微米，优选5-15微米。
9.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其是生物粘附性的并且在口腔施用后3-15分钟内，优选5-8分钟内完全崩解。
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中(a)、(b)和(C)各层的组合物的熔点分别都足够低，以使得在热层压过程中不需要加入水或有机溶剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述热层压过程使用40-100°C的热度和O. 2-10kN的中等压力。
12.如权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中(a)和(b)两层都包含聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中(a)和(b)两层都还另外包含乙基纤维素。
14.如权利要求12或权利要求13所述的药物组合物，其中(a)和(b)两层都还包含聚氧化乙烯。
15.如权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中(c)层包含至少一种聚合物，其选自丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物和聚氧化乙烯。
全文摘要
本发明涉及用于药物活性物质的口腔施用的特定的三层剂型。
文档编号A61K9/70GK102858327SQ201180021048
公开日2013年1月2日 申请日期2011年4月19日 优先权日2010年4月27日
发明者S·迈耶, N·维斯 申请人:诺瓦提斯公司